|
М. Б. Анциферов, доктор медицинских наук
О. Р. Григорян
Эндокринологический научный центр РАМН, Москва
Современная женщина проводит около трети своей жизни в состоянии менопаузы. В
этой же возрастной группе отмечается высокая распространенность сахарного
диабета второго типа и ожирения. Поэтому каждому практикующему врачу необходимо
иметь представление о клинико-метаболических и гормональных изменениях,
происходящих в этот период в организме женщины.
Актуальность использования заместительной гормональной терапии у женщин с СД
второго типа в климактерии
В настоящее время многие врачи негативно относятся к гормональным
контрацептивам; это отношение автоматически переносится и на заместительную
гормональную терапию (ЗГТ) в пременопаузальном и постменопаузальном периодах. И
пероральная контрацептивная терапия, и заместительная гормональная терапия
включают в себя назначение эстрогенов, обычно в комбинации с прогестагенами.
Принципиальное отличие заключается в том, что при пероральной контрацептивной
терапии проводится терапия синтетическими эстрогенами в дозах, превышающих
физиологические, для подавления овуляции, в то время как при заместительной
гормональной терапии имеющаяся гормональная недостаточность корректируется
только натуральными эстрогенами, которые менее активны, чем синтетические, и
имеют совершенно другую структуру. Помимо этого натуральные эстрогены в процессе
метаболизма в печени не влияют на микросомальные ферменты, которые участвуют в
процессах фибринолиза, гемокоагуляции и ренин-ангиотензин-альдостероновой
системы.
Период менопаузы упрощенно рассматривают как состояние, обусловленное
дефицитом гормонов яичников, а заместительную терапию — как лечение,
направленное на восстановление пременопаузального гормонального гомеостаза.
Лучше всего изучена и чаще всего применяется монотерапия эстрогенами. Добавление
прогестагенов к монотерапии эстрогенами является более физиологичным режимом ЗГТ,
однако они могут нивелировать благоприятное действие эстрогенов, особенно на
сердечно-сосудистую систему.
Наряду с подавлением овуляции действие избыточного количества эстрогенов
приводит к нарушениям метаболизма углеводов. Самым важным их звеном является
повышение активности кортикостероидов, приводящее к инсулинорезистентности. Эти
изменения не отмечаются при назначении физиологических доз заместительной
гормональной терапии. Фактически физиологическая заместительная гормональная
терапия эстрогенами приводит к улучшению показателей углеводного обмена.
По данным большинства исследований, считается целесообразным использование
именно термина «заместительная гормональная терапия», однако необходимо время
для формирования как у врачей, так и у самих женщин определенного стереотипа,
согласно которому менопауза ассоциировалась бы с заместительной гормональной
терапией.
Общеизвестно, что на пациенток сильное влияние оказывает как популярная
литература, так и точка зрения врача, делающего акцент на возможные
отрицательные эффекты ЗГТ. Создается впечатление, что, несмотря на интенсивную
пропаганду ЗГТ, подавляющее большинство наших врачей и женщин смирились с
необратимостью климактерических расстройств. Страх перед онкологическими
заболеваниями затрудняет преодоление стереотипа: климактерический синдром —
неизбежность, которую надо перетерпеть. Особенно это отчетливо видно на примере
женщин, страдающих сахарным диабетом. Влияние ЗГТ на углеводный обмен и
недостаток информации по данной проблеме становятся причиной того, что больные
сахарным диабетом от проведения ЗГТ, как правило, отказываются.
Основными причинами отрицательного отношения врачей и пациенток, больных СД
II типа, к заместительной терапии является, во-первых, разобщенность в работе
акушеров-гинекологов и эндокринологов, а во-вторых, распространенное как среди
пациентов, так и среди врачей убеждение, что заместительная гормональная терапия
и СД несовместимы. Помимо этого на пациенток, больных СД II типа, огромную роль
оказывает отрицательное отношение к заместительной гормональной терапии
родственников и друзей. Определенное значение имеет также возраст, уровень
образования и жизненная позиция самой больной.
Обучение женщин с климактерическим синдромом на фоне сахарного диабета
второго типа в школах по менопаузе позволяет добиться психосоциальной адаптации
к проводимой заместительной гормональной терапии.
Особенности течения климактерического синдрома у женщин с сахарным диабетом
второго типа
Частота встречаемости сахарного диабета значительно увеличивается у женщин в
возрасте старше 50 лет. Сахарный диабет гораздо чаще встречается у женщин, чем у
мужчин аналогичного возраста; общая распространенность сахарного диабета у
женщин в возрасте 55-64 года на 62% больше, чем у мужчин. Возможно, что
менопауза оказывает определенное влияние на повышение распространенности СД в
этой возрастной группе женщин (Дедов И. И., Сунцов Ю. И.).
У женщин с сахарным диабетом второго типа начало климактерия приходится на
48-49 лет, менопауза наступает в 49-50 лет, то есть на два — три года раньше,
чем у здоровых женщин. Средняя продолжительность менструальной функции
составляет 38-39 лет, а длительность климактерического синдрома — 3,5-4 года. У
большинства больных выявляется средняя степень тяжести климактерического
синдрома. При этом превалируют жалобы вегетососудистого характера. Длительность
климактерического синдрома без лечения посредством ЗГТ в среднем составляет два
— четыре года. При этом у 62% пациенток наступление климактерического синдрома
происходит в осенне-весенний период на фоне декомпенсации основного заболевания,
значительно ухудшая его течение.
У женщин с сахарным диабетом второго типа на первый план выступают жалобы
вазомоторного и эмоционально-психического характера, что, по-видимому,
обусловлено уже имеющейся висцеральной нейропатией и лабильностью вегетативной
нервной системы. Наиболее часто выявляются жалобы на повышенную потливость,
приливы жара, учащенное сердцебиение, депрессию, раздражительность. При этом 99%
пациенток жалуются на сниженное либидо и 29% — на сухость кожи и выпадение
волос. На втором месте — урогенитальные нарушения, в основе которых лежит
длительная глюкозурия, развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого
пузыря. Что касается поздних обменных нарушений, то сердечно-сосудистые
заболевания выявляются у 69% женщин; остеопения у женщин в фазе пременопаузы — в
33,3% случаев, у женщин в фазе постменопаузы — в 50% случаев. В остальном
течение климактерического синдрома у женщин, больных сахарным диабетом второго
типа, и у здоровых женщин мало чем различаются.
Урогенитальные нарушения в климактерии при сахарном диабете второго типа
По данным наших исследований, 87% женщин, больных СД II типа, предъявляют
жалобы на сухость, зуд и жжение во влагалище; 51% — на диспареунию; 45,7% — на
цистальгию и примерно 30% — на недержание мочи. Это обусловлено тем, что
снижение уровня эстрогенов после наступления менопаузы приводит к
прогрессирующим атрофическим процессам в слизистой уретры, влагалища, мочевого
пузыря, связочном аппарате тазового дна, в периуретральных мышцах. Однако у
женщин с СД второго типа на фоне возрастного эстрогенового дефицита важную роль
в развитии мочевых инфекций играют: снижение иммунитета; длительная глюкозурия;
развитие висцеральной нейропатии с поражением мочевого пузыря. При этом
формируется нейрогенный мочевой пузырь, нарушается уродинамика и постепенно
нарастает объем остаточной мочи, что создает благоприятные условия для
восходящей инфекции.
Все вышеперечисленное приводит к прогрессирующим атрофическим процессам в
слизистой уретры, влагалища, мочевого пузыря, в связочном аппарате тазового дна
и в периуретральных мышцах. Указанные процессы лежат в основе формирования
нейрогенного мочевого пузыря. Естественно, что все описанные факторы в
совокупности с тяжелым эмоциональным настроем влекут за собой снижение полового
влечения у 90% женщин. Наряду с этим урогенитальные нарушения приводят сначала к
диспареунии, а затем и к невозможности половой жизни, что еще больше усугубляет
депрессивное состояние, вызванное возрастным процессом.
Основные положения по использованию заместительной гормональной терапии у
женщин, больных сахарным диабетом второго типа в климактерии
В настоящее время общепринятыми считаются следующие положения по
использованию ЗГТ.
1. Использование натуральных эстрогенов и их аналогов.
2. Назначение физиологических (малых) доз эстрогенов, которые соответствуют
концентрации эстрадиола в фазе ранней пролиферации у молодых женщин.
3. Сочетание эстрогенов с прогестагенами или (редко) с андрогенами, которое
позволяет исключить гиперпластические процессы в эндометрии.
4. Назначение женщинам, перенесшим гистерэктомию, монотерапии эстрогенами (эстрадиол)
прерывистыми курсами.
5. Продолжительность гормонопрофилактики и гормонотерапии составляет 5-7 лет;
именно этот временной период требуется для обеспечения профилактики остеопороза,
инфаркта миокарда и нарушений мозгового кровообращения.
В клинической практике наиболее распространен пероральный метод назначения
заместительной гормональной терапии в постменопаузе, о котором лучше осведомлены
и пациентки, и врачи. Это связано также с простотой и дешевизной метода.
К настоящему времени представлено лишь несколько исследований по влиянию
конъюгированных эстрогенов в обычно назначаемой дозе, составляющей 0,625
мг/день, на углеводный обмен у женщин с сахарным диабетом второго типа. Половина
из них свидетельствует об улучшении углеводного обмена, другая — об отсутствии
какого-либо влияния на углеводный обмен. Вместе с тем гипергликемизирующий
эффект эстрогенов является временным, зависит от дозы и длительности их
применения и не является противопоказанием к назначению при соответствующей
коррекции углеводного обмена. Считается, что доза эстрогенов, превышающая 1,25
мг/день, приводит к значительному ухудшению глюкозотолерантности и
инсулинорезистентности. Однако, по данным наших исследований, пероральное
использование b-эстрадиола в дозе 2 мг в сутки не ухудшает углеводный обмен и не
влияет на инсулинорезистентность.
Эстрогены
Существует два основных метода введения натуральных эстрогенов: пероральный и
парентеральный. У этих методов есть два важных отличия (рис. 3).
1. Натуральные эстрогены частично превращаются в эстрон в желудочно-кишечном
тракте. Перорально назначенные эстрогены подвергаются первичному метаболизму в
печени с образованием биологически неактивных сульфатных форм. Таким образом,
для достижения физиологического уровня эстрогенов в органах-мишенях необходимо
их назначение в супрафизиологических дозах.
2. Парентерально введенные эстрогены достигают органов-мишеней в меньших
дозах, и соответственно уменьшается терапевтический эффект, так как исключается
их первичный метаболизм в печени.
Конъюгированные эстрогены (премарин) получают из мочи жеребых кобыл. Они
представляют собой смесь нескольких эстрогенных субстанций: эстрона и эквиллина.
В США более 30 лет используются конъюгированные эстрогены. В Европе чаще
используется эстрадиол, эстрадиола валерат.
Эстриол и эстриола сукцинат дают выраженный кольпотропный эффект и широко
используются при урогенитальных расстройствах. Однако эстриол дает слабый
системный эффект.
Этинилэстрадиол, входящий в состав оральных контрацептивов, не рекомендуется
для ЗГТ в постменопаузе из-за возможных побочных реакций.
При парентеральном назначении эстрогенов используются различные пути
введения. Системный эффект достигается при внутримышечном, вагинальном,
чрескожном (в виде пластырей) и накожном (в виде мази) введении. Местный эффект
достигается при вагинальном введении эстрогеновых препаратов в виде мазей,
свечей, колец, пессариев для лечения урогенитальных расстройств.
Прогестагены (гестагены и прогестины)
При длительном непрерывном приеме эстрогенов отмечается увеличение частоты
различных типов гиперплазии и даже рака эндометрия. Поэтому в настоящее время
при назначении терапии в пери- и постменопаузе является обязательным циклическое
добавление к эстрогенам прогестагенов в течение 10-12-14 дней. Назначение
натуральных эстрогенов с добавлением прогестагенов позволяет исключить
гиперплазию эндометрия. Благодаря гестагенам происходит циклическая секреторная
трансформация пролиферирующего эндометрия и, таким образом, обеспечивается его
отторжение. Для женщин, находящихся в постменопаузе, оптимальным режимом ЗГТ
является непрерывное назначение прогестагенов, что приводит к атрофии эндометрия
и отсутствию нежелательных кровотечений отмены.
Установлено, что для снижения частоты гиперплазии эндометрия более важна
продолжительность приема прогестагенов, нежели ежедневная доза. Так, добавочный
прием гестагенов в течение 7 дней снижает частоту гиперплазии эндометрия до 4%,
а в течение 10-12 дней — практически исключает ее. Низкие дозы прогестагенов и
циклический их прием позволяют свести к минимуму их отрицательное действие на
липопротеиды.
В настоящее время в Европе широко используются четыре прогестагена:
норэтистерона ацетат, левоноргестрел, медроксипрогестерона ацетат и
дидрогестерон. В результате анализа влияния этих препаратов на метаболизм
глюкозы и инсулина дидрогестерон и норэтистерона ацетат признаны практически
нейтральными средствами; в то же время установлено, что левоноргестрел и
медроксипрогестерона ацетат способствуют развитию инсулинрезистентности. При
комбинации с эстрогенами прогестагены могут оказывать то же влияние, что и при
монотерапии, однако в этом случае выявляется ряд новых особенностей. Сочетание
норэтистерона ацетата с эстрогенами является нейтральным по отношению к
показателям углеводного обмена. В противоположность этому комбинации
левоноргестрела и медроксипрогестерона ацетата с эстрогенами могут приводить к
ухудшению толерантности к углеводам. Однако, по данным отдельных авторов, при
лечении больных с СД второго типа не отмечено отрицательного влияния ЗГТ на
углеводный обмен при использовании эстроген-гестагенных препаратов, в состав
которых входит медроксипрогестерона ацетат, в течение трех месяцев. Вот почему
считается, что особую значимость для проведения ЗГТ у больных с климактерическим
синдромом на фоне сахарного диабета приобретает именно подбор препарата.
В последние годы на нашем рынке появилось множество современных гормональных
препаратов, и для правильного назначения ЗГТ с учетом показаний и
противопоказаний от врачей требуется наличие базовых знаний.
Для женщин, больных сахарным диабетом второго типа, в период пери- и
пременопаузы препаратами выбора являются трисеквенс и фемостон.
Трисеквенс — трехфазный препарат, имитирующий менструальный цикл женщины в
пременопаузальной фазе: 12 дней 17-b-эстрадиола; затем 10 дней 17-b-эстрадиола 2
мг + норэтистерона ацетата 1 мг; затем 6 дней 17-b-эстрадиола 1 мг.
Фемостон — комбинированный двухфазный препарат, содержащий в качестве
эстрогенового компонента микронизированный 17-b-эстрадиол, а в качестве
гестагенного составляющего — дидрогестерон. Оба компонента химически и
биологически идентичны эндогенным половым гормонам женщины.
В фазе постменопаузы для непрерывной комбинированной терапии используется
препарат клиогест.
Клиогест является монофазным препаратом и используется у женщин в фазе
постменопаузы. В его состав входят 2 мг 17-b-эстрадиола и 1 мг норэтистерона
ацетата.
У женщин, перенесших гистерэктомию, а также в сочетании с любым
прогестагеновым компонентом при индивидуальном подборе ЗГТ препаратом выбора
является эстрофем — эстрогенный препарат, в состав которого входит
17-b-эстрадиол.
Препарат дюфастон выпускается в дозировке 10 мг и является прогестагеном.
Препарат применяется для лечения эндометриоза, предменструального синдрома,
вторичной аменореи, дисфункциональных маточных кровотечений; его прием не
ухудшает инсулинорезистентность. Может использоваться как гестагенный компонент
ЗГТ в сочетании с любым эстрогеновым компонентом (при индивидуальном подборе в
случае непереносимости женщиной готовых лекарственных форм).
Режимы назначения ЗГТ перечислены ниже.
1. Монотерапия эстрогенами — используется у женщин, перенесших гистерэктомию.
Эстрогены назначают прерывистыми курсами по 3-4 недели с 5-7-дневными
перерывами. У женщин, страдающих сахарным диабетом второго типа, оптимальным
является использование следующих препаратов: эстрофем (17-b-эстрадиол 2 мг) в
течение 28 дней; при чрескожном пути введения — дерместрил и климара.
2. Эстрогены в комбинации с гестагенами. У женщин в пери- и пременопаузальной
фазах используется циклическая или комбинированная заместительная гормональная
терапия.
В клинике ЭНЦ РАМН накоплен большой опыт использования препаратов трисеквенс
и клиогест у женщин в возрасте 42-56 лет, страдающих КС на фоне СД II типа.
Более 92% больных к концу третьего месяца от начала лечения отмечают
исчезновение вазомоторных и эмоционально-психических нарушений, повышение
либидо. К этому времени достоверно снижается базальный уровень гликированного
гемоглобина (НbA1c) с 8,1±1,4%, до 7,6±1,4%, а снижение массы тела на фоне ЗГТ
составляет в среднем 2,2 кг к концу третьего месяца лечения.
Необходимо отметить, что женщины с сахарным диабетом второго типа и
гипертриглицеридемией составляют группу риска ИБС. Назначение им алкилированных
или конъюгированных форм эстрогенов может способствовать повышению уровня
триглицеридов, тогда как 17-b-эстрадиол таким действием не обладает. Эффект
эстрогенов также связан со способом их введения: при чрескожном введении, когда
отсутствует прохождение препаратов через печень, уровень триглицеридов меняется
в меньшей степени, чем при пероральном назначении.
При лечении местных урогенитальных нарушений и для профилактики
рецидивирующих инфекций мочеполовых органов у женщин, больных сахарным диабетом
второго типа, в постменопаузальной фазе целесообразно использовать препараты,
включающие в свой состав эстриол в виде вагинального крема (1 мг/г) и свечей
(0,5 мг).
Овестин выпускается в различных формах (таблетки, мазь, вагинальные
суппозитории). Активное вещество — эстриол. Не обладает системным эффектом и
наиболее удачен при лечении урогенитальных проявлений менопаузального синдрома.
На стабильность показателей гликемии и гликированного гемоглобина (HbA1с),
индекса массы тела (ИМТ) при проведении ЗГТ у женщин с сахарным диабетом
оказывают влияние и такие факторы, как, во-первых, проведение с женщинами
обучающих бесед об особенностях пищевого поведения при СД II типа, необходимости
уменьшения в рационе доли жиров животного происхождения и обязательной
дозированной физической нагрузке; во-вторых, благотворное влияние оказывает
снижение массы тела в результате соблюдения режимов питания и двигательной
активности.
По данным отечественной литературы, анализ побочных эффектов, возникающих на
фоне ЗГТ у женщин с СД II типа, свидетельствует о низком проценте побочных
явлений при сравнении с общей популяцией, что объясняется тщательным
обследованием перед проведением ЗГТ у данной категории больных.
Исходя из вышеизложенного, важно отметить, что информация о развитии
менопаузы должна быть включена в программу обучения женщин, больных СД II типа.
Менопауза ассоциируется со снижением скорости метаболических процессов, в
результате чего требуется меньше калорий для поддержания массы тела. Если
количество калорий у данной категории женщин не снижено по крайней мере на 20%,
то неизбежно повышение массы тела. При отсутствии дозированной физической
нагрузки и снижения в рационе больной СД II типа жиров животного происхождения,
естественно, очень скоро повышение массы тела приведет к прогрессированию
инсулинорезистентности, повышению уровня сахара в крови и увеличению дозы
сахаропонижающих препаратов.
По мере того как женщина, страдающая сахарным диабетом, стареет, ЗГТ может
предотвратить повышенный риск развития остеопороза, ишемической болезни сердца,
купировать проявления климактерического синдрома и урогенитальных нарушений.
Поэтому больным, страдающим климактерическим синдромом на фоне сахарного
диабета второго типа, следует рекомендовать проведение заместительной
гормональной терапии эстроген-гестагенными препаратами, включающими в свой
состав прогестагеновый компонент в виде дидрогестерона, норэтистерона ацетата.
При наличии у женщины отягощенного гинекологического анамнеза (миома матки,
гиперплазия эндометрия, эндометриоз) целесообразнее использовать препараты,
гестагенным компонентом которых является норэтистерона ацетат, так как именно он
обладает наибольшей активностью в отношении секреторной трансформации
эндометрия.
Выбор режима заместительной гормональной терапии (краткосрочный или
долгосрочный) должен определяться индивидуально в каждом конкретном случае, а
проведение заместительной гормональной терапии в долгосрочном режиме показано
женщинам, владеющим навыками самоконтроля, с нормальной массой тела, в состоянии
компенсации или субкомпенсации основного заболевания.
|
