Трамадол (Трамал) в лечении острых и хронических болевых синдромов

Для лечения боли малой интенсивности согласно рекомендациям ВОЗ [4] используют разные неопиоидные анальгетики, а при боли умеренной и высокой интенсивности опиоидные анальгетики. Неопиоидные средства обезболивания оказывают преимущественно периферическое действие на уровне очага боли, имеют малый анальгетический потенциал и потому пригодны только для устранения слабой боли. Опиоиды относятся к анальгетикам центрального действия, реализуемого через эндогенную опиоидную систему организма на уровне спинного и головного мозга путем торможения восходящего потока болевой импульсации. Они отличаются друг от друга по анальгетическому потенциалу и способности купировать умеренную или сильную боль. Благодаря хорошим анальгетическим свойствам опиоиды широко применяются в различных областях медицины, имеющих дело с интенсивной болью, прежде всего в онкологии и хирургии [3,7].

Общим для всех опиоидов признаком является неселективный характер их действия, т. е. наряду с анальгезией они вызывают ряд других побочных эффектов и при этом отличаются друг от друга по степени выраженности тех или иных свойств, что связано с индивидуальными особенностями их взаимодействия с опиоидными рецепторами. Важным условием правильной работы с опиоидом является знание механизма их действия.

Все известные опиоиды делятся на четыре основных класса в зависимости от характера взаимодействия с рецепторами.

Все опиоидные агонисты, кроме трамадола, обладают специфической способностью вызывать зависимость физическую и психическую, поэтому они включены Международной Конвенцией о наркотиках в разряд наркотических средств, находящихся под контролем [17], и на них распространяются особые правила назначения, выписки, учета, хранения, транспортировки, отчетности, определенные соответствующими приказами Минздрава РФ [1]. Представляющий исключение трамадол не относится к наркотикам, поскольку согласно обширному мировому и отечественному опыту не получено четких данных за развитие зависимости от трамадола. Этот препарат причислен к сильнодействующим средствам и выписывается на рецептурном бланке для сильнодействующих веществ [1,9]. Характерным свойством сильных опиоидов является также толерантность, т. е. снижение анальгетического эффекта с увеличением продолжительности введения опиоида в организм, что требует при длительной терапии постепенного наращивания дозы для поддержания обезболивания [4,7]. Так, доза морфина может возрастать в десятки раз по сравнению с первоначальной при лечении в течение нескольких месяцев, достигая или даже превышая 1000 мг/сут.

В сравнении с другими классическими опиоидными агонистами бупренорфин имеет более низкий наркогенный потенциал, но в России также причислен к разделу наркотиков.

В отличие от морфина бупренорфин имеет "потолок" анальгетической дозы, свыше которого анальгетический эффект перестает возрастать. Этот предел разные авторы определяют в диапазоне 2,4-5 мг/сут [7,17], что может лимитировать продолжение терапии бупренорфином при хроническом болевом синдроме и является сигналом к переходу на более мощный опиоид морфин, не имеющий "потолка" анальгетической дозы.

Препаратам этого класса, как и бупренорфину, присущ эффект "потолка" (Ceiling effect). Агонистыантагонисты последнего поколения буторфанол и налбуфин (в отличие от пентазоцина) не внесены в реестр наркотических средств и относятся к сильнодействующим веществам. Им отводится вспомогательная роль в лечении болевых синдромов в связи с их антагонистическими взаимоотношениями с опиоидами основного класса агонистов.

Антагонистом опиоидов всех групп является налоксон, быстро нейтрализующий все их эффекты, включая анальгезию.

Существующие опиоидные анальгетики различаются не только характером взаимодействия с определенными опиоидными рецепторами, но и особенностями связывания с ними по силе и продолжительности. Чем выше сродство опиоида к рецептору, тем сильнее анальгезия, чем продолжительнее связь с рецептором, тем анальгезия длительнее [7,17].

Важным следствием приведенного анализа механизма действия опиоидов является общепринятое положение о главной роли в опиоидной терапии боли анальгетиков, принадлежащих к классу опиоидных агонистов [4], т. к. препараты всех других групп имеют те или иные ограничения (эффект "потолка" анальгетической дозы, антагонизм по отношению к наиболее мощным анальгетикам группы морфина, нежелательные побочные свойства). Это положение особенно важно учитывать при лечении хронического болевого синдрома, чтобы получить оптимальный результат обезболивания и избежать возможных неудач.

Спектр существующих опиоидных агонистов достаточно широк и включает, как было указано выше, анальгетики разной потенции, способные устранять умеренную и сильную боль, а показания к лечению такой боли существуют в разных областях медицины.

В каких случаях показано назначение опиоидного анальгетика для обезболивания и как правильно выбрать нужный опиоид? Для этого прежде всего необходимо руководствоваться определенными общими правилами.

Трамадол (Трамал) это опиоидный агонист, стоящий особняком среди всех представителей опиоидов этого класса, прежде всего потому, что в отличие от них он не принадлежит к наркотическим средствам [1]. Это подтверждено обширным клиническим опытом его использования во всем мире и специальными научными исследованиями его наркотического потенциала [7,12, 15,16 и др.].

У добровольцев, получавших максимальные дозы трамадола (Трамала, далее именуемого "Т"), и у онкологических пациентов, длительно лечившихся этим препаратом от боли, проводили тест на наркотическую зависимость с использованием антагониста опиоидов налоксона. Известно, что у героиновых и других наркоманов введение налоксона в организм немедленно вызывает развитие синдрома отмены наркотика (абстинентного синдрома), проявляющегося тяжелыми психическими и физическими симптомами: резкое психомоторное возбуждение, страх смерти, паника, острые схваткообразные боли в животе, рвота, озноб, дрожь, тахикардия и др. У исследованных людей, как и в эксперименте на животных, на фоне длительного приема "Т" налоксон не вызвал указанных симптомов или их проявления были нечеткими и не достигали градации "синдром отмены легкой степени". Вероятность психической зависимости от "Т" минимальна; в приведенных исследованиях у препарата не выявлено эйфорического или дисфорического действия. Установлено, что у больных опиатной наркоманией "Т", как и плацебо, не приводит к устранению субъективного дискомфорта на фоне абстиненции [11], т. е. не оказывает замещающего наркотик действия (в отличие от других исследованных опиоидов промедола, буторфанола, налбуфина, бупренорфина).

В отличие от других опиоидных агонистов "Т" имеет двойной механизм действия. Установлено, что анальгезия, вызванная "Т", полностью не устраняется опиоидным антагонистом налоксоном и наряду с опиоидным механизмом реализуется путем дополнительного торможения болевой импульсации с участием серотонин и адренергической систем [13]. Т. е. по механизму анальгетического действия "Т" не полностью идентичен другим опиоидным агонистам.

В последнее время в российских средствах массовой информации появились сообщения об использовании "Т" наркоманами, как заменителя героина и других сильных наркотиков. Как профессионал, считаю необходимым дать разъяснения в связи с ошибочной интерпретацией журналистами свойств "Т". По телевидению был в деталях показан зафиксированный видеокамерой случай смерти наркомана после внутривенного введения расплавленных на огне и чемто разбавленных таблеток ретард "Т", предназначенных для приема внутрь. Подобная смесь могла содержать любые токсичные для организма при введении в кровь вещества, поэтому вряд ли первопричиной в этом случае можно считать "Т".

В статье, опубликованной газетой "Московский Комсомолец" 28.08.02 г., "Т" характеризуется, как "сильнодействующий наркотический препарат из группы героиновых синтетиков, по действию очень похож на метадон". Эта характеристика абсолютно не соответствует действительности, поэтому специалисты рассматривают данную публикацию, как "непрофессиональную и тенденциозную". Ни к героину, ни к метадону "Т" не имеет никакого отношения как по фармакологическим свойствам, так и по клиническому действию. Он принципиально отличается от них и от других наркотических анальгетиков более мягким действием и минимальным наркотическим потенциалом, что подробно описано выше. Вместе с тем бесконтрольное употребление "Т", как и любого другого лекарственного средства, может привести к серьезным последствиям, т. к. все без исключения медикаменты при превышении терапевтических доз вызывают разнообразные побочные эффекты и проявляют токсические свойства. Это относится и к широкому кругу безрецептурных, в том числе анальгетических препаратов. "Т" согласно приказу МЗ РФ от 23.08.1999 г. №328 "О рациональном назначении лекарственных средств, правилах выписывания рецептов на них и порядке их отпуска аптечными учреждениями" должен отпускаться по рецепту врача, выписанному на бланке для сильнодействующих средств.

Ниже приводится характеристика основных клинических эффектов "Т", которые по своему характеру сходны с эффектами других опиоидных агонистов, но значительно менее выражены. Это касается как анальгезии, так и побочных эффектов.

Анальгетический потенциал "Т" по данным разных авторов, составляет от 0,1 до 0,2 от потенциала морфина [4,7], он равен или несколько превосходит потенциал кодеина; по эффективности 50 мг "Т" эквивалентны 1000 мг метамизола [13], т. е. "Т" принадлежит к анальгетикам, предназначаемым для боли умеренной интенсивности.

Важнейшим критерием безопасности любого опиоида является выраженность его центрального депрессивного действия на дыхание и кровообращение. В многочисленных исследованиях не установлено значимого угнетения дыхания у послеоперационных пациентов под влиянием "Т" в диапазоне терапевтических доз от 0,5 до 2 мг на 1 кг массы тела даже при внутривенном болюсном введении, тогда как морфин в терапевтической дозе 0,14 мг/кг статистически достоверно и значительно снижает частоту дыхания и повышает напряжение СО₂ в выдыхаемом воздухе [13]. Т. е. в рекомендуемых дозах "Т" не вызывает депрессии дыхания, но нельзя исключить, что она возможна при превышении этих доз. Угнетающего действия на кровообращение "Т" не оказывает. Напротив, при внутривенном введении 0,751,5 мг/кг он может повышать систолическое и диастолическое артериальное давление на 1015 мм рт.ст. и несколько увеличивать частоту сердечных сокращений с быстрым возвратом к исходным значениям, что объясняется симпатомиметическим компонентом его действия [13]. Не отмечено влияния "Т" на уровень гистамина в крови и на психические функции [13]. "Т" метаболизируется в печени. Только один его метаболит является активным. Время полужизни "Т" при оральном или внутривенном введении составляет 5-6 ч, оно может увеличиваться у пациентов с нарушенной функцией печени, почек. Около 90 % оральной дозы "Т" выделяется почками [14]. "Т" имеет выгодные фармакокинетические характеристики. Абсолютная его доступность при внутримышечном введении приближается к 100%, при ректальном 78%, при оральном 68% (с последующим повышением при продолжении терапии). Эти показатели значительно выше, чем у морфина и петидина. Пиковая концентрация "Т" в плазме при приеме через рот [14] достигается через 1,62 ч.

Первые публикации по применению "Т" в клинике относятся к началу 80-х годов ХХ века, т. е. его медицинское применение имеет уже 20-летнюю историю. За это время определились показания к лечению "Т" при разных острых и хронических болевых синдромах, уточнены его анальгетические и побочные свойства, оптимальные способы и методы его применения в разных областях медицины: в онкологии, хирургии, травматологии, ревматологии, неврологии, кардиологии и др.

В практике МНИОИ им. П. А. Герцена "Т" широко применяется для лечения как острого (послеоперационного п/о БС), так и хронического (ХБС) болевого синдрома у онкологических больных. Общий опыт его использования в институте превышает 6000 наблюдений, причем продолжительность терапии колебалась от нескольких суток до многих месяцев при ХБС.

При назначении "Т" руководствуемся общими принципами медикаментозного лечения болевых синдромов [10]. Главным критерием является интенсивность боли, оцениваемая по приведенной выше шкале (ШВО). Показанием к назначению "Т" как при ХБС, так и при п/о БС является боль умеренной интенсивности (2 балла по ШВО). Нет необходимости назначать "Т" при слабой боли (1 балл по ШВО), где обезболивание может быть достигнуто с помощью неопиоидных анальгетиков (разные НПВП, препараты парацетамола). "Т" не показан и при сильной боли (3-4 балла по ШВО), т. к. недостаточен для ее устранения, и в этих случаях должны применяться более мощные опиоиды, чтобы избежать дальнейшего усиления болевого синдрома.

Чаще всего при проведении опиоидной терапии, в том числе "Т", целесообразно сочетание опиоида с неопиоидными компонентами в целях повышения эффективности и переносимости обезболивания, хотя вполне допустима и монотерапия.

Патогенетически оправданно дополнение "Т" одним из неопиоидных анальгетиков периферического действия, подавляющих продукцию медиатора боли простагландина в очаге боли (кетопрофен, лорноксикам, диклофенак или др.) и/или центрального действия, ингибирующего этот медиатор на уровне болевых структур спинного мозга (парацетамол). Это позволяет получить полноценное обезболивание при снижении потребности в опиоиде, т. е. при использовании его в уменьшенных дозах и с меньшей вероятностью побочных эффектов. Клиническое подтверждение целесообразности такой тактики работы с опиоидами содержится в многочисленных публикациях, в том числе в работах сотрудников нашего института [3,5,8,10 и др.].

Выбор лекарственной формы, дозы "Т" и препаратов для комбинации с ним зависит от характера болевого синдрома, его локализации, индивидуальных особенностей пациента.

Лекарственные формы и дозировки Трамала. Трамал представлен в разнообразных формах:

• Раствор для инъекций (ампулы 1 и 2 мл), 50 мг в 1 мл.
• Капсулы 50 мг
• Свечи 100 мг
• Таблетки ретард 100 мг, 150 мг.

Рекомендуемая разовая доза 50-100 мг; суточная до 400 мг. Препарат вводится 4 раза в сутки. Трамал в указанных формах выпускается и доступен в России.

Трамал при хроническом болевом синдроме разного происхождения применяется широко и успешно. В данной статье мы рассматриваем это на примере хронического болевого синдрома (ХБС) онкологического генеза, с которым постоянно имеем дело в своей работе.

С учетом опыта института по применению "Т" для лечения ХБС у более 1000 пациентов его целесообразно назначать при неосложненном умеренном (2 балла) ХБС соматического (поражение опухолью или ее метастазами костей скелета, мягких тканей, мышц, кожи, внешних лимфатических узлов) или висцерального (поражение внутренних органов и/или оболочек плевры, брюшины, внутренних лимфатических узлов) типа. Через эту фазу ХБС проходят все инкурабельные онкологические больные, и длительность ХБС умеренной интенсивности колеблется в широких пределах, что обусловлено индивидуальными темпами роста опухоли.

Практика показывает, что назначение "Т" не показано при тяжелом ХБС, осложненном нейропатическим компонентом, обусловленным вовлечением нервных образований. В этих случаях необходимы более сильные опиоидные анальгетики в сочетании с комплексной специальной терапией.

"Т" назначают, когда первоначальная неопиоидная терапия (НПВП, препараты парацетамола) становится недостаточно эффективной, сохраняя эту терапию, имеющую собственную патогенетическую направленность, дополняющую действие опиоида.

Наличие разных лекарственных форм дает возможность избрать оптимальную из них для конкретного пациента. В большинстве случаев применимы привычные оральные формы (капсулы, таблетки ретард), а при отсутствии такой возможности (пациенты с дисфагией при раке пищевода, желудка) может быть использован другой неинвазивный способ введения ректальный. В виде инъекции "Т" при длительном лечении ХБС обычно не используется в силу инвазивности.

Для длительной терапии наиболее удобны таблетки ретард, которые надо принимать дважды в сутки: по 100 150 200 мг через каждые 12 часов. Длительность действия всех других форм "Т" составляет 5-6 ч, поэтому их принимают 4 раза в сутки.

Подбор оптимальной дозы "Т" начинается с минимальной разовой дозы 50 мг (1 капсула) с целью оценки как анальгетического действия, так и переносимости препарата. При хорошей анальгезии и переносимости сохраняют эту разовую дозу, вводимую 3-4 раза в сутки (с учетом продолжительности анальгезии). При недостаточности обезболивания спустя 40-60 мин следует принять вторую аналогичную дозу и оценить ее действие. Если спустя 1 час будет достигнуто достаточное обезболивание, то терапию осуществляют разовыми дозами 100 мг до 4 раз в сутки (капсулы или свечи), но более целесообразно рекомендовать больному длительный прием таблеток ретард 150200 мг 2 раза в сутки, что значительно удобнее (первая доза утром после сна, вторая вечером перед сном). Дополнительные неопиоидные анальгетики назначают по собственной схеме.

Проведенное клиническое исследование "Т" у онкологических больных с ХБС [6,7,8] показало, что при исходной умеренной боли (2 балла) препарат всегда вызывает ее устранение, но при более сильной боли обезболивание вышеуказанными терапевтическими дозами не достигается, поэтому если разовая доза "Т" 100 мг в неретардной форме недостаточна для снятия боли, значит, допущена недооценка интенсивности боли и необходимо усилить анальгетическую терапию. Это может быть достигнуто либо переходом с "Т" на более сильный опиоид с сохранением прежней неопиоидной терапии, либо дополнительным назначением еще одного ненаркотического анальгетика, ранее не применявшегося. Например, если после назначения "Т" на фоне предшествующей терапии диклофенаком, кетопрофеном или др. НПВП боль уменьшилась, но не прекратилась (осталась слабая боль), целесообразно подключить один из препаратов парацетамола: Панадол 500-1000 мг 4 раза в сутки или Солпадеин (содержит, кроме парацетамола, малые дозы кодеина и кофеина) в тех же дозах в расчете на парацетамол. Солпадеин, несмотря на присутствие кодеина, не является учетным препаратом благодаря минимальной дозе кодеина, который, однако, хорошо дополняет эффект "Т", как опиоид одного с ним класса [9]. Подобная комбинация "Т" с ненаркотическими анальгетиками может быть эффективна в течение более или менее длительного периода в зависимости от течения онкологического процесса.

Такая терапия (пока она эффективна) более доступна для пациентов, чем лечение наркотиками, учитывая еще не сформировавшуюся систему полноценного обеспечения наркотическими анальгетиками онкологических больных в нашей стране.

Лечение ХБС на основе "Т" обычно хорошо переносится пациентами. При достижении анальгезии улучшается качество жизни ночной сон, настроение, физическая активность. Этим "Т" выгодно отличается от более мощных опиоидов (морфина, бупренорфина), которые, вызывая анальгезию, одновременно приводят к угнетению физической и психической активности и другим существенным побочным эффектам. Оценивая переносимость "Т", следует сказать, что характер его побочных свойств принципиально не отличается от присущих морфину и его производным, однако частота и степень их выраженности у "Т" значительно меньше. Он является гораздо более "мягким" опиоидом, чем морфин, как по анальгетическому, так и по побочным эффектам.

По данным литературы и собственного опыта [2,3,7,8], побочные симптомы при лечении "Т" наблюдаются примерно у половины пациентов и проявляются чаще всего преходящей сонливостью, реже тошнотой (очень редко рвотой), сухостью во рту. Запоры, осложняющие терапию кодеином или морфином, не характерны для "Т", как и задержка мочи. Возможно преходящее головокружение. Сонливость и тошнота, проявляющиеся в начале лечения "Т", как правило, прекращаются в течение 12 недель и в большинстве случаев не требуют коррекции. При наличии подобных симптомов больным рекомендуют прилечь после приема "Т" на 30-40 минут. При упорной тошноте показано назначение противорвотного средства (метоклопрамид по 10-20 мг 3-4 раза в сутки с постепенным прекращением по мере стихания тошноты). Частота и выраженность указанных побочных симптомов аналогичны при использовании разных лекарственных форм "Т". При применении свечей возможны симптомы раздражения слизистой оболочки прямой кишки (болезненность и тенезмы). Для избежания этих явлений свечу следует вводить как можно глубже за пределы сфинктера, в полость ампулы прямой кишки.

Случаев депрессии дыхания и кровообращения под действием "Т" в указанных терапевтических дозах мы не наблюдали, и в литературе они также не описаны [2,3,5,6,7,13].

Полученные нами данные об эффективности и безопасности "Т" у онкологических больных с ХБС подтверждены результатами мультицентрового исследования "Т" в России при разных болевых синдромах у 2000 амбулаторных пациентов [2].

В нашей практике Трамал является средством выбора среди опиоидов средней анальгетической потенции для лечения ХБС умеренной интенсивности. Его преимущества:

Трамал в лечении послеоперационной боли. Большую часть оперативных вмешательств в разных областях хирургии, в том числе в онкологии, составляют операции средней травматичности. В онкологии это такие широко распространенные операции, как радикальная мастэктомия, тиреоидэктомия, трансвагинальная ампутация шейки матки, удаление опухолей мягких тканей и др. По сравнению с радикальными внутриполостными эти операции менее травматичны, но достаточно обширны и сопровождаются значительным послеоперационным болевым синдромом, требующим применения опиоидных анальгетиков. Однако традиционные опиоиды (морфин, промедол и др.) для пациентов после таких операций мало подходят, поскольку их применение, особенно в ранний период после общей анестезии, опасно развитием центральной депрессии дыхания и требует наблюдения за больным в условиях отделения реанимации. Между тем по своему состоянию больные после таких операций не нуждаются в госпитализации в отделение реанимации, но им требуется хорошее и безопасное обезболивание.

В нашем институте разработана и в течение последних лет постоянно применяется оптимальная тактика п/о обезболивания для операций этого типа. Она заключается в сочетании "Т" с анальгетиками периферического действия из ряда НПВП или метамизола. Предпочтительным считаем использование одного из НПВП по принципу профилактической анальгезии, т. е. с введением первой дозы перед началом операции и с продолжением терапии этим препаратом после операции в сочетании с "Т". Такая тактика успешно применена у более 5000 пациентов [5,8,10].

Профилактические предоперационные дозы НПВП составляют для кеторолака 30 мг, для кетопрофена 100 мг, для лорноксикама 8 мг; доза метамизола 1000 мг. Послеоперационное обезболивание поддерживается плановым применением одного из указанных анальгетиков периферического действия в рекомендуемой инструкцией суточной дозе в сочетании с "Т", средняя анальгетическая суточная доза которого колеблется, по нашим данным, от 345±29 мг в 1-е сутки после операции до 205±16 мг (4е сутки). При этом достигается хорошая анальгезия при активном состоянии оперированных больных без серьезных побочных симптомов, свойственных морфину и промедолу (сонливость, вялость, гиповентиляция легких).

Разработанный метод послеоперационного обезболивания на основе "Т" в сочетании с одним из анальгетиков периферического действия эффективен, безопасен, позволяет проводить обезболивание пациента в общей палате, без специального интенсивного наблюдения.

Трамадол (Трамал) занимает особое место среди всех опиоидных анальгетиков, что определяется своеобразием механизма центрального действия и клинической фармакологии. Он отличается от традиционных наркотических анальгетиков морфинового ряда менее выраженным анальгетическим действием, но одновременно и менее выраженными побочными свойствами. В анальгетических дозах он лишен главных опасных свойств морфина и его аналогов депрессивного действия на витальные функции и способности вызывать опиоидную зависимость. Поэтому он более безопасен, чем другие опиоиды и причислен не к наркотическим, а к сильнодействующим средствам. Трамадол имеет преимущества и перед традиционным опиоидом аналогичной анальгетической потенции кодеином, принадлежащим к ряду наркотиков и не имеющим столько разнообразных неинвазивных и инъекционной формы.

Все эти особенности трамадола позволяют успешно и широко использовать его для лечения острых и хронических болевых синдромов умеренной интенсивности в разных областях медицины, включая онкологию и хирургию, где его роль особенно велика.

1. Бабаян Э. А., Гаевский А. В., Бардин Е. В. Правовые аспекты оборота наркотических, психотропных, сильнодействующих, ядовитых веществ и прекурсоров. М. МЦФЭР, 2000, 438 с.

2. Бунятян А. А., Трекова Н. А., Осипова Н. А., Манукян Л. М., Фоломеев М. Ю. Анальгетик Трамал в лечении острой и хронической боли у 2000 амбулаторных больных. Новые лекарственные препараты. 1997, Вып. 7, с.3 11.

3. Лебедева Р. Н., Никода В. В. Фармакотерапия острой боли. М. АИР АРТ, 1998, с. 7 39.

4. Обезболивание при раке и паллиативное лечение. ВОЗ, Женева, 1992, 76 с.

5. Осипова Н. А., Петрова В. В., Долгополова Т. В., Ветшева М. С., Андрианова К. Ю., Береснев В. А. Синтетические опиоиды последнего поколения в онкохирургии. Русский медицинский журнал, 1995, № 1, с. 35 39.

6. Осипова Н. А., Новиков Г. А., Прохоров Б. М., Лосева Н. А., Соколенов А. С., Абузарова Г. Р. Трамал в амбулаторной терапии хронической боли у онкологических больных. Новые лекарственные препараты, 1997, Вып. 7, с. 3 11.

7. Осипова Н. А., Новиков Г. А., Прохоров Б. М. Хронический болевой синдром в онкологии. М. Медицина, 1998, 178 с.

8. Осипова Н. А., Новиков Г. А. Болевые синдромы в онкологической клинике. В кн. "Избранные лекции по клинической онкологии", М. 2000, с. 213 226.

9. Осипова Н. А., Абузарова Г. Р. Лечение хронической боли у инкурабельных онкологических больных в домашних условиях. Врач, 2002, № 4, с. 7 9.

10. Порядок и сроки применения наркотических анальгетиков. Методические указания МЗ РФ., М. 2001, 23 с.

11. Пчелинцев М. В., Соловьев С. Л., Сафронов А. Г., Звартау Э. Э. Клиникопсихологические исследования психотропного эффекта агонистовантагонистов опиатных рецепторов. В кн. "Фармакодинамика болеутоляющих средств в эксперименте и клинике", Л., 1990, с. 130 136.

12. Barth H., Durra S., Giertz H., Goroll D., Flohe L. Long term administration of the centrally acting analgesic Tramadol did not induce dependence of tolerance. Pain, 1987 b, suppl. 4, Abstract № 439, p. 231.

13. Drugs. Reprint, (Focusion Tramadol). Aug. 1993, V. 46, № 2, p. 313 340.

14. Liao S., Hill J. F., Nayak R. K. Pharmacokinetics of tramadol following single and multiple oral doses in man. Pharmaceutical. Research, 1992, 9 Suppl., p. 308, Abstract № PPDM 8206.

15. Preston K. L., Jasinski D. R., Testa M. Abuse potential and pharmacological comparison of Tramadol,Morphine and Pethidine. Drug and Alcohol Dependence, 1991, 27, p. 7 17.

16. Richter W., Barth H., Flohe L., Giertz H. Clinical investigation on the development of dependence during oral therapy with Tramadol. ArzneimittelForchung / Drug Research 1985, 35, p. 1742 1744.

17. WHO Expert Committee on Drug Dependence: Twenty fifth Report. Series 775. WHO, Geneva, 1989.