Место фторхинолонов в лечении бактериальных инфекций

Нефторированные препараты класса хинолонов (налидиксовая кислота, пипемидиевая кислота, оксолиниевая кислота) применяются в клинике с начала 60-х годов. Эти препараты имеют ограниченный спектр действия (преимущественно в отношении Enterobacteriaceae), невысокую биодоступность и применяются в основном при лечении неосложненных инфекций мочевыводящих путей и некоторых кишечных инфекций (бактериальные энтероколиты, дизентерия).

Принципиально новые соединения удалось получить путем введения атома фтора в 6е положение молекулы хинолина. Наличие атома фтора (одного или нескольких) и различных групп в разных позициях определяет особенности антибактериальной активности и фармакокинетических свойств препаратов. Препараты группы фторхинолонов внедрены в клиническую практику в начале 80-х годов, и сегодня они занимают одно из ведущих мест в химиотерапии различных бактериальных инфекций. Свойства фторхинолонов, позволившие им занять ведущие позиции в арсенале современных антибактериальных средств:

Фторхинолоны препараты широкого спектра действия с преимущественной активностью в отношении грамотрицательных и грамположительных аэробных бактерий, а также хламидий и микоплазм.

Активность фторхинолонов в отношении грамположительных бактерий менее выражена, чем в отношении грамотрицательных. Стрептококки менее чувствительны к фторхинолонам, чем стафилококки [3]. В последние годы синтезированы новые препараты группы фторхинолонов, проявляющие более высокую активность в отношении грамположительных бактерий, прежде всего пневмококков, что позволило выделить их в отдельную подгруппу и характеризовать как препараты 2-го поколения, в отличие от препаратов 1-го поколения (табл. 1). Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов (моксифлоксацин, гареноксацин) проявляют также активность в отношении метициллинрезистентных штаммов стафилококков.

Анаэробные бактерии устойчивы или умеренно чувствительны к фторхинолонам, поэтому при лечении больных со смешанной аэробной и анаэробной инфекцией (например, интраабдоминальная и гинекологическая инфекция) фторхинолоны целесообразно сочетать с метронидазолом или линкозамидами. Следует отметить, что некоторые новые фторхинолоны (гатифлоксацин, моксифлоксацин) обладают хорошей активностью в отношении анаэробов, включая Clostridium spp. и Bacteroides spp., что позволяет применять их при смешанных инфекциях в режиме монотерапии.

Фторхинолоны с успехом применяются при лечении различных инфекций. В многочисленных контролируемых исследованиях показана высокая клиническая эффективность фторхинолонов при инфекциях практически любой локализации (как внебольничных, так и госпитальных) [4].

Препараты 1го поколения главным образом следует применять при госпитальных инфекциях (табл. 2). Их значение при внебольничных инфекциях дыхательных путей ограничено изза невысокой активности в отношении наиболее частого возбудителя S.pneumoniae. Наиболее хорошо изученными препаратами являются ципрофлоксацин, офлоксацин и пефлоксацин. Ципрофлоксацин обладает достаточно высокой природной активностью в отношении P.aeruginosa, сравнимой с активностью наиболее активных в отношении этого микроорганизма препаратов цефтазидима и меропенема. В то же время настораживает отчетливая тенденция, наблюдаемая в последние годы, роста частоты устойчивых штаммов P.aeruginosa в ОРИТ к фторхинолонам.

Как было отмечено, ранние фторхинолоны нецелесообразно применять при внебольничных респираторных инфекциях. В то же время при госпитальной пневмонии эти препараты имеют важное значение, так как высокоактивны против наиболее актуальных возбудителей (Enterobacteriaceae, S.aureus, P.aeruginosa), причем в ОРИТ при пневмонии, связанной с ИВЛ, предпочтение следует отдавать ципрофлоксацину, обладающему наиболее выраженной природной активностью против синегнойной палочки (в связи с тем, что в ОРИТ нашей страны частота резистентных к ципрофлоксацину штаммов P.aeruginosa превышает 30%, этот препарат следует назначать только в случае установленной чувствительности микроорганизма). В нереанимационных отделениях хирургического и неврологического профиля высокоэффективны при госпитальной пневмонии офлоксацин и пефлоксацин.

Важное значение ранние фторхинолоны имеют при интраабдоминальных хирургических инфекциях. В рекомендуемых ранее схемах антибактериальной терапии перитонита в качестве средств 1го ряда обычно указывались цефалоспорины IIIII поколения, в сочетании с линкозамидами или метронидазолом. В связи с глобальным ростом устойчивости госпитальных штаммов Enterobacteriaceae к цефалоспоринам III поколения, в последние годы фторхинолоны в сочетании с метронидазолом все чаще рекомендуются в качестве средств 1-го ряда. Эффективность различных препаратов ранних фторхинолонов при интраабдоминальных инфекциях сравнима. При инфекциях печени и желчевыводящих путей, по всей видимости, предпочтение следует отдавать пефлоксацину, концентрации которого в желчи высокие.

Фторхинолоны также рекомендуются у больных с панкреонекрозом для профилактики инфицирования. Степень пенетрации фторхинолонов в различные ткани происходит путем пассивной диффузии и обусловлена их физикохимическими свойствами липофильностью, значением рКа и связыванием с белками плазмы [5]. Перспективными фторхинолонами при интраабдоминальных инфекциях являются новые препараты левофлоксацин, гатифлоксацин и моксифлоксацин.

Фторхинолоны обычно не рекомендуются при инфекциях ЦНС в связи с невысокой пенетрацией в СМЖ, однако при менингите, вызванном грамотрицательными бактериями, устойчивыми к цефалоспоринам III поколения, значение фторхинолонов возрастает. В этом случае предпочтительнее использовать пефлоксацин.

Наличие у некоторых фторхинолонов (ципрофлоксацина, офлоксацина, пефлоксацина) двух лекарственных форм позволяет проводить ступенчатую терапию с целью уменьшения стоимости лечения. В связи с высокой биодоступностью офлоксацина и пефлоксацина, дозы этих препаратов при внутривенном и пероральном применении одинаковы. У ципрофлоксацина биодоступность ниже, поэтому при переходе с парентерального введения на прием внутрь с целью поддержания терапевтических концентраций в крови следует увеличить пероральную дозу препарата (например, в/в 100 мг ==> внутрь 250 мг; в/в 200 мг ==> внутрь 500 мг).

Препараты 2го поколения фторхинолонов характеризуются более высокой активностью в отношении грамположительных инфекций, и прежде всего S.pneumoniae [6,7]. В связи с этим препараты левофлоксацин, моксифлоксацин, спарфлоксацин и гатифлоксацин могут назначаться при внебольничных инфекциях дыхательных путей (табл. 3). Высокая активность этих препаратов в отношении основных возбудителей урогенитальных инфекций (гонорея, хламидиоз, микоплазмоз) позволяет с высокой эффективностью применять их при заболеваниях, передающихся половым путем. В перспективе эти препараты могут занять ведущее место при лечении гинекологических инфекций малого таза (учитывая частое сочетание грамположительных или грамотрицательных бактерий с атипичными микроорганизмами хламидиями и микоплазмами), однако это требует подтверждения в клинических исследованиях. Некоторые препараты 2-го поколения фторхинолонов, такие как моксифлоксацин, гатифлоксацин, обладают очень широким спектром антимикробной активности, включающем также анаэробные микроорганизмы и метициллинрезистентные стафилококки [7,8,9]. Учитывая это, данные препараты в перспективе могут стать средствами выбора при эмпирической терапии наиболее тяжелых инфекций в стационаре внебольничной пневмонии тяжелого течения, пневмонии, связанной с ИВЛ, сепсиса, смешанных аэробноанаэробных интраабдоминальных и раневых инфекций.

В заключение следует отметить, что фторхинолоны являются важнейшими препаратами в современной химиотерапии бактериальных инфекций, что подтверждено 20-летним опытом их клинического применения. Эти препараты с высокой эффективностью применяются у взрослых при лечении инфекций практически любой локализации. В то же время следует предостеречь врачей в отношении неоправданно широкого или необоснованного назначения фторхинолонов, особенно в амбулаторной практике. В последние годы наблюдается увеличение резистентности микроорганизмов к фторхинолонам. Отмечается повышение частоты выделения устойчивых к фторхинолонам штаммов P.aeruginosa, Staphylococcus spp., S.pneumoniae, а также снижение чувствительности у некоторых других микроорганизмов. Наш опыт свидетельствует, что в случае широкого и бесконтрольного применения фторхинолонов в стационаре может довольно быстро снижаться чувствительность к ним госпитальных штаммов микроорганизмов с закономерным снижением клинической эффективности препаратов. В этой связи важным является строгое обоснование назначения фторхинолонов в адекватной дозе в каждом конкретном случае.

1. The quinolones. Edited by V.T.Andriole. Second Edition. Academic Press, London, 1998. 441 p.

2. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Фторхинолоны. М.: Биоинформ, 1995. 220 с.

3. Яковлев В.П., Яковлев С.В. Клиническая фармакология фторхинолонов. Клиническая фармакология и терапия 1994; 3 (2): 53-58.

4. Падейская Е.Н., Яковлев В.П. Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. М.: ЛОГАТА, 1998. 352 с.

5. Neuman M. Clinical pharmacokinetics of the newer antibacterial 4quinolones. Clin Pharmacokin 1988; 14: 96121.

6. Wagstaff AJ, Balfour JH. Grepafloxacin. Drugs 1997; 53: 817-824.

7. Grossman R.F. The role of fluoroquinolones in respiratory tract infections. J Antimicrob Chemother 1997; 40 (Suppl.A): 5962.

8. Dalhoff A. In vitro activities of quinolones. Exp Opin Invest Drugs 1999; 8 (2): 123-137.

9. Wise R. A review of the clinical pharmacology of moxifloxacin, a new 8methoxyquinolone, and its potential relation to therapeutic efficacy. Clin Drug Invest 1999; 17 (5): 365-387.

10. Haria M., Lamb H.M. Trovafloxacin. Drugs 1997; 54: 435-445.