|
В.И. Мазуров, В.А. Якушева
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) – наиболее широко
применяемый класс лекарственных средств в клинической практике. Только в США
ежегодно около 50 миллионов человек принимают различные НПВП, при этом затраты
на их приобретение составляют от 5 до 10 миллиардов долларов. В структуре всех
назначаемых рецептурных лекарственных средств доля НПВП составляет более 25%
[1].
Самый распространенный препарат этой группы – ацетилсалициловая кислота – был
синтезирован в 1893 году немецким химиком Феликсом Хоффманом. Во второй половине
XX века в медицинскую практику вошли также высокоэффективные НПВП – диклофенак,
индометацин, ибупрофен, напроксен и др. [2,3,4]. Большинство НПВП обладает
противовоспалительным ( antiphlogistica), анальгетическим (analgetica) и
жаропонижающим ( antipyretica) свойствами. В 1971 году Д. Вейном было показано,
что основным действием НПВП является угнетение фермента циклооксигеназы(ЦОГ),
участвующей в образовании простагландинов (ПГ) из арахидоновой кислоты. Это
обусловливает уменьшение важных признаков воспаления – гиперемии, отека и боли.
В последующем было установлено существование двух изоформ циклооксигеназ – ЦОГ–1
и ЦОГ–2. При этом первая является конституциональной, поскольку постоянно
присутствует в большинстве тканей (хотя и в различном количестве) и регулирует
физиологические эффекты ПГ, а биосинтез ЦОГ–2 запускается в основном при
воздействии патологических, в том числе провоспалительных стимулов.
Анальгетическое действие НПВП, по всей видимости, обусловлено несколькими
механизмами, однако в основном также связано с угнетающим влиянием на синтез
простагландинов (ПГЕ 2 , ПГF 2 , ПГI 2 ), вызывающих гиперальгезию путем
повышения чувствительности ноцицепторов к химическим и механическим стимулам.
Порог чувствительности к болевым стимулам при этом повышается.
Как правило, анальгетический эффект препаратов этого ряда особенно выражен
при воспалении. В этих условиях в фокусе воспаления происходит высвобождение и
взаимодействие простагландинов и других медиаторов воспаления [5]. В зоне
воспаления на фоне гиперальгезии, вызванной ПГ, болевая реакция на брадикинин,
гистамин и другие медиаторы воспаления с ноцицептивной активностью значительно
усиливается. Поэтому подавление синтеза ПГ приводит к болеутоляющему эффекту,
что при воспалении проявляется особенно ярко. Значение противовоспалительных
свойств НПВП в снижении боли обусловлено также и чисто механическими факторами.
Уменьшение отека, инфильтрации тканей снижает давление на рецепторные окончания
и способствует ослаблению болевых ощущений. В болеутоляющем действии данной
группы не исключен и центральный компонент, связанный с угнетением синтеза ПГ,
образующихся в центральной нервной системе. При этом нарушается только
проведение болевых стимулов в афферентных путях без влияния на психический
компонент боли и ее оценку. НПВП обладают и жаропонижающим свойством, что также
находится в прямой связи с нарушением синтеза ПГ и уменьшением их пирогенного
действия на центр теплорегуляции. Необходимо отметить, что жаропонижающий эффект
НПВП достаточно отчетлив только при условии их применения на фоне лихорадки, а
при нормотермии они практически не изменяют температуру тела. Основные механизмы
действия этой группы препаратов обусловливают основные показания для назначения
НПВП.
Прежде всего эта группа препаратов назначаются с целью купирования боли
различного происхождения (костномышечные, головная боль, дисменорея и другие),
при воспалительных заболеваниях опорно–двигательного аппарата и мягких тканей,
ревматических заболеваниях, лихорадочных состояниях. НПВП в зависимости от
химической структуры относятся к группам веществ кислотного и некислотного
строения [6]. В настоящее время наиболее широко применяются препараты –
производные органических кислот (арилкарбоновых, арилалкановых и эноликовых
кислот) (табл. 1) [6,7]. По избирательности действия в отношении изоформ ЦОГ
НПВП подразделяют на группы, представленные в таблице 2 [8,9]. НПВП могут
снижать эффективность гипотензивных средств, диуретиков, сердечных гликозидов,
повышать риск развития кровотечений на фоне приема антикоагулянтов. При
длительном лечении необходимо периодическое исследование формулы крови и функции
печени, анализ кала на скрытую кровь. Селективные и специфические ингибиторы ЦОГ–2
обладают значительно меньшим количеством побочных эффектов со стороны желудочно–кишечного
тракта, сердечно–сосудистой системы и почек по сравнению с «традиционными» НПВП
[10]. В последние годы появились данные об участии не только ЦОГ–2, но и ЦОГ–1 в
развитии боли и воспаления и об отсутствии параллелизма между способностью НПВП
подавлять синтез простагландинов и их анальгетической активностью [10,11]. Одним
из широко использующихся в клинической практике НПВП является диклофенак натрия,
обладающий хорошим анальгезирующим эффектом, выраженным противовоспалительным
действием и оптимальным соотношением клинической эффективности, частоте побочных
реакций и стоимости.
В международных клинических исследованиях, посвященных сравнительной оценке
выраженности эффектов и переносимости НПВП, диклофенак занимает ведущее место
среди НПВП [12]. При внутримышечном введении максимальная концентрация препарата
в плазме наступает через 10–20 мин, при ректальном – через 30 мин. При этом
биодоступность достигает 50%. Вольтарен хорошо проникает в ткани и синовиальную
жидкость, где его концентрация растет медленнее (через 4 ч отмечается более
высокие значения, чем в плазме). Примерно 35% выводится в виде метаболитов с
фекалиями; около 65% метаболизируется в печени и выводится через почки в виде
неактивных производных (в неизмененном виде выводится менее 1%). При местном
нанесении проникает через кожу и является эффективным препаратом для локальной
терапии. В ряде случаев местное лечение может на определенный срок заменить
средства общей терапии или сократить их использование, что особенно важно при
наличии противопоказаний к лекарственным препаратам общего действия или их
плохой переносимости. Особую форму препарата представляет диклофенак Ретард
(SR), содержащий 100 мг диклофенака натрия. Диклофенак полностью всасывается из
таблеток пролонгированного действия. В результате замедленного высвобождения
активного вещества максимальная концентрация препарата в плазме при лечении
диклофенаком Ретард (SR) 100 ниже, чем та, которая отмечается при использовании
препарата непролонгированного действия. С другой стороны, активное вещество на
несколько часов дольше сохраняется в крови.
При многократном приеме препарата и соблюдении рекомендуемых интервалов между
отдельными приемами кумуляции диклофенака в плазме не происходит. Препарат на
99,7% связывается с белками сыворотки крови, главным образом (99,4%) с
альбумином, проникает в синовиальную жидкость: здесь его максимальная
концентрация отмечается на 2–4 часа позже пика концентрации в плазме. Период
полувыведения препарата из синовиальной жидкости составляет 3–6 часов. Поэтому
после приема ретардированной формы концентрация его в синовиальной жидкостичерез
4–6 часов превышает соответствующее значение в плазме, что отмечается на
протяжении 12 часов. Препарат диклофенака является быстродействующим и
быстровыводящимся НПВП, что отвечает одному из современных требований к
применению как неселективных, так и селективных ингибиторов ЦОГ–2. Отсутствие
аккумуляции и энтеропеченочной рециркуляции, длительное накопление в области
воспаления также относят к преимуществам фармакокинетики этого препарата.
Быстрота наступления обезболивающего действия служит основанием для
назначения диклофенака в первую очередь для купирования острых болевых синдромов
различной интенсивности. Показаниями для назначения диклофенака являются
суставной синдром (ревматоидный артрит, болезнь Бехтерева, остеоартрит,
подагра); боли в позвоночнике; невралгии; миалгии; болевой синдром и воспаление
после операций и травм; аднексит; проктит; инфекционно–воспалительные
заболевания (в качестве вспомогательного средства). Он ослабляет боль в
состоянии покоя и при движении, утреннюю скованность, припухлость суставов,
улучшает их функциональную способность. Преимущества диклофенака перед другими
НПВП заключаются в том, что по противовоспалительной активности он превосходит
целый ряд препаратов – ацетилсалициловую кислоту, бутадион, ибупрофен и др.
Наряду с тем, что индометацин является одним из наиболее мощных НПВП, главный
его недостаток – частое развитие нежелательных реакций (у 35–50% больных), среди
которых наиболее характерны нейро–, гастро– и нефротоксичность. Кроме этого,
считается, что индометацин может быть причиной быстрого разрушения сустава при
коксартрозе, поэтому желательно вообще воздержаться от его применения при этом
заболевании [13]. В среднем в 20% случаев из–за нежелательных реакций препарат
отменяют. Препараты группы диклофенака не оказывают отрицательного влияния на
метаболизм хрящевой ткани суставов. Широкое использование бутадиона ограничивают
его частые и серьезные нежелательные реакции, которые встречаются у 45% больных.
Наиболее опасны гематотоксические реакции (апластическая анемия и агранулоцитоз),
кардиотоксичность и нежелательные реакции со стороны желудочно–кишечного тракта
[14]. Следует отметить, что и пироксикам нередко способствует развитию НПВП–индуцированной
гастропатии [15]. Не умаляя достоинств диклофенака, следует отметить, что
длительное его применение в комплексной терапии ревматических заболеваний может
приводить к побочным эффектам, которые являются прямым следствием механизма
действия НПВП. В первую очередь речь идет о поражении желудочно–кишечного
тракта, хотя он относится к НПВП, вызывающим ульцерогенный эффект с малой
вероятностью [3].
Побочные эффекты при приеме диклофенака развиваются чаще у лиц с факторами
риска, к которым относят: пожилой возраст, женский пол, язвенная болезнь в
анамнезе, наличие Helicobacter pylori, прием алкоголя, курение, большие дозы или
одновременное использование нескольких НПВП или глюкокортикоидов. Учитывая в
целом преимущества и возможные побочные эффекты диклофенака, можно считать, что
для данного препарата характерно сочетание высокой эффективности с минимальным
риском осложнений. Многолетний положительный опыт применения диклофенака в
различных странах мира, разнообразие лекарственных форм, широкий диапазон
допустимых дозировок позволяют считать диклофенак препаратом, входящим в первую
линию НПВП для купирования болевого синдрома и снижения активности
воспалительного процесса при большинстве ревматических заболеваний.
Литература
1. Phillips A.C., Polisson R.P., Simon L.S. NSAIDs and the elderly. Toxicity
and economic implications // Drugs Aging. – 1997. – Vol.10. – P. 119–130.
2. Шварц Г.Я. Новые направления в создании противовоспалительных препаратов
// Химико–фармацевтический журнал. – 1988. – №11. – С.1317–1326.
3. Шварц Г.Я. Противовоспалительные препараты: классификация, химическое
строение и фармакологические свойства. В кн.: Сигидин Я.А., Шварц Г.Я.,
Арзамасцев А.П., Либерман С.С. Лекарственная терапия воспалительного процесса:
экспериментальная и клиническая фармакология противовоспалительных препаратов. –
М.: Медицина, 1988. – 240 с.
4. Шварц Г.Я. Фармакологические свойства и результаты клинического изучения
нестероидного противовоспалительного препарата ортофена // Химико–фармацевтический
журнал. – 1987. – №11. – С.1395–1398.
5. Харкевич Д.А. Фармакология – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – 664 с.
6. Шварц Г.Я. Современные нестероидные противовоспалительные средства // М.:
Реафарм, 2004. – 40 с.
7. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты // Русский
медицинский журнал. – Том 7. – №8. – 1999.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
