|
Алла Сергеевна АВЕДИСОВА
ГНЦ ССП им. В.П. Сербского
Под термином “расстройства сна” (инсомния) принято понимать
нарушение количества, качества или времени сна, что может привести к сонливости
в дневное время, трудностям в концентрации внимания, нарушениям памяти,
состояниям тревожности, т.е. к ухудшению дневного психофизиологического
функционирования и, соответственно, к ухудшению качества жизни.
Чрезвычайная значимость для человека “беспроблемного сна”, а
также отчетливая терапевтическая эффективность гипнотиков объясняет частое
применение этих препаратов в настоящее время.
Гипнотики показаны как при кратковременной инсомнии (1–3 недели),
так и при хронической (более 3 недель), которая наблюдается не только как
первичное расстройство (например, в пожилом возрасте), но чаще включена в
структуру психической или соматической патологии.
В настоящее время уже можно констатировать появление на фармрынке
трех поколений гипнотиков.
К препаратам первого поколения относятся барбитураты,
антигистаминные средства и др. Гипнотики второго поколения представлены широким
спектром производных бензодиазепина – нитразепам, флунитразепам, мидазолам,
флуразепам, триазолам, эстазолам, темазепам. Третье поколение (небензодиазепиновые
гипнотики) включает сравнительно новые препараты – производное циклопирролона (зопиклон)
и производное имидазопиридина (золпидем). К современным гипнотикам, существующим
в настоящее время на фармрынке, относятся препараты имован, ивадал и релаксон.
Основные различия представленных поколений проявляются при
анализе нейрохимического механизма их действия, фармакокинетических и
фармакодинамических характеристик, количественных и качественных параметров
оценки их эффекта, переносимости и безопасности.
Гипнотики трех поколений отличаются различной степенью
селективности нейрохимического действия к различным составляющим
ГАМК-бензодиазепиново-хлорного комплекса. Причем нарастание избирательности
действия соответствует увеличению их безопасности и переносимости. Наименьшей
селективностью характеризуются препараты первого поколения. Большей
избирательностью характеризуются производные бензодиазепина. Последнее поколение
гипнотиков отличается наибольшей степенью селективности. Их биологическим
“субстратом” действия являются подтипы w1 и w2 бензодиазепинового рецептора,
которые в соответствии с современными представлениями непосредственно связаны с
появлением “чистого” гипнотического эффекта.
Фармакокинетические различия гипнотиков трех поколений
определяются такими основными характеристиками, как скорость всасывания, период
полувыведения, наличие активных метаболитов, вид метаболизма и др. Общим
положением в этом отношении, приближающим гипнотик к идеальному, является
необходимость повышения всасывания (быстрота наступления сна), ограничение
терапевтического действия длительностью “нормального” сна (короткий период
полувыведения), отсутствие активных метаболитов (предсказуемость действия),
более простой вид метаболизма (конъюгация) и др. Высокой скоростью всасывания
отличается ряд препаратов как второго, так и третьего поколения — золпидем,
зопиклон, флунитразепам. Однако только гипнотики третьего поколения рекомендуют
принимать даже лежа в постели. Кумуляция гипнотика и последующая его способность
вызывать пролонгированное действие и дневной седативный эффект определяются
прежде всего показателем периода полувыведения и общим метаболическим клиренсом.
Очевидно, что на показатель полувыведения препарата влияет присутствие активных
метаболитов и скорость их элиминации. Если период полувыведения препарата и его
активных метаболитов короткий, наблюдается минимальная кумуляция препарата, что
значительно уменьшает возможность возникновения дневной сонливости и снижения
работоспособности. Период полувыведения препаратов у третьего поколения наиболее
короткий (например, Т1/2 зопиклона 5 час.), тогда как большинство
бензодиазепиновых снотворных характеризуется длительным периодом полувыведения
(например, у флуразепама — 80 час.).
Различия гипнотиков трех поколений по качественным параметрам
оценки их действия заключаются в степени нормализации качества сна (в т.ч.
архитектоники и субъективной оценки сна), качества пробуждений (отсутствие
эффекта “последействия”, нормализация психофизиологических параметров,
субъективной оценки пробуждения), индивидуального ритма сон—бодрствование.
Следует подчеркнуть, что именно качество сна, а не его количественные показатели
(длительность или частота пробуждений), имеет первостепенное влияние на
“самочувствие следующего дня”, нормальное дневное функционирование больных,
отсутствие у них дискомфорта, т.е. включает тот круг проблем, на которых
сфокусирована концепция качества жизни. По сравнению с барбитуратами и
бензодиазепинами применение гипнотиков третьего поколения в меньшей степени
сопровождается нарушением дневного функционирования, функций памяти и внимания,
скорости психомоторных реакций, бдительности, так называемыми явлениями
последействия.
Одним из качественных показателей оценки действия гипнотика
является его влияние на архитектонику сна. Современные гипнотики также имеют
преимущество по этому показателю. В отличие от барбитуратов и бензодиазепинов
применение гипнотиков третьего поколения сопровождается восстановлением
физиологической структуры здорового сна.
Существенные отличия гипнотиков трех поколений выявляются при
оценке их переносимости и безопасности. Наибольшие сложности возникают при
применении барбитуратов – выраженная седация, нарушения координации, увеличение
массы тела, кожные высыпания, подавление дыхательных функций, влияние на пульс,
АД, температуру тела, летальность в мегадозах и др. Существенно лучше
переносимыми и более безопасными являются гипнотики второго поколения (бензодиазепины).
Их применение ограничено выраженной дыхательной недостаточностью, апноэ во сне,
аллергическими реакциями, беременностью и периодом лактации, сочетанием с
алкоголем, а немногочисленные побочные эффекты в основном связаны с чрезмерной
седацией и миорелаксацией в дневное время. Третье поколение гипнотиков
практически не имеет противопоказаний (за исключением беременности и периода
лактации, аллергических реакций), а побочные эффекты в основном являются
дозозависимыми.
Несколько особняком стоит проблема длительного применения
гипнотиков и связанные с ней проблемы злоупотребления, зависимости и
rebound-инсомнии. Концептуальные разногласия в наличии специфических критериев
лекарственной зависимости, сложности в дифференциальной диагностике синдрома
отмены, rebound-феноменов и обострения инсомнии, а также трудности в проведении
длительных контролируемых исследований приводят к большому разбросу данных о
распространенности привыкания к гипнотикам. Кроме того, часто просто невозможно
разграничить явления зависимости и трудности, возникающие при отмене
эффективного препарата, контролирующего инсомнию (по аналогии с
антигипертоническими средствами у больных с повышенным давлением). В последние
годы появились исследования, в которых поднимаются вопросы степени риска
развития злоупотребления и зависимости при длительном применении гипнотиков. При
этом обращается внимание на то, что настоящее привыкание к этим препаратам
возникает редко, а злоупотребление ими обычно ограничено пациентами с
расстройствами личности и/или злоупотребляющими другими психоактивными
средствами. Иными словами, поведение “истинно зависящего” сильно отличается от
поведения обычного человека, принимающего гипнотики. Последний использует
лекарственный препарат в тех дозах и в то время, которое рекомендуется врачом, и
предпочитает скорее уменьшить дозировку и сократить время лечения, чем
наращивать дозы и продлевать прием препарата. Таким образом, при рассмотрении
проблемы зависимости акцент перемещается с используемого препарата (гипнотика)
на больного, принимающего его. При этом подчеркивается, что для пожилых людей
наибольшей проблемой, вызывающей опасения, является не предполагаемая
зависимость, а возможная отмена снотворного или отсутствие соответствующего
препарата в аптеках.
Общим требованием при назначении гипнотиков является тщательность
отбора пациентов. Осторожность в этом случае следует проявлять при некоторых
особенностях клинико-психопатологического состояния (панические расстройства),
возраста (пубертат), личности (пассивно-зависимые черты), а также при склонности
к возникновению иных зависимостей (алкоголизм, злоупотребление психоактивными
веществами). Рекомендуется при возможности поддерживать низкие или средние
дозировки препарата или использовать различные “флюктуирующие” дозы, а также
проводить дробные короткие курсы терапии с так называемыми лекарственными
каникулами. При соблюдении общих рекомендаций ВОЗ об ограничении длительности
использования гипнотиков 4—6 неделями необходимо знать правила его отмены при
хроническом применении. Отмена препарата в этом случае должна проводиться в
течение 1—2 месяцев. Разумный темп снижения дозы препарата, который следует
соблюдать, равен приблизительно 25% дозы препарата за четверть периода его
отмены (например, если период отмены составляет 4 недели, то понижение дозы
следует проводить с темпом 25% в неделю). При проведении отмены эффективного
препарата необходимо одновременное присоединение других терапевтических
стратегий (плацебо, правила гигиены сна, психотерапевтические методики –
методики релаксации, биологической обратной связи, стимулирования контроля,
ограничения сна, когнитивной психотерапии и др.), а также нужно учитывать
потенциальную опасность развития других альтернативных стратегий “совладания” с
инсомнией (алкоголизация, злоупотребление психоактивными веществами и т.п.).
Таким образом, современное состояние фармрынка гипнотиков
позволяет при их выборе отдавать преимущество наиболее новым препаратам
(третьего поколения), синтезируемым в соответствии с последними достижениями
молекулярной биологии и фармакологии и имеющими ряд существенных преимуществ
перед более “старыми” лекарственными средствами.
Статья опубликована в журнале
Фармацевтический вестник
|
