|
В. Яковлев, докт. мед. наук, проф.,
Руководитель лаборатории Института хирургии им. А.В. Вишневского
В последние годы одно из ведущих мест
в химиотерапии бактериальных инфекций заняли препараты группы фторхинолонов
благодаря их широкому антимикробному спектру, хорошим фармакокинетическим
свойствам и относительно низкой токсичности. В процессе изучения фторхинолонов
были выявлены некоторые особенности их фармакокинетического взаимодействия с
препаратами других групп, выраженность которых в ряде случаев может отразиться
на результатах лечения.
Наиболее выраженные изменения в
фармакокинетике препаратов при совместном применении отмечены на этапе их
всасывания при приеме внутрь и на этапе метаболизма в печени.
Взаимодействие фторхинолонов с катионами металлов
На этапе всасывания фторхинолонов
из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) наиболее детально изучено их
фармакокинетическое взаимодействие с лекарственными средствами, содержащими
катионы металлов (K.M. Deppermann, H. Lode, F. Sorgel, M. Kinzig и др.).
В результате многочисленных
исследований было установлено, что ЛС, содержащие катионы металлов, снижают
всасывание фторхинолонов. Это в первую очередь касается антацидных препаратов,
содержащих катионы алюминия и магния. В ряде работ было показано, что при
применении антацидного препарата маалокс, в состав которого входят катионы
алюминия и магния, происходит существенное снижение всасывания всех
фторхинолонов (табл.
1). При этом фармакокинетические параметры фторхинолонов, характеризующие их
всасывание (скорость и полноту всасывания), существенно изменяются: величины С
макс. и AUC снижаются до 25—75% и более.
Аналогичное влияние на
фармакокинетику фторхинолонов оказывают сукральфат — цитопротекторный препарат,
содержащий плохо абсорбируемый комплекс гидроокиси алюминия и сульфатированной
сахарозы (табл.
1), а также гель гидроокиси алюминия: максимальные концентрации в крови
левофлоксацина, ломефлоксацина, флероксацина, спарфлоксацина, эноксацина,
норфлоксацина, ципрофлоксацина снижаются соответственно на 67, 60, 55, 25, 23,
78, >90 и 85, а показатель AUC — на 45, 48, 22, 17, 35, 84, >90% и выше. При
применении гидроокиси алюминия наблюдалось увеличение времени достижения
максимальных концентраций фторхинолонов в крови и снижение их экскреции с мочой.
Отмечено также влияние других
катионов металлов (железо, цинк, висмут) на всасывание из желудочно-кишечного
тракта ряда фторхинолонов.
Исследования показали, что
препараты, содержащие катионы металлов, нарушают всасывание фторхинолонов при их
одновременном приеме или в интервале до 2 час. до или после приема фторхинолонов.
В связи с этим рекомендуемый интервал между приемом препаратов (фторхинолонов и
катионсодержащих лекарств) не менее 2 час.
Основным механизмом взаимодействия
фторхинолонов с катионами металлов является образование между ними нерастворимых
хелатных комплексов, в результате чего всасывание фторхинолонов из ЖКТ
снижается.
Взаимодействие фторхинолонов с метилксантинами
Другим важным органом, где отмечено
выраженное фармакокинетическое взаимодействие фторхинолонов с разными ЛС,
является печень, в которой осуществляется биотрансформация ингибиторов
ДНК-гиразы системой микросомальных энзимов цитохрома Р 450.
Взаимодействие фторхинолонов с
теофиллином. Многочисленные исследования показали, что влияние различных
фторхинолонов на фармакокинетику теофиллина неоднозначно, при этом наиболее
выраженным действием обладает эноксацин. После 5-дневного применения эноксацина
по 400 мг 2 раза в сутки наблюдалось увеличение площади под фармакокинетической
кривой (AUC) теофиллина у здоровых людей, а также стационарных минимальных и
максимальных концентраций теофиллина в плазме. После 7-дневного применения
эноксацина в той же дозе максимальные стационарные концентрации теофиллина в
плазме увеличивались на 73%, а минимальные — в 5 раз; показатели AUC и периода
полуэлиминации (Т1/2) теофиллина увеличились в 3 раза, общий клиренс
снижался на 44—71%, а экскреция с мочой неизменного теофиллина повысилась.
Эноксацин вызывал существенные
изменения в фармакокинетике метаболитов теофиллина: величина AUC
3-метилксантина, 1-метилурата и 1,3-диметилурата снижалась; наблюдалось
выраженное снижение минимальных стационарных концентраций метаболитов теофиллина
в плазме, уменьшение их экскреции с мочой и снижение почечного клиренса.
После отмены эноксацина в течение 3
дней наблюдалось увеличение концентрации метаболитов теофиллина до исходного или
более высокого уровня при одновременном снижении концентрации теофиллина в
крови.
Менее выраженное влияние на
фармакокинетику теофиллина оказывал ципрофлоксацин: однократный прием 500 мг или
5-дневное применение фторхинолона в низких дозах (по 200 мг 3 раза в сутки или
по 250 мг 2 раза в сутки) не изменяли фармакокинетические параметры теофиллина.
Применение ципрофлоксацина в более высоких дозах (7-дневный прием по 500 мг 2
раза в сутки) вызывало снижение клиренса теофиллина и его метаболитов —
1-метилурата, 3-метилксантина, 1,3-диметилурата. Отмечено влияние на
фармакокинетику теофиллина некоторых других фторхинолонов — пефлоксацина,
тосуфлоксацина
(табл. 2); наряду с этим большинство других фторхинолонов, включая новые (левофлоксацин,
ломефлоксацин, моксифлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин и др.), не оказывали
существенного влияния на фармакокинетические параметры теофиллина.
Таким образом, по действию на
фармакокинетику теофиллина фторхинолоны можно разделить на 3 группы: 1-я группа
— препараты с выраженным влиянием на фармакокинетику теофиллина и с высоким
риском развития побочных эффектов (эноксацин); 2-я группа — препараты,
вызывающие умеренное повышение содержания теофиллина в плазме (ципрофлоксацин,
тосуфлоксацин, пефлоксацин); 3-я группа — препараты, не взаимодействующие с
теофиллином (перечислены в
табл. 2). В связи с этим у больных, получающих теофиллин, необходимо
эмпирическое снижение его дозы при одновременном назначении эноксацина.
Учитывая данные о снижении клиренса
теофиллина при совместном его применении с эноксацином, с целью снижения риска
проявления токсического действия теофиллина были проведены исследования по
корректированию его дозирования. При назначении эноксацина клиренс теофиллина,
принимаемого по 200 мг 2 раза в день, снизился на 50%; после снижения дозы
теофиллина в 2 раза его фармакокинетические параметры в процессе назначения
эноксацина были такими же, как перед применением фторхинолона. Сразу после
отмены эноксацина доза теофиллина была увеличена в 2 раза, что сопровождалось
повышением его концентраций в плазме на 35%, которые возвратились к исходному
уровню (до назначения эноксацина) в течение 24—48 час. (Koup et al., 1990).
Следует мониторировать концентрации
теофиллина в крови при его одновременном назначении с эноксацином и препаратами
2-й группы.
При изучении возможного действия
теофиллина на фармакокинетику фторхинолонов не выявлено его влияния на
фармакокинетические параметры эноксацина, ципрофлоксацина, пефлоксацина и
офлоксацина.
Взаимодействие фторхинолонов с
кофеином. Как и в исследованиях с теофиллином, наиболее выраженное влияние
на фармакокинетику кофеина оказывает эноксацин. Показано, что после 5-дневного
приема эноксацина по 400 мг 2 раза в сутки наблюдается увеличение показателей С
макс. кофеина в крови в 2 раза и Т1/2 — в 4,8 раза, а также снижение
общего клиренса — в 5 раз; эноксацин оказывал влияние на фармакокинетические
параметры метаболита кофеина — параксантина.
Несколько менее выраженным влиянием
на фармакокинетику кофеина обладали ципрофлоксацин и пефлоксацин, а действие
других фторхинолонов было несущественным.
Отмечено дозозависимое действие
эноксацина и ципрофлоксацина на фармакокинетику кофеина (табл.
3).
При комбинированном применении
некоторых фторхинолонов (в первую очередь — эноксацина) с теофиллином в
результате их фармакокинетического взаимодействия могут наблюдаться токсические
эффекты, связанные с повышением концентраций теофиллина в крови, превышающих
минимальные токсические, в результате подавления метаболизма, вызванного
фторхинолонами. Наряду с тошнотой и рвотой встречались случаи головокружения,
тремора и даже судорог, галлюцинаций, суправентрикулярной тахикардии,
фибрилляции предсердий и др. Пожилые больные были более чувствительны к
токсическому действию теофиллина при его одновременном применении с
ципрофлоксацином.
При одновременном применении
эноксацина или ципрофлоксацина с кофеином отмечено увеличение числа
желудочно-кишечных расстройств и симптомов со стороны ЦНС.
При назначении фторхинолонов,
которые оказывают наиболее выраженный эффект на метаболизм метилксантинов,
желательно мониторирование концентраций теофиллина и кофеина в крови с целью
избежания их передозировки и, как следствие, проявления токсического действия.
Статья опубликована в журнале "Фармацевтический вестник"
|
