|
C. А. Бутрова
Кандидат медицинских наук, Эндокринологический научный центр РАМН, Москва
Ожирение в настоящее время является одним из наиболее распространенных
хронических заболеваний. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о
стремительном росте числа больных ожирением во всех странах. Ожирением (ИМТ >
30) страдают от 9 до 30% взрослого населения развитых стран мира. Наряду со
столь высокой распространенностью ожирение является одной из основных причин
ранней инвалидизации и летальности больных трудоспособного возраста.
Пациенты с ожирением имеют повышенный риск развития сахарного диабета второго
типа (СД 2), артериальной гипертонии, сердечно-сосудистых заболеваний,
смертность от которых является самой высокой в развитых странах.
Ожирение — это гетерогенное заболевание. Несомненно, избыточное накопление
жировой ткани в организме не всегда приводит к развитию тяжелых сопутствующих
осложнений. До сих пор остается спорным вопрос о взаимосвязи между развитием
ожирения, риском развития сердечно-сосудистых заболеваний и смертности от них.
Тем не менее существует много больных с избыточной массой тела или
незначительно выраженным ожирением с дислипидемией и другими метаболическими
нарушениями. Это, как правило, больные с избыточным отложением жира
преимущественно в абдоминальной области. Как показывают эпидемиологические
исследования, эти больные имеют очень высокий риск развития СД 2, дислипидемии,
артериальной гипертонии, ишемической болезни сердца и других проявлений
атеросклероза.
Результаты изучения взаимосвязи топографии жировой ткани и метаболических
нарушений позволили рассматривать абдоминальное ожирение как самостоятельный
фактор риска развития СД 2 и сердечно-сосудистых заболеваний.
Именно характер распределения жировой ткани в организме определяет риск
развития сопутствующих ожирению метаболических осложнений, что необходимо
принимать во внимание при обследовании пациентов с ожирением.
В клинической практике для диагностики абдоминального ожирения используется
простой антропометрический показатель отношения окружности талии к окружности
бедер (ОТ/ОБ). Коэффициент ОТ/ОБ у мужчин > 1,0, у женщин > 0,85 свидетельствует
о накоплении жировой ткани в абдоминальной области.
С помощью КТ- или МР-томографии, позволивших более детально изучить
топографию жировой ткани в абдоминальной области, были выделены подтипы
абдоминального ожирения: подкожно-абдоминальный и висцеральный и показано, что
больные с висцеральным типом ожирения имеют самый высокий риск развития
осложнений. Обнаружено также, что избыточному накоплению висцеральной жировой
ткани, как при ожирении, так и при нормальной массе тела, сопутствует
инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, которые являются основными
предикторами развития СД 2. Более того, показано, что избыточное отложение
висцеральной жировой ткани сочетается с атерогенным липопротеиновым профилем,
который характеризуется: гипертриглицеридемией, повышением уровня хл-ЛНП,
аполипопротеина-В, увеличением мелких плотных частиц ЛНП и снижением
концентрации хл-ЛВП в сыворотке крови. Сопровождается также нарушениями со
стороны свертывающей системы крови, проявляющимися склонностью к
тромбообразованию.
Как правило, у больных с абдоминальным ожирением вышеперечисленные нарушения
развиваются рано и длительно протекают бессимптомно, задолго до клинической
манифестации СД 2, артериальной гипертонии, атеросклеротических поражений
сосудов.
Однако не всегда инсулинорезистентность приводит к развитию НТГ и СД 2, но у
этих больных имеется очень высокий риск развития атеросклероза. Если же
происходит манифестация СД 2 у больных с абдоминальным ожирением, то суммарный
риск развития сердечно-сосудистых заболеваний значительно возрастает.
Несмотря на то что выявление висцерального типа ожирения наиболее эффективно
с помощью КТ- и МР-томографии, высокая стоимость этих методов ограничивает их
применение в широкой практике. Но исследования подтвердили тесную корреляцию
между степенью развития висцеральной жировой ткани и величиной окружности талии
(ОТ). Выявлено, что ОТ, равная 100 см, косвенно свидетельствует о таком объеме
висцеральной жировой ткани, при котором, как правило, развиваются метаболические
нарушения и значительно возрастает риск развития СД 2. Поэтому величина ОТ может
считаться надежным маркером избыточного накопления висцеральной жировой ткани.
Измерение ОТ при обследовании больных с ожирением позволяет легко выделить
пациентов с высоким риском развития СД 2 и сердечно-сосудистых заболеваний.
Окружность талии > 100 см в возрасте до 40 лет и > 90 см в возрасте 40-60 лет
как у мужчин, так и у женщин является показателем абдоминально-висцерального
ожирения.
Метаболические и клинические нарушения, в основе которых лежат
инсулинорезистентность и компенсаторная гиперинсулинемия, объединены в понятие
синдрома инсулинорезистентности, известного также как синдром Х или
метаболический синдром.
Впервые в 1988 году Г. Ривен, представив описание инсулинорезистентного
синдрома, который он обозначил как синдром Х, подтвердил значение
инсулинорезистентности в качестве основы составляющих синдрома. Вначале он не
включил ожирение в число обязательных признаков синдрома. Однако более поздние
работы, как автора, так и других исследователей, показали тесную связь
абдоминального ожирения, особенно обусловленного избыточным развитием
висцеральной жировой ткани, с синдромом инсулинорезистентности, и подтвердили
определяющую роль ожирения в развитии резистентности периферических тканей к
действию инсулина. По данным Ривена, инсулинорезистентность имеют также около
25% лиц без ожирения и с нормальной толерантностью к глюкозе, ведущих
малоподвижный образ жизни. Как правило, состояние инсулинорезистентности у них
сочетается с дислипидемией, идентичной той, которая имеется у больных с СД 2, и
повышенным риском развития атеросклероза.
Как уже говорилось, основу синдрома инсулинорезистентности при абдоминальном
ожирении составляет инсулинорезистентность и сопутствующая ей компенсаторная
гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность определяется как снижение реакции
инсулиночувствительных тканей на физиологические концентрации инсулина.
Доказано, что инсулинорезистентность есть результат взаимодействия генетических,
внутренних и внешних факторов, среди последних наиболее важными являются
избыточное потребление жира и гиподинамия. В основе инсулинорезистентности лежит
нарушение как рецепторных, так и пострецепторных механизмов передачи
инсулинового сигнала. Клеточные механизмы инсулинорезистентности могут быть
различны в разных тканях. Так, к примеру, снижение числа инсулиновых рецепторов
обнаруживается на адипоцитах и, значительно в меньшей степени, в мышечных
клетках. Снижение же активности тирозинкиназы инсулинового рецептора выявляется
как в мышечных, так и в жировых клетках. Нарушения транслокации внутриклеточных
транспортеров глюкозы, GLUT-4, на плазматическую мембрану наиболее выражены в
адипоцитах. Более того, как свидетельствуют исследования, инсулинорезистентность
при ожирении развивается постепенно, в первую очередь в мышцах и печени. И
только на фоне накопления большого количества липидов в адипоцитах и увеличения
их размеров развивается состояние инсулинорезистентности в жировой ткани,
которое способствует дальнейшему усилению инсулинорезистентности. Действительно,
в целом ряде работ показано, что стимулированное инсулином поглощение глюкозы
снижается при прогрессировании ожирения. С помощью клэмп-метода выявлена также
прямая зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой
ткани и выраженностью инсулинорезистентности.
Какие же патофизиологические механизмы обуславливают столь тесную взаимосвязь
между инсулинорезистентностью и ожирением, особенно абдоминально-висцерального
типа? В первую очередь, конечно, это генетические факторы, которые влияют как на
развитие инсулинорезистентности, так и на функциональные возможности b-клеток.
В последние годы было обнаружено, что сама жировая ткань, обладая эндокринной
и паракринной функциями, секретирует вещества, влияющие на чувствительность
тканей к инсулину. Увеличенные адипоциты секретируют большое количество
цитокинов, особенно TNF-a, и лептина. TNF-a нарушает взаимодействие инсулина с
рецептором, а также влияет на внутриклеточные переносчики глюкозы (GLUT-4) как в
адипоцитах, так и в мышечной ткани. Лептин, являясь продуктом ob-гена,
секретируется исключительно адипоцитами. У большинства больных ожирением имеется
гиперлептинемия. Предполагается, что лептин в печени может тормозить действие
инсулина, влияя на активность PEPCK-фермента, ограничивающего скорость
глюконеогенеза, а также оказывает в жировых клетках аутокринное действие и
тормозит стимулированный инсулином транспорт глюкозы.
Жировая ткань висцеральной области обладает высокой метаболической
активностью, в ней происходят как процессы липогенеза, так и липолиза. Среди
гормонов, участвующих в регуляции липолиза в жировой ткани, ведущую роль играют
катехоламины и инсулин: катехоламины через взаимодействие с a- и
b-адренорецепторами, инсулин через специфические рецепторы. Адипоциты
висцеральной жировой ткани имеют высокую плотность b-адренорецепторов, особенно
b3-типа, и относительно низкую плотность a-адренорецепторов и рецепторов к
инсулину.
Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к избыточному
поступлению свободных жирных кислот (СЖК) в портальную систему и печень, где под
влиянием СЖК нарушается связывание инсулина гепатоцитами. Нарушается
метаболический клиренс инсулина в печени, что способствует развитию системной
гиперинсулинемии. Гиперинсулинемия, в свою очередь, через нарушение
ауторегуляции инсулиновых рецепторов в мышцах усиливает инсулинорезистентность.
Избыток СЖК стимулирует глюконеогенез, увеличивая продукцию глюкозы печенью. СЖК
являются также субстратом для синтеза триглицеридов, тем самым приводя к
развитию гипертриглицеридемии. Возможно, СЖК, конкурируя с субстратом в цикле
глюкоза — жирные кислоты, тормозят поглощение и утилизацию глюкозы мышцами,
способствуя развитию гипергликемии. Гормональные нарушения, сопутствующие
абдоминальному ожирению (нарушение секреции кортизола и половых стероидов), в
свою очередь также усугубляют инсулинорезистентность.
В настоящее время синдрому инсулинорезистентности отводится ведущая роль в
эпидемии СД 2, метаболического варианта артериальной гипертонии,
сердечно-сосудистых заболеваний.
Согласно данным, представленным ВОЗ, число больных с инсулинорезистентным
синдромом, имеющих высокий риск развития СД 2, составляет в Европе 40-60 млн.
человек. Результаты Quebec Cardiovascular Study, опубликованные в 1990 году,
подтвердили атерогенную природу дислипидемии при синдроме инсулинорезистентности.
В условиях инсулинорезистентности происходит изменение активности
липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, приводящее к увеличению
синтеза и секреции ЛОНП, нарушению их элиминации. Происходит увеличение уровня
липопротеидов, богатых триглицеридами, концентрации плотных малых частиц ЛНП и
снижение холестерина ЛВП, повышение синтеза и секреции аполипопротеина-В. В
нарушении метаболизма липидов при абдоминальном ожирении большое значение имеет
повышение постпрандиального уровня СЖК и триглицеридов. Если в норме инсулин
угнетает высвобождение СЖК из жировых депо после приема пищи, то в условиях
инсулинорезистентности этого торможения не происходит, что и приводит к
увеличению уровня СЖК в постпрандиальный период. Снижается также тормозящее
действие инсулина на высвобождение ЛОНП в печени, вследствие чего нарушается
баланс между ЛОНП, поступающими из кишечника, и ЛОНП, высвобождающимися из
печени. Нарушения липидного обмена, в свою очередь, усиливают состояние
инсулинорезистентности. Так, к примеру, высокий уровень ЛНП способствует
снижению числа инсулиновых рецепторов.
В последние годы в медицинскую практику введено такое понятие, как
атерогенная метаболическая триада у больных с абдоминальным ожирением, которое
включает: гиперинсулинемию, гиперлипопротеинемию-В, высокий уровень мелких
плотных частиц ЛНП. Доказано, что совокупность этих нарушений создает более
высокую вероятность развития атеросклеротических поражений у больных с
инсулинорезистентностью, чем известные традиционные факторы риска. Доступными
для клинициста маркерами этой триады являются величина окружности талии и
уровень триглицеридов в крови.
Хотя вопрос о механизмах развития артериальной гипертонии в рамках синдрома
инсулинорезистентности до сих пор дискутируется, несомненно, что комплексное
воздействие инсулинорезистентности, гиперинсулинемии и нарушений липидного
обмена играют важную роль в механизмах повышения артериального давления у
больных с абдоминальным ожирением. Такие эффекты инсулина, как стимуляция
симпатической нервной системы, пролиферации гладкомышечных клеток сосудистой
стенки, изменения трансмембранного ионного транспорта, имеют определяющее
значение в развитии артериальной гипертонии.
Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия в большой степени обуславливают
нарушения со стороны свертывающей системы крови, особенно снижение факторов
фибринолиза, повышение уровня PAI-1, которому в последние годы придается большое
значение в процессах атерогенеза у больных с абдоминальным ожирением и
инсулинорезистентностью.
Таким образом, представленные данные указывают на значимость сочетанных
нарушений, наблюдаемых у больных с абдоминальным ожирением в рамках синдрома
инсулинорезистентности, а именно инсулинорезистентности, гиперинсулинемии,
нарушений обмена глюкозы и липидов в развитии артериальной гипертонии, СД 2 и
атеросклероза. Поэтому ранняя диагностика и лечение абдоминального ожирения —
это в первую очередь профилактика, предупреждение или отсрочка манифестации СД 2
и атеросклеротических поражений сосудов. В связи с этим актуально проведение
диспансерных осмотров населения с целью выявления групп повышенного риска,
больных с абдоминальным ожирением, комплексная оценка их состояния с
использованием современных методов исследования. Оценке степени риска развития
сопутствующих абдоминальному ожирению осложнений помогает тщательно собранный
семейный и социальный анамнез, позволяющий выявить больных с наследственной
предрасположенностью и особенностями образа жизни, предопределяющими развитие
абдоминального ожирения и инсулинорезистентности. В схему обследования больных
необходимо включать не только антропометрические измерения — ИМТ, ОТ, ОТ/ОБ, но
и определение маркеров синдрома инсулинорезистентности: уровень триглицеридов,
аполипопротеина-В и инсулина натощак.
Лечение абдоминально-висцерального ожирения целесообразно направить не только
на оптимальную компенсацию имеющихся нарушений метаболизма, но и в первую
очередь на уменьшение инсулинорезистентности.
В связи с тем что избыточное накопление висцеральной жировой ткани является
одним из основных патогенетических факторов формирования синдрома
инсулинорезистентности, ведущее место в комплексном лечении больных должны
занимать мероприятия, направленные на уменьшение массы
абдоминально-висцерального жира: гипокалорийное питание в сочетании с
регулярными физическими нагрузками. Рацион составляется с учетом массы тела,
возраста, пола, уровня физической активности и пищевых пристрастий больного.
Ограничивается потребление жира до 25% суточной калорийности, животных жиров не
более 10% общего количества жира, холестерина до 300 мг в сутки. Рекомендуется
также ограничение потребления быстроусвояемых углеводов и введение в рацион
питания большого количества пищевых волокон. Полезны ежедневные аэробные
нагрузки средней интенсивности. Снижение массы висцеральной жировой ткани, как
правило, приводит к улучшению чувствительности к инсулину, уменьшению
гиперинсулинемии, улучшению показателей липидного и углеводного обмена и
снижению артериального давления. Однако за счет применения исключительно
немедикаментозных методов лечения у больных с синдромом инсулинорезистентности и
абдоминальным ожирением, даже на фоне снижения массы тела, не всегда удается
компенсировать нарушения липидного и углеводного обмена и уменьшить
инсулинорезистентность и гиперинсулинемию. Поэтому перспективным подходом к
лечению данной группы больных является включение в арсенал средств лечения
медикаментозных препаратов, способных воздействовать на инсулинорезистентность.
В связи с этим целесообразно применение препарата из класса бигуанидов —
метформина (сиофор, фирмы Берлин-Хеми). Многочисленные работы доказывают, что
сиофор улучшает чувствительность печеночных клеток к инсулину, способствует
угнетению процессов глюконеогенеза и гликогенолиза в печени. Улучшает
чувствительность к инсулину мышечной и жировой ткани. Уменьшая периферическую
инсулинорезистентность, всасывание глюкозы в кишечнике, препарат тем самым
способствует снижению системной гиперинсулинемии. Выявлена также способность
сиофора оказывать гиполипидемическое действие и повышать фибринолитическую
активность крови. Имеются сообщения о благоприятном влиянии препарата на уровень
артериального давления. Отсутствие гипогликемического эффекта, низкий риск
развития лактацидоза и вышеперечисленные свойства сиофора, а также легкое
анорексигенное действие позволили нам начать изучение возможностей использования
препарата для лечения больных с абдоминальным ожирением и синдромом
инсулинорезистентности, с нормальной или нарушенной толерантностью к глюкозе.
Под нашим наблюдением находятся 20 больных с абдоминальным ожирением в возрасте
18-45 лет, с массой тела от 91 до 144 кг, ОТ >108 см, ОТ/ОБ > 0,95, которым на
фоне гипокалорийного питания был назначен сиофор. Вначале по 500 мг перед сном
однократно в течение недели для адаптации к препарату, затем по 500 мг утром и
вечером после еды. Препарат не назначался при наличии гипоксических состояний
любой этиологии, злоупотреблении алкоголя, а также при нарушении функции печени
и почек. У всех больных до лечения и в процессе лечения (через 3 месяца)
проводилось определение уровней триглицеридов, холестерина, хл-ЛНП, хл-ЛВП,
проводился стандартный пероральный глюкозотолерантный тест с определением уровня
глюкозы и инсулина плазмы. Ни у одного больного выраженных побочных эффектов
отмечено не было. В течение первой недели лечения у трех больных наблюдались
нерезко выраженные диспептические явления, которые прошли самостоятельно.
Контрольное обследование проводилось через 3 месяца после начала лечения.
Исходный уровень лактата сыворотки составлял в среднем 1,28 ± 0,67 ммоль/л,
через 3 месяца — 1,14 ± 0,28 ммоль/л. Масса тела снизилась в среднем на 4,2%,
окружность талии уменьшилась на 7,6 см. Через 3 месяца терапии сиофором
отмечалось достоверное снижение уровня триглицеридов крови с 2,59 ± 1,07ммоль/л
до 1,83 ± 1,05 ммоль/л, в среднем на 29,2%. Содержание хл-ЛНП изменилось с 4,08
+ 1,07ммоль/л до 3,17 ± 0,65 ммоль/л, т. е. на 21,05% от исходного уровня;
индекс атерогенности сыворотки — в среднем с 5,3 до 4,2, уровень инсулина
натощак — с 34,6 до 23,5 МЕД/мл. Исходное содержание хл-ЛВП у всех больных
находилось на нижней границе нормы, через 3 месяца лечения отмечалась тенденция
к его увеличению. У трех больных с нарушенной толерантностью к глюкозе
нормализовались показатели углеводного обмена. Полученные нами результаты
показывают, что применение сиофора в течение короткого периода времени (3
месяца) приводит к существенному улучшению показателей липидного обмена,
уменьшению секреции инсулина, при нарушенной толерантности к глюкозе — к
нормализации показателей углеводного обмена. Поэтому вполне разумно предположить
рациональность назначения препарата в качестве превентивного патогенетического
средства лечения больных с синдромом инсулинорезистентности при абдоминальном
ожирении. В литературе также имеются сообщения о возможности применения
препарата группы тиазолидиндионов — троглитазона для снижения
инсулинорезистентности у больных с метаболическим синдромом при наследственной
предрасположенности к СД 2. Однако появившиеся недавно публикации о токсическом
влиянии препарата на печень требуют тщательного изучения безопасности применения
троглитазона в клинической практике.
Для больных с выраженной дислипидемией, не поддающейся коррекции
диетотерапией, можно рассматривать вопрос о назначении гиполипидемических
препаратов (группы статинов или фибратов). Однако перед назначением этих
препаратов следует тщательно взвесить целесообразность пожизненного лечения
больных, возможный риск развития побочных реакций и потенциальную пользу от
лечения. Это касается прежде всего больных с синдромом инсулинорезистентности и
дислипидемией без клинических проявлений атеросклеротических поражений сосудов и
высокого риска их развития.
Назначая симптоматическую терапию — гипотензивными и мочегонными препаратами
— больным с абдоминальным ожирением, необходимо учитывать влияние этих
препаратов на показатели липидного и углеводного обмена.
|
