|
Профессор Ю.А. Карпов
РКНПК МЗ РФ, Москва
Наряду с неуклонно увеличивающимся количеством больных сахарным диабетом (СД),
а их, по расчетам специалистов, будет около 300 миллионов в 2025 году, огромной
проблемой остается высокая частота сердечно–сосудистых осложнений и смертность
при этом заболевании [1]. Поэтому усилия по предупреждению развития СД 2 типа и
его сосудистых осложнений имеют безусловно приоритетное значение для
здравоохранения большинства стран мира, в том числе и нашей страны. Как показали
все проведенные клинические исследования [2] у больных с артериальной
гипертонией (АГ), надежный контроль за артериальным давлением (АД) имеет
решающее значение для улучшения у них прогноза. В этой статье обсуждаются
вопросы, связанные с риском развития сердечно–сосудистых осложнений у больных СД
2 типа в сочетании с АГ, и наиболее эффективные подходы к их предупреждению.
Макрососудистые осложнения (ишемическая
болезнь сердца, инфаркт миокарда, церебральный инсульт) являются главной
причиной смерти больных СД 2 типа. Недавно при длительном проспективном
наблюдении было показано, что риск развития смерти от ИБС и нефатального
инфаркта миокарда (ИМ) у больного с СД без клинических проявлений коронарной
недостаточности такой же, как у больных, ранее перенесших ИМ без СД на момент
включения в исследование [3]. Во многом эта печальная статистика связана с
одновременным наличием у больного СД 2 типа многих факторов риска развития
сердечнососудистых заболеваний, в первую очередь АГ, дислипидемии, ожирения,
инсулинорезистентности, что и способствует быстрому развитию и прогрессированию
атеросклероза. Диабетическая дислипидемия, характеризующаяся низким уровнем
холестерина липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и повышенным уровнем
триглицеридов, повидимому, является особенно важным фактором высокого риска
нефатального ИМ и смерти.
Повышенное АД также в значительной степени ассоциируется с увеличенным риском
сердечнососудистых осложнений у больных СД, причем как в отношении развития
церебрального инсульта, так и ИБС, а связь между АД и риском является устойчивой
и постоянной, без какоголибо определенного уровня, ниже которого этот риск не
продолжал бы уменьшаться [4]. Установлено, что уровень АД у больных СД особенно
тесно связан с риском церебрального инсульта. В ходе 7,5летнего наблюдения за
3776 больными с СД 2 типа в исследовании UKPDS [5] АГ
ассоциировалась с более чем двукратным увеличением риска инсульта. Одновременно
в этом же исследовании было показано, что риск ИМ увеличивался на 12% с каждым
повышением систолического АД на 10 мм рт.ст. (рис. 1).
Рис. 1. Средний уровень систолического АД и частота развития
ИМ у 3642 больных СД 2 типа
Сегодня мы располагаем данными нескольких крупных контролируемых исследований
по изучению влияния различных АД–снижающих препаратов на частоту сердечных и
мозговых макрососудистых осложнений у больных СД 2 типа. В таблице 1
представлены опубликованные результаты влияния АД–снижающего лечения на риск
возникновения макрососудистых осложнений у больных СД, относящиеся к плацебо–контролируемым
и открытым исследованиям. По данным мета–анализа трех исследований (SHEP,
HDFP, STOP), лечение, основанное на b–блокаторах и диуретиках, снижало
риск сердечно–сосудистых осложнений у больных СД пропорционально снижению этого
риска и у леченных больных без СД [6]. У 2162 больных с СД и АГ в этих
исследованиях риск инсульта на фоне лечения снизился на 36% (95% доверительный
интервал от 10% до 55%) и риск всех основных сердечно–сосудистых осложнений на
20% (95% доверительный интервал от 2 до 34%), причем без заметного уменьшения
риска ИБС. Благоприятные эффекты были продемонстрированы также и в исследовании Syst–Eur [7], где основой для контроля за АД были выбраны
антагонисты кальция.
В исследовании HOPE, в котором изучалось влияние ингибитора
ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) рамиприла по сравнению с
плацебо на клиническое течение заболевания у больных с высоким риском
сердечно–сосудистых осложнений (ИБС, АГ, сахарный диабет и др.), было
установлено, что активная терапия снижала риск церебральных осложнений более чем
на треть, а сердечных – почти на одну пятую. Подобная благоприятная динамика
наблюдалась как у больных без сопутствующего СД, так и с ним, а также она не
зависела от наличия или отсутствия АГ [8]. До последнего времени выдающийся
результат исследования HOPE связывали с многочисленными органопротективными и
антиатеросклеротическими свойствами, присущими в целом классу ингибиторов АПФ и
особенно рамиприлу, поскольку первоначально сообщалось о незначительном снижении
АД в группе больных, получавших этот препарат: только на 3/2 мм рт.ст.
соответственно систолическое и диастолическое АД при определении его уровня в
клинике. Однако, как отмечается в недавно представленном фрагменте этого
исследования (38 больных с суточным мониторированием АД до рандомизации и через
1 год лечения), на самом деле снижение АД было более выраженным и, по меньшей
мере, должно приниматься в расчет при объяснении результатов испытания HOPE [9].
Таким образом, в настоящее время имеются убедительные доказательства того, что
гипотензивные препараты уменьшают риск как цереброваскулярных (в большей
степени), так и кардиоваскулярных (в меньшей степени) осложнений у больных СД,
причем это относится не только к больным с сопутствующей АГ, но и, как показало
исследование HOPE, без таковой.
Важное значение снижения АД у больных СД 2 типа было показано не только в
представленных выше работах, но и особенно доказано в исследованиях при
сравнении отдаленных клинических результатов при более и менее интенсивном
контроле за уровнем давления (табл. 2). В исследованиях UKPDS [10] и HOT [11]
более низкая частота инсультов и в целом основных сердечнососудистых осложнений
отмечалась среди больных СД, рандомизированных в группы более интенсивного
снижения АД. По данным исследования ABCD (группа больных с
сопутствующей АГ), было несколько меньше смертельных исходов при более
интенсивном контроле за АД при СД 2 типа, однако безотносительно к специфическим
причинам их развития [12]. В целом результаты всех этих исследований позволяют
сделать заключение о том, что дополнительное снижение систолического АД на 10 мм
рт.ст. у больных с СД и АГ сопровождается уменьшением риска инсульта на 3540% и
всех основных сердечнососудистых осложнений примерно на 20%.
Вопрос о том, какому препарату из многочисленных классов АД–снижающих средств
следует отдавать предпочтение при контроле за АД у больных СД, пока не имеет
окончательного ответа. В настоящее время отдается предпочтение классу
ингибиторов АПФ, однако в исследовании UKPDS существенных различий в частоте
сердечно–сосудистых осложнений у рандомизированных в группы каптоприла и
атенолола больных выявлено не было. Новым аргументом в пользу благоприятного
влияния блокады ренин–ангиотензиновой системы у больных СД 2 типа в сочетании с
АГ стали недавно опубликованные результаты крупнейшего исследования LIFE
[13], где блокатор ангиотензиновых рецепторов лозартан на протяжении 4,7 лет
лечения, при одинаковом контроле за уровнем АД с атенололом, значительно
уменьшил риск развития смерти от сердечно–сосудистых причин (табл. 3). Таким
образом, наряду с доказанной пользой от применения блокаторов ангиотензиновых
рецепторов у больных СД, АГ и нефропатией, этот класс препаратов может быть с
эффектом применен у всей популяции этих больных, в том числе и без признаков
нарушения почечной функции.
Следует также отметить, что достижение целевого снижения АД, а при СД в
сочетании с АГ этот уровень должен быть ниже 130/85 мм рт.ст., как правило,
возможно только при использовании нескольких препаратов (более детально см. РМЖ,
2001, том 9, № 24, стр. 1132–1135). Сегодня, наряду с ингибиторами АПФ, b–адреноблокаторы
все чаще используются для снижения повышенного АД у больных СД. За последние
годы было показано, что селективные b1–адреноблокаторы метаболически
нейтральны – не вызывают нарушений углеводного и липидного обменов. Так, влияние
высокоселективного b–блокатора бисопролола (Конкора) на уровень
глюкозы крови у больных с сопутствующим СД 2 типа изучено, в частности, H.U.
Janka и соавт. После двухнедельной терапии бисопрололом оценивали концентрацию
глюкозы крови спустя 2 часа после приема препарата или плацебо, при этом
достоверных различий в изменении уровня глюкозы в группе бисопролола и плацебо
не получено, что свидетельствует об отсутствии гипокликемии и отсутствии
необходимости коррекции дозы пероральных антидиабетических средств на фоне
приема бисопролола. Кардиоселективные b1–адреноблокаторы
предпочтительны при сочетании артериальной гипертензии и сахарного диабета.
Более того, селективные b–блокаторы стали обязательным компонентом лечения
больных хронической сердечной недостаточностью, независимо от тяжести течения.
Немаловажное значение имеют препараты не только метаболически нейтральные, но
и те, которые улучшают чувствительность к инсулину, например, активный
антигипертензивный препарат селективный агонист имидазолиновых рецепторов
моксонидин. В исследовании H. Lithell и соавт. было показано, что
8недельная терапия моксонидином привела не только к снижению повышенного АД, но
и к значительному увеличению обратного захвата глюкозы и индекса
чувствительности к инсулину у инсулинорезистентных больных с АГ и избыточной
массой.
Как уже отмечалось ранее, успех в лечении больных СД 2 типа в сочетании с АГ
может быть достигнут только при надежном контроле за уровнем АД с обязательной
коррекцией других факторов, составляющих метаболический синдром, включая
контроль гликемии. Большое значение придается применению препаратов, оказывающих
влияние на инсулиночувствительность. Метформин, относящийся к
классу бигуанидов, оказывает многоплановое действие у лиц с
инсулинорезистентностью. Препарат улучшает утилизацию глюкозы тканями,
способствует уменьшению продукции глюкозы печенью и тормозит ее всасывание в
кишечнике. К достоинствам метформина следует также отнести некоторое снижение
массы тела при длительном применении. В некоторых исследованиях указывается и
возможность снижения АД на фоне приема этого препарата. В настоящее время
проходит крупное исследование по изучению влияния метформина и моксонидина на
некоторые метаболические показатели и уровень АД у больных с нарушенной
толерантностью к глюкозе, в том числе и СД 2 типа, компенсированным диетой, с
избыточной массой тела и АГ. Важность этого направления лечения еще раз
подтвердили результаты исследования ARIC [14], в котором
проспективно наблюдались более 12 тысяч лиц исходно без СД. Уже на момент
включения в исследование имелись значительные отличия между больными с АГ и без
таковой по целому ряду показателей, имеющих непосредственное отношение к
развитию СД. У больных с АГ достоверно выше был индекс массы тела, уровень
глюкозы натощак и инсулина по сравнению с нормотензивными лицами.
Дальнейшее развитие концепции контроля за уровнем АД у больных СД 2 типа
может получить в исследовании ADVANCE. В это исследование,
стартовавшее в начале 2001 г., предполагается включить более 10 тысяч
гипертензивных и нормотензивных больных СД 2 типа. Больные, разделенные на 4
группы, будут получать дополнительно к стандартной терапии гипотензивными (у
больных с повышенным АД) и глюкозоснижающими препаратами низкодозовую комбинацию
ингибитора АПФ и диуретика (периндоприл и индапамид), гликлазид медленного
высвобождения (с жестким контролем за уровнем гликированного гемоглобина) или
плацебо (факториальное построение протокола) в среднем в течение 4,5 лет.
Предполагается, что дополнительное снижение АД с помощью комбинации ингибитор
АПФ + диуретик независимо от исходного уровня АД и жесткий контроль за уровнем
гликемии позволит снизить частоту, вопервых, суммарного показателя инсульт + ИМ
+ смерть от сердечнососудистых причин, отражающего макрососудистое поражение, и
вовторых, суммарного показателя нефропатия + заболевания глаз, отражающего
микрососудистое поражение у больных СД (две первичные точки исследования). На
большую перспективность такого подхода наряду с другими работами, упоминавшимися
ранее, указывают данные исследования PROGRESS, в ходе которого
значительное снижение АД на фоне комбинации периндоприла с индапамидом
сопровождалось уменьшением более чем на треть риска развития повторного
нарушения мозгового кровообращения у больных с цереброваскулярными заболеваниями
независимо от наличия или отсутствия АГ [15].
В последние годы получены новые доказательства необходимости надежного
контроля за уровнем АД у больных СД 2 типа в сочетании с АГ. Такой подход,
одновременно с коррекцией уровня гликемии и других факторов риска (дислипидемия,
ожирение, инсулинорезистентность), а также коррекцией возможных периферических
ангиопатий, где могут использоваться препараты, улучшающие обмен веществ в
тканях (актовегин и др.) и улучшающие микроциркуляцию (пентоксифиллин
и др.), позволяет максимально снизить вероятность развития макрососудистых
нарушений при СД и соответственно увеличить продолжительность жизни этих больных.
Литература:
1. King H, Aubert R, Herman W. Global burden of diabetes, 19952025:
prevalence, numerical estimates, and projections. Diabetes Care 1998; 21:
14141431.
2. Blood Pressure Lowering Treatment Trialists Collaboration. Effects of
ACEinhibitors, calcium antagonists and the blood pressure lowering drugs:
results of prospectively designed overwiews of randomized trials. Lancet 2000;
356: 19551964.
3. Haffner S, Lehto S, Ronnemaa T, et al. Mortality from coronary heart
disease in subjects with type 2 diabetes and in nondiabetic subjects with and
without prior myocardial infarction. N Engl J Med 1998; 339: 229234.
4. Adler A, Stratton IM, Neil H, et al. Assotiation of systolic blood
pressure with macrovascular and microvascular complications of type 2 diabetes (UKPDS
36): prospective observational study. BMJ 2000; 321: 412419.
5. Davis T, Millns H, Statton I, et al. Risk factors for stroke in type 2
diabetes mellitus: UKPDS 29. Arch Int Med 1999; 159: 10971103.
6. Lievre M, Gueyffier f, Ekbom T, et al. Efficacy of diuretics and
betablockers in diabetic hypertensive patients: results from metaanalysis.
Diabetes Care 2000; 23(suppl. 2): B56B71.
7. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhager WH et al. Effects of calciumchannel
blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. N Engl J
Med. 1999; 340: 677684.
8. HOPE Study Investigators. Effects of ACE inhibitor, ramipril, on
cardiovascular events in highrisk patients. N Engl J Med 2000; 342: 145153.
9. Svensson P, de Faire U, Sleight P, et al. Comparative effects of ramipril
on ambulatory and office blood pressures. A HOPE substudy. Hypertension 2001;
38: e28e32.
10. UK Prospective Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and
risk of macrovascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J 1998;
317: 70313.
11. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood
pressure lowering and lowdose aspirin in patients with hypertension: principal
results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. Lancet
1998; 351: 175562.
12. Estasio RO, Jeffers BW, Hiatt WR, Biggerstaff SL et al. The effect of
nisoldipine as compared with noninsulindependent diabetes and hypertension. N
Engl J Med 1998; 338: 64552.
13. Lindholm LH, Ibsen H, Dahlof B. et al. Cardiovascular morbidity and
mortality in patients wiht diabetes in the losartan intervention for endpoint
reduction in hypertension study: a randomised trial against atenolol. Lancet
2002; 359: 1004 1010.
14. Gress TW, Nieto J, Shahar E et al. Hypertension and antihypertensive
therapy as risk factors for type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med 2000; 342:
905 912.
15. PROGRESS Collaborative Group. Randomised trial of perindoprilbased
bloodpressurelowering regimen among 6105 individuals with previous stroke and
transient ischaemic attack. Lancet 2001; 358: 10331041.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
