|
Профессор Н.А. Дидковский, к.м.н. И.К. Малашенкова, А.Н.
Танасова
НИИ физико-химической медицины МЗ РФ, Москва
Нестероидные противовоспалительные средства (НПВП) представляют собой группу
лекарственных средств, которые широко применяются в клинической практике, при
этом большинство из них находится в безрецептурном отпуске. Более тридцати
миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВП. Среди стационарных больных
около 20% получают НПВП. Большая «популярность» НПВП объясняется тем, что они
обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и
приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль,
лихорадка), которые сопутствуют многим заболеваниям.
Ацетилсалициловая кислота (АСК) является старейшим и наиболее широко
используемым в общеклинической практике препаратом из группы НПВП. В основе
механизма действия АСК (рис. 1) лежит угнетение синтеза простагландинов (ПГ) из
арахидоновой кислоты путем ингибирования фермента циклооксигеназы (простагландинсинтетазы).
Рис. 1. Метаболизм арахидоновой кислоты
В последние годы было установлено, что существуют, как минимум, два
изофермента циклооксигеназы (ЦО), которые ингибируются НПВП. Первый изофермент –
ЦОГ–1 – контролирует выработку простагландинов, регулирующих целостность
слизистой оболочки желудочно–кишечного тракта, функцию тромбоцитов и почечный
кровоток, а второй изофермент – ЦОГ–2 – участвует в синтезе простагландинов при
воспалении. Причем ЦОГ–2 в нормальных условиях отсутствует, а образуется под
действием некоторых тканевых факторов, инициирующих воспалительную реакцию (провоспалительные
цитокины). В связи с этим предполагается, что противовоспалительное действие
НПВП обусловлено ингибированием ЦОГ–2, а их нежелательные реакции –
ингибированием ЦОГ–1. Соотношение активности НПВП в плане блокирования ЦОГ–1/ЦОГ–2
позволяет судить об их потенциальной токсичности. Чем меньше эта величина, тем
более селективен препарат в отношении ЦОГ–2 и тем самым – менее токсичен. АСК
обладает выраженной селективностью в отношении ЦОГ–1, что обусловливает многие
побочные эффекты ацетилсалициловой кислоты.
Фармакодинамика ацетилсалициловой кислоты зависит от суточной дозы:
– малые дозы (до 325 мг) оказывают дезагрегационное действие (тормозят
агрегацию тромбоцитов);
– средние дозы (1,5–2 г) оказывают анальгезирующее и жаропонижающее действие;
– большие дозы (4–6 г) обладают противовоспалительным эффектом; в дозе более
4 г ацетилсалициловая кислота усиливает экскрецию мочевой кислоты (урикозурическое
действие), при назначении в меньших дозах ее выведение задерживается.
Широко известно, что НПВП противопоказаны при эрозивно–язвенных поражениях
желудочно–кишечного тракта, особенно в стадии обострения, выраженных нарушениях
функции печени и почек, цитопениях, индивидуальной непереносимости,
беременности. НПВC должны с осторожностью назначаться больным бронхиальной
астмой, а также лицам, у которых ранее выявлялись нежелательные реакции при
приеме любых других НПВП в связи с опасностью развития бронхоспазма.Такие
противопоказания, как бронхиальная астма и ЯБ желудка и двенадцатиперстной
кишки, часто учитываются при назначении АСК, в то время как о возможности
развития такого грозного осложнения, как синдром Рея, в отечественной
медицинской литературе упоминается редко. И это несмотря на то, что при синдроме
Рея смертность составляет около 20% (колеблется от 2% при I стадии
неврологических нарушений до 80% при IV и V стадиях).
Синдром Рея – острое состояние, возникающее у детей и подростков
(чаще в возрасте 4–12 лет) на фоне лечения лихорадки вирусного происхождения
(грипп, корь, ветряная оспа) АСК–содержащими препаратами и характеризующееся
быстро прогрессирующей энцефалопатией (вследствие отека головного мозга) и
развитием жировой инфильтрации печени. Синдром Рея сопровождается
гипераммониемией, повышением уровня АСТ, АЛТ в сыворотке крови (более 3 норм)
при нормальном уровне билирубина [2,8].
Впервые синдром Рея (синдром Рейе, острая печеночная энцефалопатия, белая
печеночная болезнь) был описан в 1963 году. В основе синдрома Рея лежит
генерализованное повреждение митохондрий вследствие ингибирования окислительного
фосфорилирования и нарушения b-окисления жирных кислот. Несмотря на то, что
патогенез синдрома Рея до конца не ясен, прослеживается несомненная связь с
приемом ацетилсалициловой кислоты у больных с лихорадкой вирусного происхождения
[3,8,10]. Так, в США уменьшилась частота возникновения случаев синдрома Рея у
детей с того времени, как в 1980 году были внесены предостережения в инструкции
по применению препарата, и после широкого оповещения относительно того, что
препарат не должен применяться у детей в период вирусных инфекций типа ветрянки,
кори и других гриппоподобных инфекций. К такому выводу пришли сотрудники Центра
по контролю и профилактике заболеваний (США, Атланта). Анализ сообщений о
случаях синдрома Рея, поступивших в Национальный центр, показал, что за период с
1980 по 1997 годы было зарегистрировано 1207 случаев этого грозного осложнения у
детей в возрасте до 18 лет. Пик возникновения синдрома приходился на 1980 год
(555 случаев). В 1985 и 1986 гг. зафиксировано в среднем 100 случаев в год; с
1987 по 1993 – около 36 в год, а с 1994 по 1997 около 2 случаев в год. У
большинства больных при исследовании в первые 48 часов после госпитализации
отмечалось наличие салицилатов в сыворотке крови. Летальность составила около
30% и была наиболее высокой у детей до 5 лет. Надо отметить, что у части больных
при дальнейшем обследовании выявлялись врожденные нарушения обмена веществ,
такие как дефект фермента, участвующего в b-окислении липидов [5,8].
Каковы же клинические проявления синдрома Рея?
· Через 5–6 дней после начала вирусного заболевания (при ветряной оспе – на
4–5 день после появления высыпаний) внезапно развиваются тошнота и неукротимая
рвота, сопровождающаяся изменением психического статуса (варьирует от легкой
заторможенности до глубокой комы и эпизодов дезориентации, психомоторного
возбуждения). В анамнезе – прием ацетилсалициловой кислоты или АСК–содержащих
препаратов с целью снижения температуры.
· У детей до 3–х лет основными признаками болезни могут быть нарушение
дыхания, сонливость и судороги, а у детей первого года жизни отмечается
напряжение большого родничка.
· При отсутствии адекватной терапии характерно стремительное ухудшение
состояния больного: быстрое развитие комы, децеребрационной и декортикационной
поз, судорог, остановки дыхания.
· Увеличение печени отмечается в 40% случаев, однако желтуха наблюдается
редко.
· Характерно повышение АСТ, АЛТ, аммиака в сыворотке крови больных.
Предполагаемые механизмы нарушения b-окисления липидов при синдроме Рея
1. Вирусы являются экзогенными пирогенами, которые при попадании в
организм стимулируют выработку клетками иммунной системы эндогенных пирогенов,
наиболее значимыми из которых являются ИЛ–1, ИЛ–6, ФНО-a (рис. 2). При этом было
выявлено, что ФНО непосредственно способен ингибировать окислительное
фосфорилирование, а на фоне приема АСК возможно возрастание уровня ФНО в
сыворотке крови больных вирусными инфекциями [1,8].
Рис. 2. Патогенез лихорадки при вирусных заболеваниях
2. После всасывания АСК метаболизм салицилатов осуществляется в
митохондриях и эндоплазматической сети гепатоцитов до образования активных
метаболитов (hydroxyhippurate, gentisate). В эксперименте в культуре
фибробластов была показана способность этих продуктов распада АСК
непосредственно ингибировать процесс окисления пальмитиновой кислоты как в
клетках больных, перенесших синдром Рея, так и в контрольной культуре.
Подавление b-окисления в культуре клеток больных с синдромом Рея происходило при
более низких концентрациях салицилатов, чем в контроле [6,7,8].
В эксперименте было показано, что салицилаты в концентрации 0,3–5 mM могут
индуцировать процесс гибели клеток (через процесс МРТ – mitochondrial
permeability transition) в культуре гепатоцитов крыс путем открытия
циклоспоринчувствительных каналов во внутренней мембране митохондрий, что ведет
к ее набуханию, деполяризации и нарушению окислительного фосфорилирования, а
затем и гибели клетки вследствие апоптоза. Ингибирование окислительного
фосфорилирования и b-окисления длинноцепочечных жирных кислот (LCFA) приводит к
их накоплению в ткани печени и формированию микровезикулярного стеатоза.
Накопление в митохондриях эфиров ацетил–КоА способствует разрушению свободного
КоА и усиливает нарушения окислительных процессов в митохондриях.
Таким образом, клинические проявления при синдроме Рея обусловлены
генерализованной митохондриальной дисфункцией у лиц с врожденными
дефектами митохондриальных ферментов (не имевших клинических проявлений до
развития данного состояния) [8]. Важно отметить, что синдром Рея развивается у
больных, принимавших АСК в терапевтических дозах, вследствие чего следует
отличать данное состояние от передозировки ацетилсалициловой кислоты. В
эксперименте было подтверждено, что не существует минимальной дозы
ацетилсалициловой кислоты, которая могла бы гарантировать отсутствие
развития синдрома Рея [7,8,9].
Риск возникновения этого опасного осложнения явился основанием для принятия
ограничительных мер по использованию ацетилсалициловой кислоты и салицилатов в
большинстве стран мира, в том числе и в России (Международный фонд по
эффективным и безопасным лекарствам. Министерство здравоохранения РФ, Бюллетень
№10,1996) [2]. В инструкции по применению препаратов (включая и отпускаемые без
рецепта) было рекомендовано внести предостережение о возможности развития
синдрома Рея с описанием его клинических проявлений. В соответствии с
принятыми ограничительными мерами: ацетилсалициловая кислота и
препараты, содержащие ацетилсалициловую кислоту, для приема внутрь и ректально
не должны назначаться детям и подросткам, которые болеют или находятся в стадии
выздоровления после ветряной оспы, гриппа или гриппоподобных инфекций [2,8].
К сожалению, не все производители ацетилсалициловой кислоты в нашей стране
пересмотрели инструкции по применению этого препарата. Учитывая отсутствие
«минимальной безопасной дозы АСК», быстрое прогрессирование неврологической
симптоматики, отсутствие четких предикторов развития синдрома Рея (возникновение
синдрома Рея у пациентов с асимптомными дефектами митохондриальных ферментов) и
высокий уровень смертности при отсутствии ранней адекватной терапии, необходим
категорический запрет на использование АСК у детей и подростков на фоне
лихорадки вирусного происхождения. При появлении на фоне лечения АСК–содержащими
препаратами таких симптомов, как тошнота, рвота и внезапное повышение
температуры, следует немедленно отменить препарат и обратиться к врачу с целью
своевременной диагностики тяжелого лекарственного осложнения и оказания
неотложной помощи в условиях специализированного стационара.
В настоящее время НПВП широко используются в симптоматическом лечении
лихорадки при ОРВИ. Однако мало внимания отводится немедикаментозным
(физическим) методам снижения температуры тела, что особенно важно
в педиатрической практике. Хочется напомнить, что физические методы снижения
температуры (такие как обтирание тела слабым раствором уксуса, прикладывания
холода на область крупных артерий, влажное обертывание, теплая (не холодная!)
ванна, клизма с водой комнатной температуры) рекомендуются не только в
отечественной, но и в современной зарубежной литературе, могут быть достаточно
эффективными и не имеют побочных эффектов. Необходимо помнить о таких правилах
ухода за лихорадящими больными, как адекватный питьевой режим, щадящая диета,
обязательное проветривание помещение, запрещение «укутывать» больного, так как
последнее препятствует теплоотдаче [1].
Детям с температурой тела ниже 38,9°С обычно не требуется назначения
жаропонижающих средств, кроме случаев ее плохой переносимости. Учитывая
международные рекомендации, при повышении температуры тела более 38,9°С возможно
назначение ацетаминофена или ибупрофена в возрастных
дозировках. При соблюдении возрастных суточных дозировок отмечается хорошая
переносимость данных препаратов и минимальное количество побочных эффектов.
Литература:
1. Дидковский Н.А., Танасова А.Н., Лихорадка // Русский медицинский журнал,
Пульмонология, том 11, №4 (176), 2003, 189–91
2. Международный фонд по эффективным и безопасным лекарствам. Министерство
здравоохранеия РФ. Российский университет дружбы народов. Безопасность лекарств.
Экспресс–информация. Бюллетень №10, 1996.
3. Belay ED, Bresee JS, Holman RC et al , Reye s syndrome in the United
States from 1981 through 1997// N Engl J Med 1999 May 6, 340 (18): 1377–82
4. Br Beutler, St M. Beutler, The Pathogenesis of Fever //CECIL Textbook of
Medicine, 19 th edition, 1994, 1568–1571
5. Bzduch V, Behulova D, Lehnert W et al , Metabolic cause of Reye–like
syndrome //Bratisl Lek Listy2001, 102(9):427–9
6. Clark I, Whitten R, Molynex M, Taylor T, Saicylates, nitric oxide,
malaria, and Reye,s syndrome// Lancet 2001 Feb 24, 357(9256): 625–7
7. Glasgow JF, Middleton B, Moore R, Gray A, Hill J, The mechanism of
inhibition of beta–oxidation by aspirin metabolites in skin fibroblasts fron
Reye s syndrome patients and control//Biochim Biophys Acta 1999 May 31,
1454(1):115–25
8. Glasow.J.F.T., Middleton B, Reye syndrome – insights on causation and
prognosis// Arch Dis Child, 2001, 85, 351–353
9. Crocker JF, Digout SC, LeeSH, RozeeKR, Effects of antypyretics on
mortality due to influenza B virus in mouse model of Reye s syndrome// Clin
Invest Med 1998 Aug–Oct, 21(4–5):192–202
10. Thabet F, Dudand P, Chevret L, FabreM et al, Severe Reye syndrome :
report of 14 cases managed in a pediatric intensive care until over 11 years //
Arch Pediatr 2002 Jun, 9(6): 581–6
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
