|
Наиболее изученными из
ионотропных рецепторов глутамат являются NMDA-рецепторы. Им отводится особая
роль в регуляции нейрональной возбудимости, синаптической пластичности (Cotman
C.W. еt al., 1987), а также в патогенезе эпилепсии и судорог (Chapman
A.G. 1998;
Bradford H.F. 1995;
Dingledine R. et al., 1990).
NMDA-рецепторы представляют
собой тетрамерный комплекс, формируемый комбинацией двух субъединиц: NR1 и NR2
(Laube B. et al., 1998). Каждая из субъединиц NMDA-рецептора представлена
рядом изоформ, возникающих в результате альтеранивного сплайсинга. Различные
их комбинации формируют рецепторы, различающиеся по фармакологическому
профилю, чувствительности к Mg2+ и свойствам каналов (Sucher
N.J. et al., 1996).
Ионный канал, образованный
субъединицами, высоко проницаем для K+, Na+, Ca2+ (McBain
C.J., Mayer M.L., 1994) и заблокирован ионом Mg2+ потенциалзависимым
способом (Nowak
L. et al., 1984). Деполяризация постсинаптической мембраны (от -50 до -30
мВ), вызванная активацией других глутаматных ионотропных рецепторов, устраняет
«магниевый блок» и приводит к открытию канала. Ионофор NMDA-рецепторов
является участком связывания так называемых «канальных» блокаторов (фенциклидина,
кетамина, мемантина, МК-801) (Dingledine
R. et al., 1999;
McBain C.J., Mayer M.L., 1994).
Применение радиолигандного
анализа показало наибольшую плотность NMDA-рецепторов в конечном мозге, прежде
всего в гиппокампе, коре больших полушарий, миндалине и стриатуме (Maragos
W.F. et al., 1988;
Monaghan D.T., Cotman C.W., 1985). Следует отметить, что именно эти
структуры прежде всего ответственны за память и обучение в традиционном
понимании этих слов и ассоциированы с сенсорной функцией, осуществление
которой требует повышенного ресурса синаптической пластичности (Беспалов
А.Ю., Звартау Э.Э., 2000). Представляет также интерес то, что указанные
структуры обладают низким порогом эпилептизации и высокой степенью
возбудимости.
Во всех слоях гиппокампа
выявлен высокий уровень NMDA-рецепторов, за исключением тел нейронов
пирамидного и гранулярного слоев, а также striatum lucidum (терминальная зона
мшистых волокон гиппокампа). Среди кортикальных областей ассоциативные зоны
коры часто имеют большую плотность рецепторов, чем проекционные зоны.
Фронтальная, инсулярная, пириформная, периринальная и передняя поясная кора
также содержат больше количество рецепторов в отличие от височной, затылочной,
париетальной и задней поясной участков коры. Гранулярные корковые области
имеют выраженную ламинарность распределения NMDA-рецепторов. Так, во внешних
слоях I-III и слое Vа париетальной коры показана бoльшая плотность рецепторов,
чем в других корковых слоях.
NMDA-рецепторы опосредуют
возбуждающее действие глутамата, однако, оно не распространяется на все виды
активации нейрона. Они не участвуют в возникновении быстрого и
кратковременного возбуждения, с которым связаны физиологические реакции
(например, защитный рефлекс одергивания и др.). Быстрые возбуждающие
постсинаптические потенциалы, характерные для подобных реакций, формируются
при участии ионотропных не-NMDA-рецепторов. Роль же NMDA-рецепторов велика в
патологии нейронов, их гиперактивации и эпилептизации, так как обеспечивают
усиленную и длительную активацию нейронов. Показано, что селективный
антагонист NMDA-рецепторов – амино-5-фосфовалериановая кислота – предупреждает
и ослабляет гиперактивацию нейронов и судорожные реакции, но существенно не
влияет на физиологические двигательные реакции (Крыжановский
Г.Н., 1997).
В физиологических условиях
NMDA-рецепторы активируются миллимолярными концентрациями глутамата, который
присутствует в синаптической щели в течение нескольких миллисекунд (Clements
J.D. et al., 1992). При патологической импульсации рецепторы активируются
микромолярными концентрациями, но в течение значительно большего времени (Globus
M.Y. et al., 1988). В результате этого происходит увеличение
концентрации Са2+ в клетках и накопление ионов К+ во внеклеточном
пространстве. "Кальциевая перегрузка" нейронов и активация Са2+-зависимых
процессов (повышение активности протеаз, киназ, эндонуклеаз, липооксигеназ,
фосфолипазы А2 и др. ферментов) ведет к значительным изменениям в метаболизме
и генетическом аппарате клетки, неконтролируемому действию свободных радикалов
и может привести к необратимой клеточной гибели (Choi
D.W., 1985). В настоящее время считается, что поступление ионов Са2+
внутрь клетки через каналы NMDA-рецепторов является ключевым событием в
реализации токсических эффектов глутамата (Bading
H. et al., 1993). Так, установлено, что эквивалентный подъем
внутриклеточной концентрации Са2+, поступающего через потенциал-зависимые
кальциевые каналы, приводит к меньшим нейрональным повреждениям (Dubinsky
J.M. et al. 1991). Насыщение нейронов ионами кальция служит триггером для
мобилизации ионов из внутриклеточного депо, что также имеет значение в
токсических эффектах глутамата (Frandsen
A. et al., 1992;
Lei S.Z. et al., 1992). Повышение концентрации внеклеточного К+
рассматривается многими авторами как один из важнейших механизмов вовлечения
нейронов в эпилептический процесс (Dichter
M.A. et al., 1972;
Hillman H., 1970). Орошение срезов мозга средой, обогащенной ионами К+,
как известно, является моделью эпилептогенеза in vitro. Так, в поле СА1
гиппокампа повышение К+ индуцирует спонтанные электрофизиологические судороги
с тонической и клонической фазами, характерными для фокальной эпилепсии (Traynelis
S.F., Dingledine R., 1988).
Дополнительным результатом
активации NMDA-рецепторов является внутриклеточная продукция активных форм
кислорода, прежде всего супероксид-аниона и гидроксид-радикала. При дефиците
аргинина, субстрата нитроксидсинтазы, также может образовываться
супероксид-анион. В условиях избыточного образования различных радикалов
возможно взаимодействие вторичного мессенджера – оксида азота и супероксида с
образованием пероксинитрита, обладающего исключительно высоким окислительным
потенциалом (Ha
H.C., Snyder S.H., 2000).
Таким образом, гиперактивация
NMDA-рецепторов, несомненно, вносит определенный вклад в судорожную активность
и связанную с ней гибель нейронов, что также подтверждается большим
количеством экспериментальных данных о выраженном противосудорожном эффекте
антагонистов NMDA-рецепторов, проявляющемся на различных моделях судорог. Так,
существуют указания на усиление антагонистами NMDA-рецепторов лечебного
эффекта бензодиазепинов и барбитуратов при данных состояниях (Федонюк
В.П. и соавт., 2001).
Глутамат играет важную роль в
процессах дифференцировки, миграции и жизнеспособности нейронов, в основном,
через усиление входящего тока Ca++
(Hack and Balazs 1994 ,
Yano et al. 1998 ).
Блокада НМДА рецепторов в
пренатальный период [дизоцилпином (MK-801), фенциклидином, этанолом] может
вызыветь апоптоз в уязвимых нейронах (селективная уязвимость, зависящая от
стадии развития) (Ikonomidou
et al. 1999 ).
Перевод:
Иванов И.М.
web:
www.neurotoxicology.fatal.ru
e-mail: [email protected]
|
