Лечение холангиоцеллюлярного рака желчных протоков, рака желчного пузыря и рака Фатерова сосочка

Внутрипеченочные желчные протоки расположены в ткани печени. Среди них различают желчные канальцы и междольковые желчные канальцы. Желчные канальцы, образующиеся из желчных капилляров, расположены по периферии печеночных долек. Желчные канальцы переходят в междольковые желчные канальцы; последние впадают в левый и правый печеночные протоки. Далее желчь поступает в общий печеночный проток. Затем последний, а также пузырный проток, исходящий из желчного пузыря, переходят в холедох (общий желчный проток). Завершается путь желчи в печеночноподжелудочной ампуле фатеровом дивертикуле, в месте соединения холедоха и протока поджелудочной железы.

В России статистики холангиоцеллюлярного рака желчных протоков (ХЦРЖП) нет. По госпитальным регистрам он составляет 78% от злокачественных новообразований периампулярной зоны [1]. По международным данным, заболеваемость билиарными опухолями варьирует от 2 до 8/100000 [2]

Среди фоновых болезней, предшествующих развитию ХЦРЖП, важное место занимают первичный склерозирующий холангит, врожденная дилатация интра или экстрапеченочных желчных протоков, чаще в холедохе (болезнь Caroli) [3,4].

Рак интрапеченочных желчных протоков связан с хронической гельминтной инвазией. Речь идет о классе трематод, Оpisthorchis viverrini, Сlonorchis sinensis и Оpisthorchis felineus. Первые 2 паразита распространены в Южной Азии, Таиланде, Китае и других странах. Третий паразит кошачья двуустка распространена на севере Тюменской области (в городах Тобольске, ХантыМансийске, Салехарде) и прилегающих районах. В эндемических очагах заболеваемость холангиоцеллюлярным раком превышает 80/10000 [1,5].

Значим наследственный риск ХЦРЖП: если в семье были больные с опухолями билиарной системы, опасность возникновения такого же заболевания у родственников I степени превышает риск для здоровых семей в 14 раз [6].

Holzinger et al. рассматривают 4 фазы патогенеза билиарного канцерогенеза:

I фаза хроническое воспаление, обусловленное анатомическими аномалиями, склерозирующим холангитом, аутоиммунными болезнями, паразитами, канцерогенами.

II фаза геннотоксические нарушения, ведущие к повреждениям ДНК и мутациям.

III фаза дисрегуляция репаративных механизмов ДНК и апоптоза, позволяющая выживать мутировавшим клеткам.

IV фаза дальнейшая морфологическая эволюция премалигнизированных клеток в холангиокарциному [7].

Единственным радикальным способом лечения рака дистальных внепеченочных протоков является панкреатодуоденальная резекция. Она выполнима у 2/3 больных. Результаты этой операции лучше, чем при раке поджелудочной железы (большая резектабельность, меньше опухолевых изменений по краям разреза, реже вовлечение регионарных лимфоузлов) [8].

Целями хирургических вмешательств на проксимальных желчных протоках являются эрадикация опухоли и установление адекватного оттока желчи. Таким образом, радикальными могут быть резекции печени (лобэктомии или удаление нескольких сегментов). Операции выполнимы в 40% случаев, послеоперационная летальность составляет 8%, медиана выживаемости варьирует от 18 до 23 мес [9, 10].

В редких случаях при проксимальном ХЦРЖП выполняют гепатэктомию с трансплантацией печени. Пятилетняя выживаемость при этом составляет 12,5% [11].

Изза поздней диагностики больных с холангиоцеллюлярным внутрипеченочным раком редко оперируют. Радикальные резекции печени выполняются лишь при ранних стадиях [12].

Гепатэктомия с последующей трансплантацией печени при внутрипеченочном варианте ХЦРЖП приводит к 17% пятилетней выживаемости [13].

В качестве желчереконструктивных операций выполняются гепатикоеюностомии или холедохоеюностомии. Большинство хирургов считают, что радикальным операциям при раке желчных протоков у желтушных больных должны предшествовать желчеразгрузочные манипуляции [14].

Среди химиотерапевтических препаратов, апробированных при ХЦРЖП фторурацил, митомицин, эпирубицин, доксорубицин, цисплатин, паклитаксел, гемцитабин, капецитабин, UFT, S1. Препараты применялись в комбинациях, монорежимах, в сочетании с лучевой терапией. Наиболее изучен фторурацил. Фторурацил в режиме струйных введений вызывает 11,4% частичных эффектов [15].

Комбинация фторурацила с кармустином или стрептозотоцином не превышала показателей одной монотерапии [16].

Выразительны результаты при комбинировании высоких доз фторурацила с лейковорином. Применялись еженедельные 24часовые инфузии, непосредственный эффект регистрировался у трети больных, стабилизация еще у 39% пациентов [17].

Комбинация FU+DDPｱEPI оказалась эффективной при 2х компонентах в 24%, а при 3х препаратах в 33%. Еще у одной трети больных зафиксирована стабилизация [19].

Трехкомпонентная комбинация фторурацила с лейковорином и карбоплатином привела к клиническому улучшению в 49% случаев, непосредственный эффект регистрировался в 21% случаев [20].

Митомицин в режиме монотерапии эффективен в 22,2% случаев [21].

Высокоэффективной оказалась комбинация фторурацила, митомицина и доксорубицина (правда, на небольшом клиническом материале). Эффект достигнут у 31% больных и стабилизация более 3 мес еще у 51% больных [22].

Гемцитабин в режиме монотерапии также проявляет активность при этой форме рака. Причем объективное улучшение сопровождалось выраженным субъективным эффектом [23].

Комбинация фторурацила с гемцитабином была эффективной у 43% пациентов [24].

При комбинации фторурацила с лейковорином, митомицином и гемцитабином эффект отмечен в 25% случаев и стабилизация более 6 мес еще у 30%. Очень выразителен был субъективный эффект [25].

При испытании новых препаратов обратила на себя внимание работа Jones et al., отметивших длительную стабилизацию состояния нерезектабельных больных ХЦРЖП после применения паклитаксела в режиме монотерапии [26].

Кровеносное снабжение желчных протоков осуществляется через систему печеночной артерии. Делались попытки внутриартериального введения митомицина и фторурацила. Эффект регистрировался у 60% пациентов, медиана выживаемости составляла немногим больше года [27].

Среди новых препаратов, проявивших активность в режиме монотерапии, капецитабин (16% эффект, время до прогрессирования 7 мес, одногодичная выживаемость 70%), модуляторы фторурацила UFT, S1, эниурацил.

Известен опыт химиолучевой терапии нерезектабельного ХЦРЖП. При сочетании интралюминального облучения (20 Gy) c наружным облучением (48,5 Gy) и длительными инфузиями фторурацила медиана времени до прогрессирования составила в наблюдениях Desai et al. 16,3 мес, а медиана выживаемости 25,8 мес [28].

Некоторая тенденция к улучшению результатов лечения ХЦРЖП в мире все же существует. В Европе в 197880 гг. 1 год пережили 20% больных, в 198789 гг. 29%, а 5 лет соответственно в эти годы 11 и 14% [29].

В России рак желчного пузыря (РЖП) ежегодно регистрируется у 2800 пациентов [30]. РЖП занимает 5 место по смертности от опухолей пищеварительной системы, регистрируется в 6 и 7 декадах жизни (средний возраст 73 года), в 2 раза чаще у женщин [31].

К предрасполагающим факторам РЖП относят желчекаменную болезнь, кальцификацию стенок желчного пузыря, аномалии строения желчных протоков, ожирение. Линейная зависимость чрезмерной массы тела и риска возникновения РЖП получила подтверждение в эпидемиологических исследованиях [32].

РЖП относится к рано и быстро диссеминирующим опухолям. Известны 4 пути генерализации опухолевых клеток :

Цифры популяционных и больничных регистров о суммарной выживаемости всех больных РЖП крайне неблагоприятные: 5-летняя выживаемость 5%, медиана выживаемости 58 мес [33].

Хирургическая стратегия зависит от стадии РЖП. 5 лет выживают больные I стадии в 85100%. Адекватной операцией считается стандартная холецистэктомия [34].

При Т₂ простая холецистэктомия также может быть проведена, 5летние результаты 40,5%. Существуют возражения против выполнения операции в таком объеме, поскольку при Т₂ часто обнаруживаются метастазы в регионарных лимфоузлах и в 12% перитонеальные метастазы. Результативность расширенной холецистэктомии при II стадии достигает 8090% [35]. Расширенная холецистэктомия включает в себя клиновидную резекцию ложа желчного пузыря и регионарных лимфоузлов из гепатодуоденальной связки. Если удаляются желчные протоки, выполняется гепатикоеюноанастамоз.

При III стадии РЖП стандартной операцией является расширенная холецистэктомия, выживают 5 лет 44% больных [36].

Есть сторонники расширения диссекции лимфоузлов (включая ретропанкреатические и аортокавальные), но при этом, помимо холецистэктомии, следует производить панкреатикодуоденальную резекцию [37].

В связи с развитием технологии эндоскопического удаления желчного пузыря по разным показаниям возникла новая проблема повторной резекции в расширенном объеме при гистологическом обнаружении доказательств инвазии серозы или смежных органов [38].

Изза относительной редкости РЖП рандомизированных исследований, имеющих цель оценить роль адъювантной химио и лучевой терапии после хирургических операций, не выполнялось. Известны пилотные исследования на малом числе больных. Поражают плохие результаты во всех группах.

Химиотерапия нерезектабельного РЖП мало успешна. Неэффективен митомицин при внутривенном введении. В то же время при внутриартериальном назначении этого антибиотика удалось повысить медиану выживаемости с 5 до 14 мес, при этом непосредственный эффект регистрировался у 48% пациентов [39].

Неплохие непосредственные результаты были достигнуты в серии исследований:

Фатеров сосочек располагается на границе средней и нижней третей нисходящей части двенадцатиперстной кишки (на заднемедиальной стенке). Высота его варьирует, максимально до 2 см. На вершине соска имеется устье 24 мм, куда открываются сливающиеся вместе общий желчный проток и Вирсунгов проток. Иногда эти протоки открываются отдельно. На расстоянии 3 см в одной трети случаев имеется малый сосок двенадцатиперстной кишки (санториниев) [42].

Рак Фатерова сосочка (РФС) возникает из цилиндрического эпителия последнего сантиметра общего желчного протока в месте прохождения через стенку двенадцатиперстной кишки. Это наиболее частый вариант РФС [43].

РФС считается самой курабельной опухолью панкреатобилиарной зоны. Причиной этому служит ранняя диагностика: даже очень маленькие опухоли Фатерова сосочка ведут к панкреатобилиарному сдавлению, выражением которого является скоро наступающая желтуха [44].

Метастазы в регионарных лимфоузлах обычно появляются при первичной опухоли более 2,5 см. Основной метод лечения РФС хирургический. Единым блоком резецируются желудок, двенадцатиперстная кишка, сегмент тощей кишки, желчный пузырь, дистальная часть общего желчного протока, головка и шейка панкреас, регионарные лимфоузлы [45].

При I стадии выживают 5 лет 76%, при II и III cтадиях 17% [46].

При небольших опухолях или у соматически неблагоприятных больных выполняются операции типа резекции ампулы. В цитируемых исследованиях средний возраст больных был 72 года, послеоперационная летальность 9%, 5 лет выжили 43% [47].

В 1990е годы разрабатывается техника эндоскопического удаления РФС. Из 25 пациентов у 6 возникли рецидивы болезни через 779 мес [48].

Частота рецидивов после адъювантной лучевой терапии (50 Gy) и вливаний фторурацила в первые 3 дня и последние 3 дня лучевой терапии (500 мг/м2 в сутки) достоверно уменьшалась, продолжительность жизни не увеличивалась [49].

Изза редкости этой формы рака большим опытом химиотерапии онкологи не располагают. Известно, что в 15% случаев эффективен митомицин С, комбинация фторурацила, ифосфамида и митомицина в 25%, комбинация фторурацила и цисплатина в 31% [50].

1. Единственно радикальным способом лечения рака дистальных внепеченочных протоков является панкреатодуоденальная резекция; радикальными операциями при раке проксимальных желчных протоков считаются резекции печени (лобэктомии или удаление нескольких сегментов); при холангиоцеллюлярном раке печени радикальные резекции возможны лишь при небольших опухолях.

2. Эффективными при раке желчных протоков в IV ст. являются: инфузии фторурацила и лейковорина (частичный эффект в 39%), комбинация лейковорина, фторурацила и карбоплатина (эффект в 49% случаев), комбинация фторурацила и гемцитабина (эффект в 43% случаев), внутриартериальная инфузия фторурацила и митомицина (эффект в 60% случаев).

3. Оптимальными операциями при раке желчного пузыря (Т₁Т₂) считаются простая холецистэктомия, при III ст. расширенная холецистэктомия (кроме желчного пузыря удаляют лимфоузлы гепатодуоденальной связки, выполняется резекция ложа желчного пузыря, если удаляются желчные протоки, конструируется гепатикоеюноанастомоз).

4. Химиотерапия диссеминированного рака желчного пузыря мало успешна. Частичные ремиссии могут быть обусловлены комбинациями фторурацила, лейковорина и гидроксимочевины (в 30%), митомицина и фторурацила (в 47%), фторурацила, доксорубицина и кармустина (в 43% случаев).

5. Основным методом лечения рака Фатерова сосочка является панкреатодуоденальная резекция.

6. Химиотерапия рака Фатерова сосочка малоуспешна, эффективными считаются комбинации фторурацила, митомицина и ифосфамида (25%), фторурацила и цисплатина (31%).

1. Шайн А.А. Рак органов пищеварения. Тюмень, 2000, стр.184188.

2. Parkin D.M., Whelan S.L., Ferlay J., et.al. Cancer Incidence in Five Continents. Lyon IARC, 1997.

3. Broome U., Olsson R., Loof L., et.al. Gut 1996; 38:610.

4. Taylor A.C.F., Palmer K.R. Euro j.Gastoenter. Hepat., 1998, 10:105108.

5. Wantanapa P. Br.j.Surg. 1996;83:1062.

6. Fernandez E., La Vecchia C., Di Avanzo B., et.al. Canc.Epid.Biomark.Prev. 1994; 3:209219.

7. Holzinger F., Zgraggen K., Buchler M.W. Ann.Oncol. 1999; 10(Suppl.4):122126.

8. Fong Y., Blumgart L.H., Lin E. Outcome of treatment for distal bile duct cancer. Br.j.Surg. 1996:83(12):1712.

9. Su C.H., Tsay S.H., Wu C.C., et.al. Ann.Surg. 1996; 223:384.

10. Klempnauer J., Ridder G.J., von Wasilewski R., et.al. J.Clin.Oncol. 1997; 15:947.

11. Iwatsui S., Todo S., Marsh J.W., et.al. J.Am.Coll.Surg. 1998; 187:358.

12 .Chen M.F., Jan Y.Y., Wang C.S., et.al. Canc. 1989; 64:2226.

13. Penn I. Surg. 1991; 110:726.

14. Brower S.T., Hoff P.H., Jones D.V. In Cancer Management:A Multidisciplinary Approaches. Eds. Pazdur R.,e t.al., 1994.

15. Davis H.L.J., Ramirez G., Ansfield E.J. Canc. 1974; 33(1):193.

16. Falkson G., MacIntyre J.M., Moertel C.G. Canc. 1984; 54(6):965.

17.Chen J.S., Jan Y.Y., Lin Y.C., et.al Anticanc.Drugs. 1998; 9(5):393.

18. Patt Y.Z., Jones D.V., Nogue A., et.al. J.Clin.Oncol. 1996; 140:23112315.

19. Di Lauro L., Carpano S., Canpomolla E., et.al. Proc. ASCO 1997, ab. 287

20. SantAltamira P.M., Ferrante K., Jenkins R.R., et.al. Canc. 1998;82(12):2321.

21. Crooke S.T., Bradner W. Canc.Treat.Rev. 1976; 3:131.

22. Harvey J.H., Smith F.P., Schein P.S. J.Clin.Oncol. 1984; 2:1245.

23. Arroyo G., Gallardo J., Rubio B. Et.al. Proc. ASCO 2001, ab. 626.

24. De Gusmao C.B.R.A., Murad A.M. Proc. ASCO 1998, ab. 290.

25. Raderer H., Hojna M.H., Valencak J.B., et.al. Oncol. 1999,56(3):177.

26. Jones D.V.J., Lozano R., Hoque A., et.al. J.Clin.Oncol. 1996;14(8):2306.

27. Reed M.L., Vaitkevicius V.K., AlSarraf M., et.al. Canc. 1981; 47:402.

28. Desai J., Mitchel P.I., Quong G., et.al. Proc. ASCO 2001, ab.2309.

29.Hedge U., Grem J. In Handbook of Clinical Oncology Eds.Abraham J., Allegra C.J., 2001, pp.8186.

30. Трапезников Н.Н., Аксель Е.М. Статистика злокачественных новообразований в России и странах СНГ. Москва, 2001

31. Cancer Facts and Figures 1999. American Cancer Society, 1999.

32. Strom B.L., Soloway R.D., DiosDalenz J.L., et.al. Canc. 1995; 76:17471756.

33. Cubertafond P., Gainant A., Cucchiaro G. Ann.Surg. 1994:219(3):275.

34. Jamaguchi K., Tsuneyoshi M. Am.j.Surg. 1992;163:382.

35. Bartlett D.L., Fong Y., Forther J.C., et.al. Ann.Surg. 1996;224(5):639

36. Shirai Y., Yochida K., Tsukada K. Ann.Surg. 1996;224(5):639.

37. Matsumoto Y., Fujii H., Aogama H., et.al. Am.j.Surg. 1992; 163:239.

38. Fong Y., Hefferman N., Blumgart L.H. Canc. 1998; 83:2123.

39. Makela J., Tikakoski T., Leinonen A., et.al. Eur.j.Surg.Oncol. 1993;19(4):348.

40. Gebbia V., Majello E., Testa A., et.al. Canc. 1996; 78(6):300.

41. Hall S.W., Benjamin R.S., Murphy W.K. Canc. 1979; 44:2008.

42. Логинов А.С., Парфенов А.И. Болезни кишечника. М. 2000, стр. 24.

43. Douglass H.O., Kim S.Y., Meropol N.J. In ｫCanc.Medｻ. Eds. Holland J.F., et.al. 1997, pp.19811987.

44. Dawsop P.J., Connolly M.M. Ann.Surg. 1989; 210:73.

45.Matory Y.L., Gaynor J., Brennar M. Surg.Gyn.Obst. 1993; 177:366.

46. Barton R.M., Copeland E.M.III Surg.Gyn.Obst. 1983; 156:297.

47. Sellner F., Jelinek R. Chir. 1984, 55:809.

48. Binmoeller K.F., Boaventura S., Ramsperger K., et.al. Gastr.Endosc. 1993, 39:127.

49. Willett C.G., Warschaw A.L., Convery K., Compton C.C. Surg.Gyn.Obst. 1993, 176:33.

50. Rougier P., Fandi A., Ducreux M., et.al. Proc. ASCO 1995, ab. 498 .