|
К.м.н. И.A. Строков
Кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО
А.Н. Баринов
ММА имени И.М. Сеченова
M.B. Новосадова, И.Н. Мамедова, О.А. Маркина
Кафедра эндокринологии и диабетологии РМАПО
Одним из наиболее частых осложнений сахарного диабета (СД) является
диабетическая полиневропатия (ДПН), приводящая к снижению качества жизни,
инвалидизации и смерти больных [1,2]. При стаже СД более 25 лет ДПН развивается
примерно у 50% пациентов [3]. Механизм развития ДПН представлен на рисунке.
Механизм развития полиневропатии при сахарном диабете
Несмотря на большие достижения в понимании патогенеза поражения
периферических нервов при СД в последние годы, до настоящего времени не
разработано метода лечения, который стал бы “золотым стандартом” эффективности
терапии ДПН.
Лечение ДПН может быть направлено на ликвидацию ее проявлений и замедление
прогрессирования поражения нервов (в том случае, если используется
патогенетическая терапия) или только на борьбу с проявлениями ДПН, например,
болевым синдромом, если применяется симптоматическая терапия.
Современная терапия ДПН
Компенсация сахарного диабета
Гипергликемия запускает каскад метаболических и сосудистых нарушений,
вызывающих развитие ДПН. В связи с этим первоочередной задачей должно быть
снижение уровня сахара до величин, близких к норме. Многолетние исследования
показали, что интенсивная терапия СД с поддержанием уровня сахара, близким к
нормогликемии, значительно снижает вероятность развития ДПН [4,5]. Процент
возникновения ДПН был выше в группе с традиционным ведением СД по сравнению с
группой, получавшей интенсивную терапию. Вместе с тем и при интенсивной терапии
СД у части больных развивалась ДПН. Это, скорее всего, свидетельствует о том,
что даже незначительные и кратковременные колебания сахара крови могут приводить
к развитию ДПН, и подчеркивает необходимость дополнительной терапии ДПН, в том
числе, возможно, профилактической.
Антиоксиданты
При гипергликемии множество процессов аутоокисление глюкозы, усиленное
образование конечных продуктов избыточного гликирования белков (AGEs), активация
перекисного окисления липидов, NO-синтазы приводит к избыточному образованию
свободных радикалов молекул, как правило, содержащих атом кислорода с непарными
электронами и обладающих повышенной реагентной способностью. Свободные радикалы
нарушают деятельность клеточных структур, в первую очередь эндотелия, вызывая
эндоневральную гипоксию и приводя к развитию ДПН. Активность собственной
антиоксидантной системы организма (ловушки свободных радикалов ферменты
супероксиддисмутаза, каталаза, глутатиона и другие) при СД снижена, что,
возможно, связано с генетическими факторами [6,7]. Это приводит к формированию
феномена оксидантного стресса нарушению баланса анти- и прооксидантных систем в
пользу последних [8]. В условиях оксидантного стресса угнетается синтез оксида
азота (NO) основного регулятора расслабления сосудистой стенки, и активируется
ядерный фактор (NF-kB), инициирующий выделение субстанций, которые ухудшают
кровоток, например, эндотелина-1 [9,10]. В настоящее время роль оксидантного
стресса в развитии ДПН считается одной из ведущих. Логичным поэтому является
применение препаратов, обладающих антиоксидантным действием.
Первое место среди антиоксидантов и вообще препаратов, использующихся для
патогенетического лечения ДПН, сегодня занимает a-липоевая (тиоктовая)
кислота (ТК), естественный липофильный антиоксидант. Возможности ТК
уменьшать окислительный стресс при СД доказана в ряде исследований [11]. В
экспериментах показано, что важным достоинством ТК является ее влияние не только
на уменьшение проявлений оксидантного стресса, т.е. на сосудистый компонент, но
и на увеличение содержания в нерве нейротрофических факторов, к примеру, фактора
роста нерва. На клиническом материале показано, что введение ТК нормализует
сниженное при СД содержание NO и увеличивает синтез защитных пептидов группы
теплового шока [12].
Первое применение ТК в клинике для лечения ДПН проведено в 1959 г. Результаты
исследования ALADIN, опубликованные в 1995 г, показали, что при
внутривенном введении ТК имеется дозозависимое уменьшение клинических проявлений
ДПН (боль, онемение, жжение, парестезии), эффект плацебо и дозы 100 мг не
отличаются друг от друга, а дозы 600 и 1200 мг достоверно уменьшают проявления
ДПН. К настоящему времени выполнено еще несколько исследований с применением
внутривенного (600 мг) или перорального введения (от 600 до 1800 мг) ТК. При
лечении ТК отмечено уменьшение основных клинических проявлений ДПН, улучшение
функционального состояния соматических и вегетативных нервов, а также уменьшение
перекисного окисления липидов в крови и мембранах эритроцитов [13, 14].
Результаты исследования ORPIL позволили сделать вывод о том, что
клиническая эффективность 1800 мг ТК при пероральном приеме аналогична эффекту
внутривенного введения 600 мг, что совпадает с данными о том, что уровень
содержания ТК в плазме при этих двух формах приема одинаков. Сейчас в США и
России выполняются исследования NATAN и Sydney, результаты которых
позволят дать окончательную оценку эффективности лечения ТК. Необходимо отметить,
что современные исследования эффективности внутривенного введения ТК (рандомизированные
двойные слепые плацебо-контролируемые исследования), результаты которых
приведены выше, выполнены с применением препарата Тиоктацид.
Оптимальным считается назначение в начале лечения внутривенного капельного
введения Тиоктацида (600 мг на 200 мл физиологического раствора) в течение 3
недель (15 капельниц) с последующим приемом 600 мг препарата в виде таблеток (один
раз в день за 30-40 минут до еды) в течение 1-2 месяцев.
Известно, что ТК имеет еще одно важное свойство она улучшает утилизацию
глюкозы, уменьшая инсулинорезистентность. В связи с этим представляет интерес
сахароснижающий препарат, созданный на основе Тиоктацида, который проходит в
настоящее время клинические испытания. Можно ожидать, что этот препарат, помимо
сахароснижающего эффекта, будет обладать протекторным эффектом в отношении ДПН,
что позволит использовать его как для профилактики, так и для лечения ДПН.
Некоторые из современных сахароснижающих препаратов, например, троглитазон также
обладают корригирующим действием на механизмы развития ДПН, однако их
клиническая эффективность в этом отношении пока не доказана.
Из других антиоксидантов привлекает к себе внимание экстракт листьев
гингко билоба. В нашем исследовании, проведенном в 2000 г, при лечении
58 больных СД в течение 3 месяцев суточной дозой 120 мг получено достоверное
снижение выраженности ДПН и улучшение ЭМГ-показателей. Этот антиоксидант
является препаратом выбора при лечении больных СД пожилого возраста (после 70
лет).
Витаминотерапия
При СД наблюдается уменьшение содержания в крови и тканях аскорбиновой
кислоты и токоферола, входящих в систему антиоксидантной защиты организма. В
эксперименте применение этих витаминов уменьшало проявления ДПН, но убедительных
данных об их клинической эффективности на сегодняшний день не получено.
Терапию витаминами группы В, строго говоря, нельзя отнести к
патогенетической терапии ДПН, поскольку не показано снижение содержания
витаминов этой группы при СД в крови или тканях ни в эксперименте, ни у больных
СД. Мы сочли нужным внести их в этот раздел по следующим причинам: во-первых,
они способны оказывать действие на механизмы развития ДПН, например, усиливая
нейротрофическую защиту нерва и способность нерва к регенерации, а во-вторых,
доказана их клиническая эффективность при лечении болей при ДПН, и они широко
используются с этой целью в некоторых странах, включая Россию, Германию и Японию.
Клиническая эффективность водорастворимых форм витаминов группы В
относительно невысока вследствие низкой биодоступности. Качественным прорывом в
применении витаминотерапии для лечения ДПН стало создание жирорастворимых форм
витамина В1 аллитиаминов, из которых наиболее высокой биодоступностью
обладает бенфотиамин. По сравнению с водорастворимыми формами
витамина B1 бенфотиамин значительно быстрее абсорбируется и дольше
сохраняет высокую концентрацию в крови и клетках. Проведено несколько
рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований
эффективности бенфотиамина или его комбинаций с витаминами В6 и B12,
показавших достоверное уменьшение болей и парестезии, снижение порога
вибрационной чувствительности и улучшение ЭМГ-показателей функционального
состояния нерва [15]. Важным достоинством бенфотиамина является возможность его
применения у детей с СД, так как препарат принимается перорально и значительно
менее токсичен по сравнению с водорастворимыми формами. Лечение бенфотиамином в
дозе 100 мг или 150 мг проводится в течение 3-6 месяцев с суточной дозой 200-300
мг.
Лечение болевого синдрома
Лечение боли при ДПН часто представляет собой серьезную проблему. Главным
условием успешной терапии таких больных является установление строгого контроля
СД. Зачастую снижение уровня сахара в крови до показателей нормы приводит к
регрессу болевого синдрома. Даже в тех случаях, когда появление болевого
синдрома связано с резким снижением уровня гликемии на фоне установления или
усиления контроля СД, уменьшать сахароснижающую терапию нет необходимости. В тех
случаях, когда развитие болевой невропатии связано с острой потерей веса,
установление контроля гликемии приводит не только к уменьшению болей, но и к
восстановлению массы тела.
Частое наличие депрессии у пациентов, страдающих хронической болевой
диабетической невропатией, дало повод использовать трициклические
аитидепрессанты (ТЦА) в качестве монотерапии или в комбинации с
транквилизаторами. Клинические исследования доказали эффективность лечения
ТЦА болевых форм ДПН. Показано дозозависимое действие ТЦА в отношении
жгучих и стреляющих болей как у пациентов с депрессией, так и без нее, хотя
эффективность лечения у больных с ассоциированной депрессией оказалась выше
[16]. Наибольший обезболивающий эффект наблюдался при применении амитриптилина в
дозе 150 мг на ночь. Возможный механизм действия ТЦА заключается в угнетении
обратного захвата норадреналина в синапсах центральной антиноцицептивной системы.
Успешное применение антиконвульсантов (карбамазепина) в лечении
тригеминальной невралгии послужило основанием для их использования при болевых
формах ДПН. Механизм действия этой группы препаратов, а также антиаритмических
средств (лидокаина и мексилетина) заключается в стабилизации мембран нейронов за
счет блокады натриевых каналов. При лечении антиаритмическими средствами
побочные эффекты были выражены значительно меньше, чем у антиконвульсантов.
Лидокаин в виде медленных внутривенных инфузий (30 минут) в дозе 5 мг/кг
эффективно уменьшает боль при ДПН [17]. Антиноцицептивный эффект пероральной
формы мексилетина в дозе 450-600 мг/сут. был доказан в ряде двойных слепых
плацебо-контролируемых исследований [18]. По шкале общей оценки боли улучшение
оказалось незначительным, но межгрупповой анализ показал достоверное снижение
стреляющих, жгучих болей, покалывания и чувства жара.
Местное применение капсаицина (алкалоида жгучего перца) в виде
кожных мазей и кремов оказалось эффективным в лечении жгучих поверхностных и
колющих болей, не вызывая при этом серьезных побочных эффектов [19]. Однако
некоторые пациенты были вынуждены прервать терапию в самом начале из-за того,
что не могли переносить усиление жжения, которое обычно возникает в первую
неделю лечения, а затем регрессирует.
Антагонисты возбуждающих Н-метил-Д-аспартатных (НМДА) рецепторов
эффективно устраняют проявления невропатической боли в экспериментальных моделях,
но серьезные нейропсихотропные эффекты такого препарата, как кетамин,
ограничивают его применение в клинической практике. Декстрометорфан, также
блокатор НМДА рецепторов, имеет более широкий диапазон терапевтических
возможностей и меньше побочных эффектов, что делает возможным его клиническое
использование. Эффективность таблетированной формы декстрометорфана в средней
дозе 380 мг/сут. при болевой форме ДПН доказана в ходе рандомизированного
двойного слепого плацебо-контролируемого исследования [20].
Применяются различные физиотерапевтические методы лечения боли при ДПН, такие
как чрескожная электронейростимуляция и аккупунктура, но их эффективность не
доказана. Применение электростимуляции задних рогов спинного мозга путем
имплантации электродов эффективно в 80% случаев, когда болевой синдром не
купируется стандартной фармакотерапией [21]. Необходимо проявлять осторожность в
выборе физиотерапевтических средств лечения, т.к. нарушения чувствительности и
вегетативные расстройства при ДПН предрасполагают к образованию ожогов и язв.
Все вышеперечисленные группы препаратов с различной эффективностью уменьшают
болевой синдром, не устраняя при этом первопричину вызванное гипергликемией
поражение нервов. Общим принципом лечения болей при ДПН должно быть назначение
базовой патогенетической терапии с подключением дополнительного
симптоматического лечения.
Лечение отдельных форм автономных нарушений
Ортостатическая гипотония (ОГ) встречается у 1-3% больных СД. При
легких формах ОГ рекомендуется медленное вставание, отказ от физических нагрузок,
отмена гипотензивных лекарственных средств, сон на кровати с приподнятым
головным краем, диета с высоким содержанием натрия (поваренной соли), бинтование
ног эластичными бинтами. При тяжелых случаях ОГ, приводящих к инвалидизации
больного, применяется специальный сдавливающий комбинезон (противоперегрузочный
костюм летчика) и фармакотерапия. Наиболее эффективным является назначение
минералокортикоида 9-a-флудрокортизона в дозе 0,1-1 мг/сут. В качестве
дополнительной терапии при неэффективности 9-a-флудрокортизона или в качестве
монотерапии при невозможности его назначениями применяют эфедрин, клонидин,
йохимбин. Кофеин и ингибиторы простагландинсинтазы (индометацин, напроксен,
ибупрофен) относят к дополнительным препаратам, не используемым в качестве
монотерапии.
Пищевое потоотделение. Сильное потоотделение во время и сразу после
еды локализуется в области головы, лица, шеи и грудной клетки, иммитирует
гипогликемию и нарушает комфортность жизни больного. Предложен препарат
гликопирролат, обладающий антимускариновым эффектом, для местной обработки кожи,
который значительно уменьшает потливость в этих случаях [22].
Гастропарез. В первую очередь необходимы диетические рекомендации,
тщательное пережевывание, употребление жидкой или гомогенизированной пищи. Могут
оказать эффект препараты, повышающие моторику кишечника: цизаприд агонист
серотониновых рецепторов; эритромицин антибиотик группы макролидов, являющийся
одновременно холиномиметиком и агонистом рецепторов к мотилину; метоклопрамид
антагонист дофамина, обладающий холинергическим действием за счет активации
5НТ3- и 5НТ4-серотониновых рецепторов; домперидон периферический антагонист
дофаминовых рецепторов, подобный метоклопрамиду по структуре и механизму
действия, но с меньшим числом побочных эффектов. Для уменьшения таких симптомов,
как тошнота и рвота, сопровождающих гастропарез, используются ТЦА (амитриптилин
10-25 мг дважды в сутки), агонисты опиоидных рецепторов федотозин, антагонисты
серотонина ондасетрон и гранисетрон. Хирургическое лечение (антрэктомия,
ваготомия, гастрэктомия, создание анастомозов и пилоропластика) обычно
малоэффективно, за исключением трансплантации поджелудочной железы.
Диабетическая диарея. Медикаментозная терапия включает в себя прежде
всего препараты, угнетающие перистальтику кишечника: лоперамид, верапамил,
октреотид. К развитию диареи может привести уменьшение абсорбции жидкости
слизистой кишечника под влиянием снижения a2-адренергических влияний.
Именно на наличии a2-адреномиметических свойств и основывается
терапевтический эффект клонидина при диарее у больных СД. Клонидин
восстанавливает нормальную реабсорбцию жидкости слизистой кишечника и снижает
избыточные парасимпатические влияния на его перистальтику. С этой же целью
применяются кодеин и дифеноксилат опиаты, повышающие
реабсорбцию жидкости в кишечнике. Гипокалиемия, часто возникающая при
диабетической нефропатии, может приводить к снижению перистальтики кишечника.
Заместительная терапия препаратами калия у таких больных позволяет эффективно
снизить выраженность желудочно-кишечных расстройств.
Эректильная дисфункция. При эректильной дисфункции около 50%
пациентов имеют отклонения в психологическом статусе. Именно поэтому ведущее
место в лечении таких пациентов занимает психотерапия. К
органическим причинам нарушения эрекции относятся вегетативная невропатия и
сосудистая патология. Если имеются легкие нарушения, лекарственная терапия может
быть эффективна. Прежде всего следует проанализировать и при необходимости
заменить получаемую больным терапию. Известно, что препараты для лечения
артериальной гипертонии и антидепрессанты могут вызывать нарушения эрекции.
Тразодон, являясь a-адреноблокатором, восстанавливает эрекцию при приеме в дозе
от 50 до 150 мг/сут. Назначение гормональных средств (тестостерона) оправдано
для пациентов с гипогонадизмом для повышения либидо и улучшения эрекции.
Йохимбин, пресинаптический a2-адреноблокатор, уменьшает отток крови
от пещеристой ткани и, возможно, имеет центральный эффект в виде повышения
либидо. К препаратам разового применения, вызывающим эрекцию по мере надобности,
относится ингибитор циклической гуанозинмонофосфатфосфодиэстеразы (цГМФ) 5-го
типа силденафил. Из нефармакологических методов используются
вакуумные устройства, инъекции вазоактивных препаратов (папаверина) в
кавернозные тела, внутриуретральное введение простагландина E1
(PGE-1) и протезирование. Нарушение эякуляции может проявляться слабостью
выброса семени или ретроградной эякуляцией (вследствие слабости сфинктера
мочевого пузыря). Применение симпатомиметиков позволяет восстановить эякуляцию.
Обычно используются эфедрин и имипрамин за 60 минут до полового акта.
Диабетическая цистопатия, характеризующаяся нарушением опорожнения
мочевого пузыря требует изменения поведения больных. Необходимо предпринимать
попытки осуществить акт мочеиспускания каждые 4 часа, независимо от того,
имеется позыв на мочеиспускание или нет. Из фармакологических препаратов для
улучшения опорожнения мочевого пузыря используются a-адреноблокаторы, а также
холинергический агонист бетаникол. При выраженных нарушениях подключают
регулярную асептическую катетеризацию мочевого пузыря каждые 4-6 часов с
обучением самого больного этой процедуре.
Несмотря на наличие широкого арсенала средств, с успехом использующихся для
терапии ДПН, лечение большинства форм вегетативных нарушений до сих пор остается
симптоматическим. Это объясняется практически полной необратимостью поражения
вегетативных волокон на фоне применяющейся в настоящее время патогенетической
терапии, что подчеркивает особое значение раннего выявления и профилактического
патогенетического лечения вегетативных расстройств при СД. При выявлении
вегетативных нарушений на ранних стадиях необходимо назначать патогенетическую
терапию, сочетая ее при необходимости с дополнительным симптоматическим лечением
в зависимости от формы автономных нарушений.
Литература:
1. Forsblom С М , Sane Т, Groop P-H et al Risk factors for mortality in Type
2 (non-insulin-dependent) diabetes evidence of a role for neuropathy and a
protective effect of HLA-DR4 Diabetologia, 1998, v 41, 1253-1262
2. Benbow S J , Wallymahmed M E , MacFarime I A Diabetic peripheral
neuropathy and quality of life QJMed, 1998, v 91, 733-737
3. Dyck P J , Kratz К М , Kames J L et al The prevalence by staged severity
of various types of diabetic neuropathy, retinopathy, and nephropathy in a
population-based cohort The Rochester Diabetic Neuropathy Study Neurology, 1993,
v 43,817-830
4. DCCT Research Group The effect of intensive diabetes therapy on the
development and progression of neuropathy Ann Intern Med , 1995, v 122, N 8,
561-568
5. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group Intensive blood-glucose
control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and
risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33) Lancet 352
837-853, 1998
6. Low P A , Nickander К К , Tntschler H J The roles ofoxidative stress and
antioxidant treatment in experimental diabetic neuropathy Diabetes, 1997,v 46,
suppi 2,38-42
7. Аметов А С , Строков И А Диабетическая полинейропатия настоящее и будущее
Российские медицинские вести, 2001, т4 № 1, стр 35-40
8. Sies H Ed Oxidative stress Oxidants and antioxidants L Academic Press,
1991
9. Kihara M , Low P A Impaired vasoreactivity to nitric oxide in experimental
diabetic neuropathy Experimental Neurology, 1995, v 132, 180-185
10. Bierhaus A , Chevion S , Chevion M et al Advanced glycation end
product-induced activation of NF-kB is suppressed by a-lipoic acid in cultured
endothelial cells Diabetes. 1997, v 46, 1481-1490
11. Nagamatsu M, Nickander К К , Schmelzer J D et al Lipoic acid improves
nerve blood flow, reduces oxidative stress and improves distal nerve conduction
in experimental diabetic neuropathy Diabetes Care, 1995, v 18,1160-1167
12. Строков И А , Манухина Е Б , Бахтина Л Ю с соавт Состояние эндогенных
протекторных систем у больных инсулинзависимым сахарным диабетом с
полиневропатией эффект антиоксидантной терапии Бюлл экспер биол и мед , 2000,
№10, стр 437-442
13. Ziegler D .Reljianovic M , Mehnert H , Gnes F A a-Lipoic acid in the
treatment of diabetic polyneuropathy in Germany current evidence from clinical
trials Exp Clin Endocnnol Diabetes, 1999,v 107,421-430
14. Строков И А, Козлова НА, Мозолевский ЮВ с соавт Эффективность
внутривенного введения трометаловой соли тиоктовой (a-липоевой) кислоты при
диабетической невропатии Журн Неврол и психиат им С С Корсакова, 1999, №6, т
99,стр 18-22
15. Stracke H , Lmdermann A , Federlin К A benfotiamine-vitamin В combination
in treatment of diabetic polyneuropathy Exp Clin Endocnnol Diabetes, 1996, v
104, 311-316
16. Мах M В .Culnane M, Schafer SC et al Amitnptyime relieves diabetic
neuropathy pain in patients with normal or depressed mood Neurology, 1987, v 37,
589-596
17. Kastmp J .Peterson P , Dejgard A et al Intravenous lidocain infusion - a
new treatment of chronic painful diabetic neuropathy рain, 1987, v 28, 69-75
18. Jarvis В, Coukell AJ Mexiletine A review of its therapeutic use in
paunrul diabetic neuropathy Drugs, 1998, v 56,691-707
19. Capsaicin Study Group Treatment of painful diabetic neuropathy with
topical capsaicin A multicentre, double-blind, vehicle-controlled study Arch
Intern Med,1991,v 151,2225-2233
20. Nelson К А , Park К М , Robinovitz E et al High-dose oral
dextromethorphan versus placebo in painful diabetic neuropathy and postherpetic
neuralgia Neurology, 1997,v 48, 1212-1218
21. Tesfaye S , Watt J , Benbow S et al Electrical spinal cord stimulation
for painful diabetic peripheral neuropathy Lancet, 1996, v 348, 1669-1704
22. Show J E , Abbott С A , Tindle К et al A randomised controlled trial of
topical glycopyrrolate, the first specific treatment for diabetic gustatory
sweating Diabetologia, 1997, v 40,299-301
23. Santiago J V , Sonksen P H , Boulton A J M et al Withdrawal of the aldose
reductase inhibitor tolrestat in patients with diabetic neuropathy effect on
nerve function J Diab Comp , 1993, № 7, 170-178
24. Greene D A , Arezzo J С . Brown M В Effect of aldose reductase inhibition
on nerve conduction and morfometry in diabetic neuropathy Zanarestat Study Group
Neurology, 1999, v 53, 580-591
25. Vimk A I Treatment of diabetic polyneuropathy (DPN) with recombinant
human growth factor (rhNGF) Diabetes, 1999, v 48, suppi 1, A54-A-55
26. Keen H, Payan J , Allawi J et al Treatment of dyabetic neuropathy with y-linolenic
acid Diabetes Care, 1993, v 16, 8-15
27. Vimk A 1, Park T S Stansberry К В et al Diabetic neuropathies
Diabetologia, 2000, v 43, 957-973
28. Hounsom L, Tomlinson D A thioctic acid-gamma-lmolenic acid conjugate
protects neurotrophic support in experimental diabetic neuropathy Aiitioxidants
in diabetes management N Y Marcel Dekker, Inc , 2000, 155-167
29. Cameron N E , Cotter M A, Horrobm D H et al Effects of a-lipoic acid on
neurovascular function in diabetic rats interaction with essential fatty acids
Diabetologia, 1998, v 41, 390-399.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
