|
Ю. Белоусов, докт. мед. наук, проф.
Спастические реакции сопровождают значительное количество заболеваний.б В этой
связи симптоматическая спазмолитическая терапия становится весьма актуальной.
Спазмолитики широко применяют при заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в
частности при синдроме раздраженного кишечника, при урологических заболеваниях,
спастических дискинезиях в гинекологии.
Таблица. Классификация миотропных спазмолитиков
К спазмолитикам миотропного действия, или миолитикам, которые широко применяют,
относятся: дротаверин (но-шпа), мебеверин, папаверин, отилония бромид.
Миолитики понижают тонус гладких мышц путем прямого влияния на биохимические
внутриклеточные процессы. Они либо приводят к увеличению внутриклеточного цАМФ
или уменьшению внутриклеточного цГМФ. цАМФ активирует выход Ca++ из клетки и его
депонирование, что приводит к снижению сократительной способности клетки. цГМФ,
наоборот, увеличивает сократимость вследствие стимуляции выхода Са++ из депо.
Папаверин — алкалоид опия, оказывает миотропное спазмолитическое действие на
гладкую мускулатуру кишечника, желчевыводящих и мочевыводящих путей, особенно
при спазмах. В отличие от других алкалоидов опия не влияет на ЦНС.
По современным представлениям папаверин ингибирует в мышцах фосфодиэстеразу (ФДЭ),
что ведет к увеличению концентрации цАМФ и связанному с его накоплением
расслаблению гладкой мускулатуры. С другой стороны, папаверину свойственно
действие, подобное антагонистам кальция.
Папаверин имеет максимальное спазмолитическое действие на толстую кишку, далее
по убыванию эффекта: на 12-перстную кишку, антрум.
Папаверин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта, может накапливаться
в печени и жировой ткани, интенсивно метаболизируется в печени микросомальными
ферментами путем конъюгации с фенолом, дальнейшая экскреция осуществляется
почками на 60% в виде метаболитов, остальная часть выводится в неизменном виде.
Побочные эффекты: тошнота, анорексия, диарея или запор, недомогание, головная
боль, головокружение, аллергические кожные реакции, редко желтуха. При
парентеральном введении папаверин нарушает атриовентрикулярное проведение и
может вызвать блокады сердца.
Дротаверин (но-шпа) — спазмолитическое средство миотропного действия; по
активности превосходит папаверин.
Механизм действия дротаверина изучается на протяжении многих десятков лет. Он
связан с изменением внутриклеточного содержания циклического аденозинмонофосфата
(цАМФ) — регулятора мышечного тонуса. Дротаверин блокирует специфический фермент
фосфодиэстеразу, разрушающий цАМФ. Исследования последних лет показали, что
фермент ФДЭ представлен многочисленными изоферментами (ФДЭ I-VII), которые
находятся в разных тканях и выполняют разные функции. Дротаверин обладает
наибольшей селективностью действия в отношении ФДЭ IV (цАМФ-чувствительная), что
и проявляется накоплением внутриклеточного цАМФ и снижением сократительной
способности клеток. Кроме того, дротаверин имеет и другие механизмы действия:
обладает эффектами антагонистов кальция, блокирует Nа+-каналы (табл.). Вместе с
тем дротаверин полностью лишен антихолинергической активности. Поэтому среди
всех известных групп спазмолитических средств но-шпа относится к наиболее
безопасным и хорошо переносимым препаратам.
После приема внутрь дротаверин хорошо и быстро всасывается, биодоступность
составляет 65%, а максимальная концентрация в крови достигается в течение 1 ч.
Дротаверин высоко связывается с плазменными белками (95-98%); объем
распределения большой. Дротаверин хорошо проникает в различные ткани: ЦНС,
жировую ткань, миокард, легкие, почки, печень, стенку мочевого и желчного
пузыря, кишки, сосудистую стенку. Элиминация осуществляется медленно, за сутки
элиминируется около 25% вещества, что является результатом билиарного пути
выведения (до 50%) и наличия энтеропеченочной циркуляции. Дротаверин полностью
метаболизируется в печени с образованием многочисленных метаболитов. Период
полувыведения составляет 16 ч.
С целью совершенствования препарата была создана новая лекарственная форма —
но-шпа форте, с большим содержанием дротаверина гидрохлорида (80 мг).
Побочные эффекты: при введении чувство жара, потливость, головокружение,
тахикардия.
К спазмолитикам миотропного действия относятся также антагонисты кальция.
Антагонисты кальция оказывают спазмолитическое действие, благодаря блокированию
медленных потенциалзависимых кальциевых каналов в гладкой мускулатуре
желудочно-кишечного тракта.
Антагонисты кальция слабо влияют и на рецепторзависимые кальциевые каналы,
поэтому они оказывают преимущественное действие в 12-перстной кишке. Около 40%
тонических сокращений толстой кишки резистентны к антагонистам кальция, т.к.
осуществляются за счет мобилизации Са++ из внутриклеточных депо. Антагонисты
кальция не могут блокировать выход Са++ из депо.
Из антагонистов кальция спазмолитическое действие верапамила в 2-3 раза сильнее,
чем нифедипина или дилтиазема. Верапамил оказывает спазмолитическое действие в
12-перстной кишке в концентрациях гораздо меньших, чем требуются для
осуществления сердечно-сосудистых эффектов. Спазмолитическая эффективность
антагонистов кальция значительно уменьшается в направлении от верхних к нижним
отделам желудочно-кишечного тракта.
В настоящее время создан еще один спазмолитик миотропного действия с высокой
избирательностью на нижние отделы ЖКТ — отилония бромид.
Отилония бромид (спазмомен) — спазмолитик миотропного действия, четвертичное
аммониевое соединение, активнее папаверина. Механизм действия отилония бромида
связан с регуляцией уровня внутриклеточного Са++: он препятствует как входу Са++
из внеклеточного пространства, так и блокирует мобилизацию Са++ из депо. Этот
механизм имеет наибольшее значение в сокращениях толстой кишки. При этом
отилоний уменьшает как амплитуду, так и частоту сокращений, в отличие от
папаверина, который в большей степени уменьшает амплитуду сокращений толстой
кишки. Антихолинергические свойства выражены слабо и клинического значения не
имеют.
Отилония бромид в отличие от всех других спазмолитических средств является
высокоселективным агентом благодаря особенностям фармакокинетики.
Он практически не абсорбируется после приема внутрь; абсорбции подвергается не
более 5% препарата и на 97% экскретируется в неизмененном виде через ЖКТ.
Поэтому действует отилония бромид исключительно местно (в кишечнике) и не имеет
никаких системных эффектов, в т.ч. побочных.
Отилония бромид благодаря механизму действия является наиболее эффективным при
повышенной моторной активности толстой кишки, что чаще наблюдается при синдроме
раздраженной кишки, сопровождающемся диареей.
Отилония бромид назначается по 40 мг 2-3 раза в сутки до еды.
Отилония бромид имеет отличную переносимость при длительном применении в отличие
от других спазмолитических препаратов.
Таким образом, в распоряжении клиницистов имеются несколько спазмолитических
препаратов, обладающих достаточной эффективностью и широким профилем
безопасности.
Статья опубликована в журнале "Фармацевтический
вестник"
|
