Сердечно-сосудистые факторы риска у пожилых больных сахарным диабетом 2 типа и методы их коррекции

Одним из значимых факторов увеличения численности больных СД 2 типа является старение населения. Победа над глобальными эпидемиями инфекционных заболеваний, технический прогресс в сочетании с успехами современной медицины способствуют увеличению средней продолжительности жизни и доли пожилого населения в демографической структуре развитых стран мира. У лиц этой возрастной группы СД 2 типа является одной из наиболее частых патологий.

Основную угрозу для жизни пожилых больных СД 2 типа представляют сердечнососудистые заболевания (инфаркт миокарда, инсульт). По данным статистики, их доля в структуре смертности достигает 70%. Причина столь высокой сердечнососудистой смертности обусловлена тем, что при СД 2 типа часто сочетаются несколько факторов риска быстрого развития и прогрессирования атеросклероза: гипергликемия, артериальная гипертония (АГ) и дислипидемия. Это позволило экспертной комиссии Национальной образовательной программы США по холестерину (NCEP) приравнять СД 2 типа у пожилых больных по степени риска сердечнососудистой смертности к ишемической болезни сердца (ИБС). С этих позиций необходима разработка стратегии лечения пожилых лиц с СД 2 типа, одновременно воздействующего на основные факторы сердечнососудистого риска, включая оптимальный контроль углеводного обмена, коррекцию АГ, дислипопротеинемии, тромботических и других нарушений.

В пожилом возрасте метаболизм глюкозы определяется двумя факторами чувствительностью тканей к инсулину и секрецией инсулина. Первый фактор сниженная чувствительность тканей к инсулину (инсулинорезистентность) более выражен у лиц с избыточной массой тела. Пожилой возраст привносит с собой дополнительные факторы, усугубляющие имеющуюся инсулинорезистентность: низкая физическая активность, уменьшение мышечной массы (основной периферической ткани, утилизирующей глюкозу), абдоминальное ожирение. Второй фактор сниженная секреция инсулина доминирует у пожилых лиц без ожирения. Как известно, секреция инсулина в ответ на внутривенное введение глюкозы происходит в две фазы: первая фаза быстрая интенсивная секреция инсулина, длящаяся 10 мин; вторая фаза более долгая (до 60120 мин) и менее выраженная. Первая фаза секреции инсулина необходима для эффективного контроля постпрандиальной гликемии (т.е. гликемии после еды). Абсолютное большинство исследователей выявили существенное снижение первой фазы секреции инсулина у пожилых больных СД 2 типа. Возможно, именно с этим связано выраженное повышение постпрандиальной гликемии (на 0,5 ммоль/л) каждое десятилетие после 50 лет.

В настоящее время доказано, что те же самые механизмы, которые лежат в основе развития СД 2 типа, а именно инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, являются одновременно мощными факторами риска развития сердечнососудистых заболеваний.

Крупнейшее многоцентровое рандомизированное исследование UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study, 1998) убедительно доказало преимущества жесткого контроля углеводного обмена в предупреждении развития и прогрессирования микрососудистых и, возможно, макрососудистых осложнений СД 2 типа. Однако в это исследование не были включены больные престарелого и старческого возраста. Поэтому вопрос о необходимости и, главное, безопасности достижения идеального метаболического контроля диабета у этой категории больных остается открытым.

При определении целей оптимального гликемического контроля СД в пожилом возрасте необходимо обязательно учитывать состояние когнитивных функций памяти, обучаемости, адекватности восприятия рекомендаций. Критерии оптимальной компенсации СД у пожилых лиц с высокой ожидаемой продолжительностью жизни (более 10 лет) и сохранным интеллектом приближаются к идеальным значениям, поскольку основной целью лечения в этом случае является предупреждение развития поздних сосудистых осложнений. Однако стремление к достижению идеальной компенсации СД неизбежно влечет за собой высокий риск гипогликемических состояний, которые могут дестабилизировать сердечнососудистую систему и нередко представляют серьезную угрозу жизни у пожилых людей. У больных старческого возраста с низкой ожидаемой продолжительностью жизни (менее 5 лет) и выраженными когнитивными дисфункциями основной целью лечения является устранение или облегчение симптомов гипергликемии и предупреждение развития гипогликемических реакций, что достигается при менее строгом контроле уровня глюкозы крови (табл. 1). Безусловно, эти рекомендации являются обобщенными, ориентировочными и должны быть индивидуализированы для каждого больного в зависимости от его физического и ментального статуса.

Современные принципы лечения СД 2 типа в пожилом возрасте:

При выборе того или иного препарата необходимо представлять, какой механизм доминирует в развитии СД 2 типа у данного пожилого больного и помнить требования к сахароснижающему препарату у этой сложной категории больных:

Факторами риска быстрого развития и прогрессирования атеросклероза у больных СД являются не только гипергликемия, но и в большей степени артериальная гипертония (АГ) и дислипидемия.

С возрастом происходит значительное увеличение частоты АГ. В возрасте 60 лет около 60% мужчин и 70% женщин страдают АГ. В возрасте 80 лет распространенность АГ составляет 80%. Практически каждый второй пожилой больной имеет повышенные цифры АД к моменту выявления сахарного диабета. АГ является основным фактором риска развития сердечнососудистых осложнений инсульта, ИБС и др. Общая смертность и смертность от сердечнососудистых заболеваний у лиц СД с АГ повышается в 57 раз.

Исследование UKPDS убедительно показало необходимость эффективного контроля АД у больных СД 2 типа и АГ (независимо от возраста). Активная антигипертензивная терапия снизила риск микро и макрососудистых осложнений (на 37% и 34% соответственно). Особенно показательно снижение риска инсульта на 44%. Отмечено также снижение общей смертности и частоты инфаркта миокарда, хотя эти показатели не достигли статистической значимости.

Для лиц пожилого возраста, помимо увеличения распространенности АГ, характерен плохой контроль АД, сочетание с другими факторами риска сердечнососудистых осложнений, определенные проблемы с подбором антигипертензивной терапии. Эти особенности во многом определяются патогенетическими механизмами формирования и прогрессирования АГ у пожилых больных.

Установлено, что у лиц пожилого возраста повышается уровень систолического АД, тогда как уровень диастолического не изменяется и даже имеет тенденцию к снижению. Около 80% пожилых больных АГ имеют изолированную систолическую АГ (ИСАГ). Более того, у части пациентов происходит трансформация систолодиастолической АГ, дебютировавшей в среднем возрасте, в ИСАГ. Этот процесс обусловлен возрастным снижением растяжимости крупных артерий, что приводит к меньшему изменению объему аорты и крупных артерий в ответ на изменение давления. Вследствие повышения скорости распространения пульсовой волны, возникающего изза снижения растяжимости аорты, увеличивается систолическое и снижается диастолическое АД.

Еще одна патогенетическая особенность АД у лиц пожилого возраста повышенная чувствительность к натрию по сравнению с пациентами среднего возраста. Поэтому у пожилых больных АГ назначение низкосолевой диеты и диуретиков ведет к более выраженному снижению АД.

Кроме того, пациентам пожилого возраста присуща ортостатическая гипотония (резкое падение АД при переходе больного из положения лежа в положение сидя или стоя), к развитию которой приводит сниженная барорефлекторная активность.

Таким образом, особенности патогенетических механизмов формирования и прогрессирования АГ у пожилых пациентов требуют дифференцированного подбора антигипертензивной терапии.

При каком уровне АД необходимо начинать лечение? В 1997 году VI совещание Объединенного Национального Комитета США по диагностике, профилактике и лечению АГ рекомендовало для больных СД считать критическим уровнем АД для всех возрастных групп систолическое АД>130 мм рт.ст. и диастолическое АД>85 мм рт.ст., а для больных с почечной недостаточностью 125 и 75 мм рт.ст. соответственно.

До какого уровня безопасно снижать систолическое и диастолическое АД? Завершившееся в 1997 году крупное исследование ｫНОТｻ, включавшее 19000 больных (из них 1500 больные СД с АГ), показало, что оптимальный уровень диастолического АД, при котором отмечалось наименьшее число сердечнососудистых катастроф, соответствовал 83 мм рт.ст. Снижение АД до этого уровня сопровождалось уменьшением риска развития сердечнососудистых заболеваний почти на 50%. Более того, даже более значимое снижение диастолического АД у лиц с ИБС не сопровождалось повышением смертности этих больных, что не подтвердило наличия Jобразной зависимости между низким уровнем диастолического АД и смертностью от ИБС.

У пожилых больных с распространенным атеросклерозом и наличием стеноза сонных интракраниальных артерий соблюдение этих рекомендаций вызывает определенные опасения в отношении возможности нарушения перфузии сосудов головного мозга. Несмотря на отсутствие официальных данных о том, что снижение АД до уровня 130/85 мм рт.ст. и ниже сопровождается увеличением риска цереброваскулярных осложнений у этих больных, снижение АД у лиц пожилого возраста все же должно быть постепенным и осторожным. При назначении антигипертензивной терапии пожилым людям необходимо соблюдать следующие правила:

Долгое время назначение тиазидов вызывало опасения у больных СД вследствие их диабетогенного эффекта. Однако многоцентровые контролируемые исследования показали абсолютную безопасность и высокую эффективность низких доз тиазидов (<25 мг/сут).

Относительно недавно появились новые препараты, которые структурно относятся к тиазидовым диуретикам, но существенно отличаются от них по своим свойствам. Индапамид сульфониламидный нетиазидный диуретик. Препарат имеет двойной механизм гипотензивного действия: на уровне почечного нефрона и непосредственно на стенку сосуда (вазодилатация и снижение общего периферического сопротивления). Индапамид назначается один раз в сутки и эффективно снижает АД в дневное и ночное время. Согласно результатам исследования LIVE препарат способствует регрессу гипертрофии миокарда левого желудочка. Установлено достоверное увеличение растяжимости аорты на фоне 36недельной монотерапии индапамидом, что весьма важно для лиц пожилого возраста. Длительное применение препарата не влияет на углеводный и липидный обмен, не ухудшает фильтрационную функцию почек, что определяет безопасность у больных СД. Таким образом, кардио и нефропротективное действие индапамида позволяют считать его препаратом выбора в лечении АГ у пожилых больных с СД.

Ингибиторы АПФ в последние годы стали наиболее популярной группой антигипертензивных препаратов в связи с их максимальным нефропротективным, кардиопротективным и ангиопротективным эффектами, предупреждающими развитие почечной, сердечнососудистой патологии и атеросклероза. В рекомендациях ВОЗ/Международного общества гипертонии (1997 г.) и Докладе российских экспертов по АГ (2000 г.) ингибиторы АПФ названы препаратами первого ряда для лечения АГ в сочетании с диабетической нефропатией, ИБС, сердечной недостаточностью. Метаанализ исследований (АВСD, FACET, CAPPP), в которых сравнивались отдаленные эффекты ингибиторов АПФ и препаратов других групп у больных СД 2 типа и АГ, выявил значительное снижение риска острого инфаркта миокарда (на 63%), сердечнососудистых событий (на 51%) и общей смертности (на 62%) по отношению к группам сравнения.

При назначении ингибиторов АПФ пожилым больным диабетом важно не упускать из виду возможность атеросклеротического стеноза почечных артерий. Стеноз почечных артерий провоцирует компенсаторную ангиотензинIIзависимую констрикцию эфферентной артериолы, за счет чего внутриклубочковое давление поддерживается на рабочем уровне. В такой ситуации ингибиторы АПФ, блокируя образование ангиотензина II, нарушают приспособительную реакцию и приводят к снижению скорости клубочковой фильтрации, иногда необратимому. Таким образом, применение ингибиторов АПФ у пожилых больных с распространенным атеросклерозом требует соблюдения осторожности и контроля фильтрационной функции почек.

В настоящее время активно изучаются отдаленные эффекты блокаторов АТ₁рецепторов у больных СД 2 типа. Недавно завершилось крупное плацебоконтролируемое рандомизированное исследование препарата этой группы (лозартана) у 1513 больных СД 2 типа с нефропатией на стадии начальной хронической почечной недостаточности (RENAAL). Длительность наблюдения в среднем 3,4 года. Отмечено значительное снижение риска прогрессирования диабетической нефропатии. Ренопротективный эффект препарата не зависел от его гипотензивного действия. Хотя сердечнососудистая заболеваемость и смертность в основной группе снизилась недостоверно (на 10%), тем не менее терапия лозартаном привела к значительному снижению риска первой госпитализации по поводу сердечной недостаточности (на 32%).

Течение АГ при СД у лиц пожилого возраста нередко требует назначения комбинации нескольких антигипертензивных препаратов различных групп с обязательным включением диуретиков. Повысить приверженность этих пациентов к назначенной антигипертензивной терапии может создание комбинированных препаратов, в которых сочетаются фиксированные дозы двух или трех препаратов различных групп, а также удобные режимы дозировки (12 раза в сутки).

Дислипопротеинемия является одним из наиболее важных факторов сердечнососудистого риска у больных СД 2 типа. Нарушения липидного спектра развиваются уже на этапе, предшествующем СД 2 типа, и ассоциированы с абдоминальным ожирением, инсулинорезистентностью, артериальной гипертонией, повышенным тромбогенным потенциалом сыворотки крови. Такая совокупность важнейших факторов риска существует многие годы и приводит к формированию атеросклероза еще на этапе нарушенной толерантности к углеводам. В этот период липидные нарушения характеризуются типичной триадой: повышение уровня липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), богатых триглицеридами (ТГ); снижение уровня липопротеинов высокой плотности (ЛПВП) и преобладание в крови мелких плотных частиц липопротеинов низкой плотности (ЛПНП), наиболее атерогенных, при нормальных количественных значениях ЛПНП.

Считается, что такие изменения наиболее характерны для липидного спектра больных СД 2 типа. Однако у 5477% больных сахарным диабетом выявляется повышенный уровень общего холестерина (ХС) за счет повышения ЛПНП. Аналогичные изменения характеризуют и в целом популяцию без СД. Следовательно, можно охарактеризовать липидный спектр больных СД 2 типа, как совокупность (в количественном плане) самых атерогенных нарушений.

С возрастом эти нарушения лишь усугубляются, как и в общей популяции, и носят накопительный характер. Значительный вклад в эту тенденцию вносят такие возрастные изменения, как гиподинамия, несбалансированное питание с избыточным содержанием животных и растительных жиров.

Наряду с характерными количественными изменениями СД 2 типа присущи важные качественные изменения в липидном спектре, дополнительно усиливающие его атерогенный потенциал. В результате неферментативного гликозилирования апобелков происходит нарушение клиренса ЛПНП и накопление мелких плотных частиц этого класса. Эти изменения структуры липопротеинов рассматриваются, как одна из важнейших причин ускоренного развития атеросклероза при СД 2 типа.

Количественные и качественные изменения в липидном спектре больных СД 2 типа позволяют говорить о высоком атерогенном потенциале сыворотки крови, как характерной специфической черте СД 2 типа. Неудовлетворительный гликемический контроль в значительной мере усугубляет эти нарушения.

Одним из наиболее значительных исследований, убедительно показавших, что чем выше уровень ХС у больных СД 2 типа, тем выше риск сердечнососудистой смерти, является Multiple Risk Factor Intervention Trial (MRFIT).

В этом же исследовании было установлено, что при одинаковом уровне ХС смертность больных СД 2 типа в связи с ИБС была в 34 раза выше, чем у пациентов без сахарного диабета. Гипертриглицеридемия более строгий маркер ИБС у больных СД 2 типа, чем у лиц без этого заболевания. По данным 11летнего проспективного наблюдения за больными СД (Paris Prospective Study), уровень ТГ крови был связан с риском смерти от ИБС. Показано, что у больных СД 2 типа гипертриглицеридемия выше 2,3 ммоль/л ассоциирована с двукратным, а снижение уровня ХС ЛПВП ниже 0,9 ммоль/л четырехкратным увеличением риска заболеваемости и смертности в связи с ИБС. Взаимосвязь степени выраженности липидных нарушений и сердечнососудистого риска представлена в таблице 3.

Одним из основополагающих исследований, определившем на долгие годы подходы к лечению дислипопротеинемий у больных СД 2 типа, было исследование 4S (Scandinavian Simvastatin Survival Study), в которое были включены 4444 пациента со стенокардией или перенесенным инфарктом миокарда. В подгруппе из 202 больных сахарным диабетом применение симвастатина снизило риск коронарной смерти на 55%, острые нарушения мозгового кровообращения на 62%, общую смертность на 43%. В исследовании 4S впервые было продемонстрировано, что снижение ХС ЛПНП способно улучшить прогноз больных СД 2 типа и ИБС, а абсолютная польза снижения ЛПНП у больных СД с ИБС превышала таковую у лиц без сахарного диабета. В дальнейших исследованиях CARE, LIPID, в которых для лечения использовался правастатин, также были включены больные СД 2 типа, и полученные результаты подтвердили выводы исследования 4S. Результаты исследований с использованием статинов, в которых снижение ХС ЛПНП сопровождалось снижением риска коронарных событий у больных СД 2 типа, позволили сделать очень важное заключение: даже исходно невысокий уровень ХС ЛПНП у больных СД 2 типа приводит к развитию клинических осложнений атеросклероза, а снижение ХС ЛПНП при лечении статинами достоверно снижает коронарный риск.

Бесспорные успехи в первичной (до развития ИБС) и вторичной профилактике ИБС у больных СД 2 типа связаны с применением статинов препаратов первого ряда выбора для коррекции дислипопротеинемий у больных СД 2 типа.

Сравнительная характеристика влияния основных статинов на липидный спектр представлена в таблице 4.

Противопоказания к назначению статинов немногочисленны: активный патологический процесс в печени, исходно повышенный уровень печеночных ферментов (более чем на 50% выше верхней границы нормы), систематическое злоупотребление алкоголем. Обеспечить безопасность лечения позволяет биохимический контроль АСТ, АЛТ в период подбора дозы ежемесячно, а в последующем 1 раз в 3 месяца.

Другая группа гиполипидемических препаратов, применяемых для коррекции липидных нарушений у больных СД 2 типа фибраты (табл. 5).

Лечение статинами или фибратами всегда осуществляется на фоне гиполипидемический диеты (при ее неэффективности в течение не менее 2 месяцев) и достижении компенсации углеводного обмена. Тактика гиполипидемической терапии должна опираться на показания, представленные на рисунке 1.

Таким образом, высокий сердечнососудистый риск, характерный для пожилых больных СД 2 типа, сочетание СД 2 типа с ИБС у каждого второго пациента определяют необходимость эффективного и безопасного влияния на такой важнейший фактор риска, как дислипопротеинемия. Коррекция липидных нарушений дает реальную возможность уменьшить заболеваемость и смертность больных СД 2 типа от сердечнососудистых заболеваний.

Для профилактики тромбоза и тромбоэмболий пожилым больным, имеющим факторы риска сердечнососудистых заболеваний, рекомендуется постоянный прием небольших доз ацетилсалициловой кислоты. Американская диабетическая ассоциация в 2001 году рекомендовала назначать препарат в дозе 81325 мг в сутки всем мужчинам и женщинам, страдающим СД при наличии признаков макроангиопатии. При непереносимости назначают тиклопидин, клопидогрель, винпоцетин.

У пожилых больных высока частота безболевой ишемии миокарда, которая запускает сложный каскад метаболических нарушений, приводящих в конечном итоге к гибели кардиомиоцитов. В настоящее время используются определенные фармакологические подходы, направленные на улучшение метаболизма в момент ишемии и в постишемический период. Таким подходом является использование триметазидина. Кардиопротективные свойства триметазидина были продемонстрированы в ряде клинических исследований как для монотерапии, так и для его комбинированного применения с традиционными антиангинальными препаратами. В то же время антиишемический эффект триметазидина не сопровождается какимилибо изменениями гемодинамических параметров, что особенно важно у пожилых больных.

Больные СД 2 типа пожилого возраста это абсолютное большинство больных в практике диабетолога. Знание особенностей клиники, диагностики и лечения необходимо для оказания квалифицированной медицинской помощи этой категории пациентов. К сожалению, часто недооцениваются серьезность заболевания у этой возрастной группы и необходимость интенсивного вмешательства, направленного на снижение риска сердечнососудистых осложнений, являющихся главной причиной смерти. Для улучшения результатов лечения необходимо не только применение современных сахароснижающих препаратов, восстанавливающих раннюю фазу секреции инсулина и уменьшающих инсулинорезистентность, но и активная борьба с другими факторами риска, прежде всего гипертонией и дислипидемией, которая повысила бы эффективность медицинской помощи пожилым больным и продлевала жизнь людей.

1. Козлов С.Г., Лякишев А.А. Дислипопротеинемии и их лечение у больных сахарным диабетом 2 типа. Кардиология. 1999. №8. С 5967.

2. Мартынов А.И., Остроумова О.Д., Мамаев В.И., Гедгафова С.Ю. Сравнительный анализ влияния различных классов гипотензивных препаратов на регресс гипертрофии миокарда левого желудочка у пожилых больных. Российский кардиологический журнал. 2001. №3. С. 2933.

3. American Diabetes Association. Management of dyslipidemia in adults with diabetes. Diabetes Care 1999; 22(suppl):S56S59

4. American Diabetes Association: Clinical Practice Recommendations 2001. Aspirin Therapy in Diabetes. Diabetes Care, 2001,24(suppl1).

5. Ashcroft F., Gribble F. Tissuespecific effects of sulfonylureas : lessons from studies of cloned K(ATP) channels. J.Diabetes.Complications, 2000, 14(4),192196

6. Detry JM, Sellier P, Pennaforte S, Cokkinos D et all. Trimetazidine: a new concept in treatment of angina. Br. J. Clin. Pharmacol. 1994; 37:279288.

7. Lever A., Ramsay L.F. Treatment of hypertension in the elderly. J. Hypertens, 1995, 13: 571579.

8. National Institutes of Health: Sixth Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. Bethesda, MD, NIH, 1997, NIH publication, 984080.

9. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomized trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet 1994; 344: 13831389.

10. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes. UKPDS 38. Br. Med. J., 1998, 317, 705713.