|
М.В. Шестакова
В конце XX – начале ХХI столетия
распространенность сахарного диабета 2 типа (СД 2) приняла масштабы поистине
всемирной эпидемии, которая не щадит ни пожилых людей, ни даже детей. Если в
2000 г. численность больных СД 2 в мире составляла около 160 млн. человек, то к
2010 году эпидемиологи предполагают увеличение числа больных до 215 млн., а к
2025 – более 300 млн. человек. За последние десятилетия возникла новая проблема
– СД 2 типа у детей. Так, в Японии частота СД 2 типа у детей за истекшие 20 лет
удвоилась. В странах Азии СД 2 типа у детей развивается в 4 раза чаще, чем СД 1
типа.
По данным статистики, у больных с впервые
диагностированным СД 2 типа уже при первом обращении к врачу выявляются
хронические сосудистые осложнения этого заболевания: нарушение зрения
вследствие диабетической ретинопатии, нарушение функции почек вследствие
диабетической нефропатии, поражение сосудов сердца, мозга, периферических
сосудов нижних конечностей и др. Именно эти осложнения являются основной
причиной высокой инвалидизации и смертности больных СД 2 типа. До 70% больных СД
2 типа погибают от инфаркта миокарда, сердечной недостаточности, инсульта.
Проспективное исследование UKPDS (UK prospective Diabetes
Study) позволило проанализировать прогрессирование
СД 2 типа в течение более 10 лет и установило, что к моменту клинического дебюта
СД 2 типа только 50–60% от всей массы бета-клеток поджелудочной железы
продолжают активно секретировать инсулин. В связи с этим возникает
предположение, что метаболические нарушения, ведущие к развитию СД 2 типа,
реально развиваются задолго до клинического дебюта диабета. При этом за 5–6 лет
до манифестации диабета (при снижении функциональной способности бета-клеток до
75%) можно диагностировать предстадию сахарного диабета – нарушенную
толерантность к глюкозе (НТГ) (рис. 1).
Основной причиной развития СД 2 типа является
сниженная чувствительность периферических тканей (мышечной, жировой, печени) к
действию эндогенного инсулина. Это изменение носит название
инсулинорезистентность (ИР). ИР
мышечной ткани проявляется в снижении поступления глюкозы из крови в миоциты и
ее утилизации в мышечных клетках. ИР жировой ткани проявляется в резистентности
к антилиполитическому действию инсулина, проводящему к накоплению свободных
жирных кислот (СЖК) и глицерина. СЖК поступают в печень, где становятся основным
источником формирования атерогенных липопротеинов очень низкой плотности. ИР
ткани печени характеризуется снижением синтеза гликогена и активацией процессов
распада гликогена до глюкозы (гликогенолиз) и синтеза глюкозы de novo из
аминокислот, лактата, пирувата, глицерина (глюконеогенез), в результате чего
глюкоза из печени поступает в кровоток. ИР – это эволюционно закрепленный
механизм выживания в неблагоприятных условиях, когда периоды изобилия
чередовались с периодами голода. Наличие ИР обеспечивало накопление энергии в
виде отложений жира, запасов которого хватало на то, чтобы пережить голод. В
современных условиях в странах с высоким экономическим развитием, постоянно
сопутствующим изобилием и склонностью к малоподвижному образу жизни,
сохранившиеся в генетической памяти механизмы ИР продолжают «работать» на
накопление энергии, что ведет к развитию абдоминального ожирения, дислипидемии,
гипертонии и, наконец – СД 2 типа. Когда у пациента развивается клиническая
картина СД 2 типа – это значит, что ИР тканей, которая существовала у него
задолго до дебюта заболевания, уже привела к тому, что эндогенных запасов
инсулина перестало хватать на преодоление существующей ИР.
Функциональная активность бета-клеток
поджелудочной железы уже снизилась к этому времени на 50%, что и привело к
повышению уровня гликемии. Долгое время (иногда в течение нескольких лет)
клинически больной может не ощущать признаков гипергликемии, т.е. заболевание
протекает бессимптомно. В то же время сосудистые осложнения СД уже начинают
развиваться. Пороговыми значениями гликемии, при которых повышается риск
развития микро– и макрососудистых осложнений СД 2 типа, являются: • гликемия
натощак > 6,5 ммоль/л • гликемия через 2 часа после еды > 8 ммоль/л •
гликированный гемоглобин HbA1c > 7% Именно вследствие бессимптомного дебюта СД 2
типа до 50% больных не знают о своем заболевании, не получают соответствующего
лечения и имеют высокий риск необратимого развития сосудистых осложнений.
Лечение
СД 2 типа в дебюте Если удалось диагностировать
СД 2 типа достаточно рано, до выраженного снижения инсулинсекреторной функции
поджелудочной железы, до развития сосудистых осложнений СД, то в этом случае
наиболее оптимальной группой препаратов для лечения СД 2 типа являются
препараты, устраняющие ИР периферических тканей. К этой группе препаратов
относятся две подгруппы: хорошо известные и давно используемые бигуаниды (метформин)
и принципиально новая группа препаратов – тиазолидиндионы. Метформин.
Основной механизм действия метформина направлен
на устранение гиперпродукции глюкозы печенью, а также на снижение ИР мышечной и
жировой тканей. Кроме того, имеются убедительные данные о способности метформина
оказывать нормализующее воздействие на реологические показатели крови. В
международных клинических исследованиях, основанных на принципах доказательной
медицины, при изучении эффективности метформина в лечении СД 2 типа
использовался препарат Глюкофаж (фармацевтическая
компания Никомед).
Одним из наиболее доказательных исследований,
изучавшем эффективность лечения больных СД 2 типа, является исследование UKPDS
(UK prospective Diabetes Study). Исследование включало более 5 тыс. больных СД 2
и длилось более 20 лет. В этом исследовании было показано, что метформин (Глюкофаж),
как препарат выбора в дебюте СД 2 типа, наиболее эффективен в дозе 2000 мг/
сутки. Именно при такой дозировке препарата наблюдается максимальное снижение
НвА1С (на 2%), причем количество побочных эффектов, связанных с желудочно–кишечным
дискомфортом, не выше, чем при дозе 500 мг/сутки (рис. 2). Глюкофаж –
единственный из антидиабетических препаратов, который прошел клинические
испытания и утвержден к применению у детей старше 10 лет и подростков,
страдающих СД 2 типа. Разрешенная доза препарата также составляет 1000–2000
мг/сутки. Метформин является препаратом выбора у больных с избыточной массой
тела (ИМТ > 27 кг/м 2 ) или при показателях соотношения окружности талии к
окружности бедер более 1,0 у мужчин и более 0,85 у женщин. Именно у этих
пациентов можно ожидать максимального терапевтического эффекта. Для избежания
желудочно–кишечного дискомфорта лечение метформином начинают с относительно
небольших доз – 500 мг в ужин или непосредственно после ужина. При отсутствии
диспепсических проявлений через 5–7 дней рекомендуется увеличение дозы до
1000–2000 мг в сутки, распределяя ее на 2 приема. Максимальный терапевтический
эффект наступает через несколько недель. При лечении метформином
гипогликемические состояния не возникают, поскольку препарат не стимулирует
эндогенную секрецию инсулина поджелудочной железой. К сожалению, у больных с
выраженной органной патологией (хронической почечной недостаточностью, сердечной
недостаточностью III–IV класса, печеночной недостаточностью, тяжелой анемией и
при злоупотреблении алкоголем) назначение метформина не показано с целью
избежания риска развития лактацидоза.
Тиазолидиндионы (глитазоны)
.
Лекарственные средства этой группы являются
синтетическими лигандами рецепторов ? , активируемых пролифератором пероксисом (
PPAR ? ). Эти
рецепторырасполагаются преимущественно в ядрах клеток жировой и мышечной ткани.
Cоединившись с рецепторами PPAR ? в ядрах клеток, тиазолидиндионы изменяют
транскрипцию генов, регулирующих метаболизм глюкозы и липидов, что в присутствии
эндогенного инсулина ведет к повышению транспорта глюкозы и свободных жирных
кислот через стенку сосуда в ткань. Иными словами, тиазолидиндионы, устраняя ИР
мышечной и жировой тканей, усиливают физиологическое действие собственного
эндогенного инсулина и при этом снижают его концентрацию в крови. К новой группе
препаратов патогенетической терапии СД 2 типа, повышающих чувствительность
тканей к инсулину, относятся пиоглитазон и розиглитазон. Оба этих препарата
зарегистрированы в России.
Лечение с целью профилактики СД 2 типа
Как было отмечено выше, клинический дебют СД 2
типа характеризуется выраженными нарушениями не только чувствительности тканей к
инсулину, но и истощением самого инсулинсекретирующего аппарата бета-клеток
поджелудочной железы. Эти изменения безусловно необратимы, поэтому начало
лечения СД 2 типа даже в самом дебюте заболевания не сможет привести к полному
выздоровлению. В то же время если начать профилактические мероприятия до дебюта
СД 2 типа – на предстадии диабета (на этапе нарушенной толерантности к глюкозе–НТГ),
то можно полностью изучить возможности профилактики СД 2 типа.
Изменение образа жизни
Проведено несколько проспективных контролируемых
исследований, анализирующих эффективность изменения образа жизни в профилактике
СД 2 типа: в США, Финляндии и в Китае. Исходно все пациенты имели НТГ, ожирение
(в среднем ИМТ > 30 кг/м 2 ), возраст старше 50 лет. Во всех исследованиях
ставилась цель снижения веса на 5–10%. Снижение веса должно было быть достигнуто
при соблюдении низкокалорийной диеты, содержащей < 30% жиров, < 10% насыщенных
жиров, > 15 г/ккал клетчатки, а также при регулярном режиме физических нагрузок
до 30 мин в день (или 3 час в неделю). Исследования длились в среднем 3 года.
Все это время пациенты регулярно занимались с диетологом (от 20 до 40 раз),
посещали спортивные залы, занимались с инструкторами по 3–4 недели каждые 3 мес.
При этом целевого снижения весадостигли 50% пациентов в исследовании в США и 43%
– в Финском исследовании. В обоих исследованиях по истечении 3–х лет риск
развития СД 2 типа у лиц с НТГ снизился на 58% .
К сожалению, в обоих исследованиях после
прекращения активного наблюдения за пациентами их вес вновь нарастал.
Применение метформина
Два исследования изучали эффективность
метформина (Глюкофажа) у лиц с НТГ для профилактики развития СД 2 типа: в США и
в Китае. Исследование в США, упомянутое ранее, сравнивало эффективность
интенсивного изменения образа жизни с эффективностью применения Глюкофажа (850
мг х 2 раза в день) в профилактике СД 2 типа. Группа пациентов на Глюкофаже не
меняла привычного образа жизни и соблюдала стандартные рекомендации по диете и
физическим нагрузкам. В целом риск развития СД 2 типа снизился на 58% у лиц,
изменивших образ жизни, и на 31% – у лиц на метформине. При анализе подгрупп,
входивших в исследование, оказалось, что наиболее эффективно Глюкофаж снижал
риск развития СД 2 типа у молодых лиц в возрасте до 45 лет, а также у лиц с
выраженным ожирением ( ИМТ ? 35 кг/м 2 ). В этих группах риск развития СД 2 типа
снижался на 44–53% даже без изменения привычного образа жизни (рис. 3).
Китайское исследование показало еще более высокую эффективность метформина (250
мг х 3 раза в день) в профилактике СД 2 типа. Так, через 3 года риск развития СД
2 типа у лиц, получавших метформин, снизился на 77%.
Тиазолидиндионы как средства
профилактики СД 2 типа еще не изучены. В настоящее время ведется исследование
DREAM , в котором поставлена
цель оценить превентивный эффект розиглитазона у больных с НТГ в отношении риска
развития СД 2 типа и сердечно–сосудистых заболеваний. Результаты планируется
оценить через 5 лет лечения. Экономическую эффективность от профилактики СД 2
типа трудно переоценить. Для этого достаточно сравнить те затраты, которые
приходятся на лечение СД 2 типа и его осложнений, с теми затратами, которые
будут расходоваться на профилактику диабета (табл. 1). По экономическим
подсчетам J. Caro (2002), стоимость лечения 1 больного СД 2 типа длительностью
более 10 лет составляет: • без осложнений – 10 тыс. $ США в год, • при наличии
макроангиопатий – 25 тыс. $ США в год, • при наличии микро– и макроангиопатий –
40 тыс. $ США в год. Таким образом, предупреждение развития СД 2 типа и его
осложнений позволит не только увеличить численность здорового трудоспособного
населения, но и сэкономить от 20 до 30 $ США на 1 больного в год. Задача
профилактики СД 2 типа уже перестала носить чисто медицинский характер. Эта
проблема все больше приобретает государственные масштабы. Для эффективного
осуществления программы профилактики СД 2 типа недостаточно проводить скрининг
только в группах повышенного риска – необходим системный популяционный подход.
Во многих странах мира постепенно стала внедряться система всеобщей
диспансеризации населения (то, что
долгие годы считалось одним из лучших достижений системы здравоохранения в
России), к сожалению, утерянной в последние годы. Создание четкой программы
скрининга и профилактики СД 2 типа и ее выполнение на федеральном и региональных
уровнях позволит оздоровить население страны и существенно увеличить среднюю
продолжительность жизни людей.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
|
