|
Д.м.н. А.Л. Заплатников, профессор И.Н. Захарова, профессор Н.А.
Коровина
РМАПО
Рациональная антибиотикотерапия является одной из важнейших составляющих в
лечении детей с различными инфекционно–воспалительными заболеваниями. Однако
широкое и не всегда обоснованное применение антибиотиков в педиатрической
практике нередко приводит к развитию разнообразных осложнений (аллергические и
токсические реакции, дисбактериозы и др.) [8,12]. Особое место среди антибиотико–индуцированных
осложнений занимают дисбактериозы кишечника, которые могут сопровождаться
суперинфекцией и клинически значимой активацией условно–патогенных
энтеробактерий с развитием колитов и энтероколитов. При этом В.Ф. Учайкин и А.А.
Новокшенов (1999) подчеркивают, что до 20% всех антибиотико–ассоциированных
диарей и 90–100% псевдомембранозных колитов обусловлено Clostridium difficile–инфекцией
[9].
Clostridium difficile–инфекция (клостридиоз диффициле) – острая,
антропонозная, анаэробная инфекция с энтеральным путем заражения,
характеризующаяся различной степенью выраженности клинических проявлений – от
бессимптомного бактерионосительства и легких диарей до тяжелых форм заболевания
в виде псевдомембранозного колита.
Этиология. Возбудитель клостридиоза диффициле – Clostridium
difficile – строго анаэробная, спорообразующая, грамположительная бацилла
[7]. Вегетативные формы Clostridium difficile обладают способностью
продуцировать экзотоксины, среди которых идентифицированы повреждающие кишечную
стенку энтеротоксин (токсин А) и цитотоксин (токсин В) [7,11,16]. Установлено,
что токсин А, стимулируя гуанилатциклазу, повышает секрецию жидкости в просвет
кишечника и способствует развитию диареи. Токсин В обладает выраженным
цитопатогенным действием. Предполагают, что ингибируя процессы синтеза белка в
энтеро– и колоноцитах, токсин В нарушает функции их клеточных мембран. Это
приводит к потере калия и развитию электролитных нарушений. Споры Clostridium
difficile проявляют высокую устойчивость к факторам внешней среды и
стандартным дезсредствам, а вегетативные формы резистентны к большинству
антибиотиков (природные и полусинтетические пенициллины, ингибитор–защищенные
пенициллины, цефалоспорины, линкозамиды и др.) [5,7,11,14].
Эпидемиология. Clostridium difficile часто обнаруживаются в
окружающей среде и могут быть изолированы из почвы [7,9,12]. Основной механизм
передачи инфекции – фекально–оральный. Источником инфекции является человек
(чаще – пациенты, получающие антибиотики широкого спектра действия, и дети).
Установлено, что частота контаминации кишечника Clostridium difficile у
здоровых новорожденных и младенцев может составлять более 50%, тогда как у детей
старше 2 лет, а также у здоровых взрослых уровень инфицированности не превышает
5% [3,9,12]. В то же время у взрослых, находящихся на лечении в различных
стационарах, частота носительства Clostridium difficile значительно выше
и может достигать 10–20% [4,5]. При этом отмечено, что трансмиссия вегетативных
форм Clostridium difficile от инфицированных (дети, медицинский персонал,
лица, осуществляющие уход за больными и сами пациенты) к здоровым лицам
осуществляется через такие факторы передачи, как руки и предметы ухода. Кроме
этого, установлена возможность широкого контаминирования Clostridium
difficile различных внутригоспитальных объектов (постельные принадлежности,
мебель, душевые, туалеты и др.) [3–6]. Бытовая передача Clostridium difficile
с участием различных факторов создает серьезный риск развития внутрибольничной
инфекции, особенно у пациентов, получающих массивную антибактериальную терапию.
Контингентами риска по развитию тяжелых форм нозокомиальной Clostridium
difficile–инфекции являются и дети раннего возраста (ослабленные), а также
пациенты, длительно находящиеся в стационаре [3,9,12].
Установлено, что основным фактором риска по развитию тяжелых форм заболевания
является антибиотикотерапия. При этом В.А. Малов и соавт. (1999) подчеркивают,
что даже однократный прием антибиотика широкого спектра действия, независимо от
дозы и способа введения, может привести к развитию диареи и псевдомембранозного
колита, обусловленных Clostridium difficile [6]. К факторам риска также
относят повторные очистительные клизмы, длительное использование
назогастрального зонда, оперативные вмешательства на органах желудочно–кишечного
тракта и продолжительное пребывание пациентов в стационаре [2–6,12]. В то же
время установлено, что диарея и колит, обусловленные Clostridium difficile,
могут развиваться не только в стационаре, но и в амбулаторных условиях при
использовании антибиотиков широкого спектра действия, особенно у ослабленных
пациентов и детей раннего возраста [15].
Патогенез и патоморфология. В основе патогенеза клинически
манифестных форм Clostridium difficile–инфекции – антибиотико–ассоциированной
диареи и псевдомембранозного колита – лежит снижение колонизационной
резистентности кишечника. Под действием антибиотиков и других повреждающих
факторов нарушается интестинальный микробный пейзаж. Значительное угнетение при
этом анаэробной части нормальной микрофлоры кишечника сопровождается
возникновением благоприятных условий для размножения Clostridium difficile
и перехода её в токсинобразующую форму. При этом основными факторами
патогенности Clostridium difficile являются токсины А и В, приводящие к
повреждению стенки кишечника, в то время как непосредственно сам возбудитель не
обладает инвазивными свойствами и не оказывает цитотоксического воздействия на
слизистые кишечника [5,7,11,16].
При легких вариантах Clostridium difficile–ассоциированной диареи
морфологическая картина характеризуется умеренной гиперемией и незначительным
отеком слизистой кишечника, тогда как при тяжелых – отмечаются выраженные
воспалительные изменения. При развитии наиболее тяжелой формы заболевания (псевдомембранозный
колит) на фоне резко выраженных воспалительно–геморрагических изменений
слизистой кишечника обнаруживают небольшие по размеру (чаще – до 2–5 мм, реже –
до 20 мм и более в диаметре) возвышающиеся желтоватые бляшки, плотно связанные с
подлежащими тканями. Бляшки образованы скоплением фибрина, муцина и клеток,
участвующих в воспалении. Сливаясь, бляшки образуют псевдомембраны. В отдельных
случаях слизистая может быть покрыта толстым слоем фибринозно–пленчатых
наложений на значительном протяжении кишечника. Пленки, при расплавлении, могут
отторгаться, обнажая изъязвленную поверхность кишечной стенки [1,2,9,17].
Клинические проявления. Клостридиум диффициле–инфекция может
протекать в виде асимптоматического бактерионосительства, особенно у
новорожденных и детей первого года жизни, или нетяжелой диареи («антибиотико–ассоциированная
диарея»), а также приводить к развитию псевдомембранозного колита.
Значительное распространение (более 50%) асимптоматического
бактерионосительства Clostridium difficile у новорожденных детей и
младенцев и крайне низкая частота развития у них манифестных форм инфекции
объясняется, по–видимому, особенностями строения клеточной мембраны кишечного
эпителия. Предполагается, что у детей раннего возраста эпителиальные клетки
слизистых оболочек кишечника не имеют рецепторов к токсинам Clostridium
difficile. Вероятно, что в формировании транзиторной резистентности к данной
инфекции имеет значение и наличие у детей первого полугодия жизни материнских
антиклостридиальных антител, полученных трансплацентарно [5,6,9].
Clostridium difficile–ассоциированная диарея у детей часто
характеризуется клиническими симптомами нетяжелого колита или энтероколита и
обычно протекает без лихорадки и интоксикации. При этом возможно появление болей
в животе, но чаще болезненность со стороны кишечника выявляется лишь при его
пальпации. Отмечается легкое или умеренное учащение дефекации, как правило, не
приводящее к выраженным водно–электролитным нарушениям [9,12].
Клинические проявления псевдомембранозного колита у детей обычно развиваются
остро и характеризуются отказом от еды, лихорадкой, интоксикацией, диареей,
срыгиванием, вздутием и болями в животе спастического характера (абдоминальные
колики), болезненной пальпацией живота по ходу толстого кишечника [9,12]. Стул
частый, в каловых массах – примесь слизи и крови (реже). Иногда бoльшая часть
испражнений представлена густой белесоватой слизью и обрывками фибринозных
наложений. В случаях резко выраженного учащения стула развивается эксикоз с
нарушениями кровообращения, значительно реже отмечается коллапс без
предшествующей диареи. Течение псевдомембранозного колита может осложниться
кишечным кровотечением, перфорацией и развитием перитонита [6,9,12]. Поэтому для
своевременного выявления этих грозных осложнений за пациентами с тяжелыми
формами клостридиоза диффициле должно проводиться совместное наблюдение педиатра
и хирурга.
Крайне тяжелые и летальные случаи Clostridium difficile–инфекции в
большинстве случаев отмечаются у детей с выраженной нейтропенией на фоне
лейкемии, у младенцев с болезнью Гиршпрунга и у пациентов с хроническими
воспалительными заболеваниями кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный
колит) [12].
Описаны случаи рецидивирующего течения манифестных форм клостридиоза
диффициле, при которых отмена этиотропной терапии или использование антибиотиков
в последующие периоды жизни ребенка вновь сопровождались развитием колита.
Причинами рецидивов при этом считают такие факторы, как неполная элиминация
кишечника от Clostridium difficile и реинфекция [5,12].
Следует еще раз подчеркнуть, что хотя наиболее часто Clostridium difficile–ассоциированная
диарея и псевдомембранозный колит возникают у детей, находящихся в стационаре и
получающих антибиотики, но могут встречаться и у лиц, уже выписанных из
больницы, или развиться спустя 1–2 недели после отмены антибактериальной
терапии.
Нельзя забывать и о том, что в редких случаях клостридиоз диффициле возникает
без предшествующей госпитализации, а использование антибиотиков в амбулаторных
условиях также может сопровождаться развитием заболевания [12,15].
Диагностика. При подозрении на антибиотико–ассоциированную диарею и
псевдомембранозный колит кал пациентов должен быть подвергнут исследованию на
наличие Clostridium difficile и их токсинов. При этом основным
лабораторным критерием диагностики данной инфекции является детекция токсинов
Clostridium difficile в фекалиях. Для этого используются методы иммуно–ферментного
анализа (ИФА) и цитотоксический тест на культурах клеток с использованием
специфических антисывороток в реакции нейтрализации. При этом метод ИФА по
специфичности и чувствительности уступает цитотоксическому тесту. Среди
последних наибольшая чувствительность отмечена при детекции в культуре клеток
токсина В. Поэтому «золотым стандартом» лабораторной диагностики Clostridium
difficile–инфекции является цитотоксический тест, направленный на
обнаружение токсина В. Метод латекс–агглютинации менее специфичен и чувствителен
и поэтому в настоящее время используется все реже [5,12].
Следует отметить, что для этиологической расшифровки диареи у новорожденных и
детей первых месяцев жизни выявление токсинов А и В не имеет диагностического
значения. Это связано с транзиторной резистентностью детей данного возраста к
токсинам Clostridium difficile, что и определяет минимальный риск
развития у них манифестных форм заболевания [9].
Обнаружение при эндоскопическом обследовании толстого кишечника желтоватых
бляшек, возвышающихся над «ломкой», легко травматизируемой, гиперемированной
слизистой, а также наличие толстого слоя наложений и даже участки изъязвлений в
крайне тяжелых случаях являются верифицирующими признаками псевдомембранозного
колита и могут использоваться при проведении дифференциального диагноза
[1,2,6,12,17].
При бактерионосительстве Clostridium difficile и легких вариантах
антибиотико–ассоциированной диареи гемограмма, как правило, характеризуется
нормальными показателями. При манифестных формах инфекции изменения в
клиническом анализе крови носят неспецифический характер и характеризуются
нейтрофильным лейкоцитозом, сдвигом лейкоцитарной формулы влево, а также
ускорением СОЭ [6,9].
Лечение. Асимптоматическое бактерионосительство Clostridium
difficile у здоровых детей не требует проведения терапевтических
мероприятий.
При развитии манифестных форм инфекции, независимо от степени выраженности
клинических проявлений, принципиальным положением является незамедлительная
отмена используемых антибиотиков (табл. 1).
Вопрос о необходимости назначения этиотропной терапии в каждом конкретном
случае должен решаться индивидуально с учетом возраста ребенка, тяжести
заболевания и фоновых состояний. Так, при легких вариантах Clostridium
difficile–ассоциированных диарей, развившихся у детей с благополучным
преморбидным фоном, назначение этиотропного лечения не требуется. В то же время
у детей раннего возраста, ослабленных, у пациентов с нейтропенией, тяжелыми
хроническими заболеваниями и пороками развития (особенно ЖКТ) даже при легких
формах инфекции назначение антиклостридиальных препаратов считается
обоснованным. Абсолютными показаниями для этиотропной терапии являются тяжелые
формы заболевания, продолжающаяся после отмены антибиотиков диарея, а также
рецидив инфекции на фоне повторного приема антибиотиков (табл. 1).
Clostridium difficile высокочувствительны к метронидазолу и ванкомицину
(табл. 2). При этом стартовую этиотропную терапию клостридиоза диффициле в
большинстве случаев начинают с введения метронидазола, который считается
препаратом выбора. Ванкомицин является альтернативным антибиотиком для лечения
данной инфекции и назначается как «препарат первой линии» лишь в тех случаях,
когда введение метронидазола противопоказано (индивидуальная непереносимость,
тяжелые поражения печени и нервной системы, выраженная лейкопения) [12].
Метронидазол для лечения Clostridium difficile–инфекции применяется в
суточной дозе 30 мг/кг. Суточная доза вводится ребенку в 3–4 приема [12]. При
этом метронидазол, в отличие от ванкомицина, может вводиться как перорально, так
и парентерально – путем внутривенной инфузии. В тех случаях, когда у ребенка с
клостридиозом диффициле выражены тошнота, срыгивания или рвота, стартовая
этиотропная терапия должна начинаться с парентерального введения метронидазола.
При купировании указанных симптомов и улучшении общего состояния целесообразно
заменить внутривенное введение метронидазола на оральный его прием. При приеме
внутрь препарат быстро и хорошо всасывается (биодоступность – 80–100%).
Связывание с белками крови составляет 20%. При внутривенном введении достигаются
высокие концентрации метронидазола во всех тканях организма [18].
Метаболизируясь в печени путем окисления и глюкуронизации, метронидазол
экскретируется почками (до 80%) и кишечником (до 15%). Метронидазол замедляет
метаболизм непрямых антикоагулянтов, что приводит к усилению их эффекта и может
способствовать развитию геморрагических осложнений. Терапевтический эффект
метронидазола могут уменьшить индукторы печеночного метаболизма (барбитураты,
противосудорожные препараты, рифампицин). В то же время препараты, ингибирующие
микросомальные ферменты гепатоцитов (циметидин), снижают метаболизм
метронидазола, что может привести к повышению его содержания в организме [18].
Ванкомицин – антибиотик из группы гликопептидов – также обладает выраженным
бактерицидным действием на Clostridium difficile. Однако при клостридиозе
диффициле его рекомендовано использовать, как «препарат второй линии», когда
отсутствует клинический эффект от стартовой терапии, либо в качестве
альтернативного антибиотика у детей с противопоказаниями к применению
метронидазола. Ограничения к широкому использованию ванкомицина объясняются
попыткой снизить риск развития устойчивости к нему грамположительной флоры, в
первую очередь стафилококков и энтерококков. Это связано с тем, что ванкомицин в
настоящее время является одним из немногих антибактериальных препаратов,
эффективных при инфекциях, вызванных метициллин–резистентными штаммами
стафилококка. В случаях необходимости применения ванкомицина при клостридиозе
диффициле используется только оральный способ его введения. При приеме внутрь
препарат практически не всасывается из кишечника и почти целиком выделяется с
калом [18]. Суточная доза ванкомицина при Clostridium difficile–инфекции
составляет 40 мг/кг, распределенная в 3–4 приема. При этом в сутки ребенок не
должен получать более 2 г препарата. Продолжительность терапии – 7–10 дней [12].
Особое внимание необходимо обратить на то, что при пероральном введении
этиотропных лекарственных средств недопустимо одновременно применять
энтеросорбенты (холестирамин, активированный уголь и др.). Это объясняется
возможным уменьшением терапевтического эффекта антибиотиков из–за их связывания
с энтеросорбентами в просвете кишечника [6,12]. В целом использование
энтеросорбентов может быть оправдано лишь при легких вариантах Clostridium
difficile–ассоциированной диареи, когда нет показаний для назначения
этиотропных лекарственных средств или в тех случаях тяжело протекающего
заболевания, когда метронидазол вводится парентерально.
По показаниям при тяжелых формах клостридиоза диффициле проводится также по–синдромная
терапия, направленная на нормализацию выявленных изменений гомеостаза (водно–электролитный
дисбаланс, токсикоз, гемодинамические нарушения, геморрагический синдром и др.)
[9]. При тяжелых вариантах инфекции обсуждается также возможность применения
внутривенных иммуноглобулинов [6]. Обоснованием для этого явилось обнаружение
антитоксинов А и В (антитела к экзотоксинам Clostridium difficile) в
препаратах нормального человеческого иммуноглобулина для внутривенного введения.
При этом В.А. Малов и соавт. (1999) подчеркивают, что включение внутривенных
иммуноглобулинов в комплексную терапию тяжелых форм клостридиоза диффициле
сопровождалось быстрым прекращением диареи, купированием болей в животе и
нормализацией температуры тела.
Особо следует отметить, что при тяжелых формах Clostridium difficile–ассоциированной
диареи и псевдомембранозном колите нельзя использовать препараты, уменьшающие
моторику кишечника [12, 18].
После отмены антимикробных препаратов детям, перенесшим Clostridium
difficile–инфекцию, для полной санации кишечника от спор возбудителя
целесообразно провести курсовое лечение пробиотиками (бифидимбактерин и др.)
[2,6,9].
Профилактика клостридиоза диффициле заключается в строгом соблюдении
правил личной гигиены, а также в неукоснительном выполнении всех требований по
соблюдению санитарно–противоэпидемического режима лечебных учреждений. Нельзя
также недооценивать и такой фактор в профилактике Clostridium difficile–инфекции,
как уменьшение частоты бесконтрольного и необоснованного использования
антибиотиков. Таким образом, основными резервами снижения заболеваемости у детей
клостридиозом диффициле являются улучшение санитарной культуры населения в целом
и повышение профессионализма медицинских работников.
Литература:
1. Аруин Л.И., Капуллер Л.Л., Исаков В.А. Морфологическая диагностика
болезней желудка и кишечника. – М.: Триада–Х, 1998.
2. Ерохин И.А., Шляпников С.А., Лебедев В.Ф., Иванов Г.А. Псевдомембранозный
колит и «кишечный сепсис» – следствие дисбактериоза, вызванного Clostridium
difficile.// Вестник хирургии им. И.И. Грекова Т. 156, №2, 1997. – С. 108–111.
3. Клостридиозы. // Профилактика внутрибольничных инфекций. Руководство для
врачей под ред. проф. Е.П.Ковалевой, проф. Н.А.Семиной. – М.: Рарогъ, 1993. – С.
55–59.
4. Ковалева Е.П., Семина Н.А., Семененко Т.А., Галкин В.В. Справочник
госпитального эпидемиолога. – М.: Хризостом, 1999. – С. 136–139.
5. Малов В.А., Бондаренко В.М., Пак С.Г. Роль Clostridium difficile в
патологии человека.//Журн.микробиол.–1996.–№1.–С.91–96.
6. Малов В. А., Пак С. Г., Беликов Д. В.// Лечащий врач. 1999. – 2–3.
7. Медицинская микробиология./ Под ред. В.И.Покровского, О.К.Поздеева. – М:
ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999.
8. Планельес Х.Х., Харитонова А.М. Побочные явления при антибиотикотерапии
бактериальных инфекций. – М.: Медицина, 1976. – 430.
9. Учайкин В.Ф. Руководство по инфекционным заболеваниям у детей. – М.:
Гэотар Медицина, 1998. – С. 492–494.
10. Фэкети Р. (Fekety R.), Дюпон Х.Л. (DuPont H.L.), Куперсток М. (Cooperstok
M.) и др. Лечение колита, связанного с приемом антибиотиков. // Европейское
руководство по клинической оценке противоинфекционных лекарственных средств/ Под
ред. Т.Р.Бим (T.R.Beam) – Пер. с англ. под ред. академика РАМН А.Г.Чучалина и
проф. Л.С.Страчунского. – Смоленск: Амипресс, 1996. – С. 302–306.
11. Bartlett J.G. Antibiotic–associated pseudomembranous colitis due to toxin
producing clostridia. //N. Engl.J.Med. – 1978. – Vol.298. – P.531.
12. Clostridium difficile. // In Red Book: 2000. Report of the Committee on
Infection Diseases. 25rd: American Academy of Pediatrics, 2000, P. 214–216.
13. Larson H.E., Prise A.B., Honour P. et al. Pseudomembranous colitis:
present of clostridial toxin. // Lancet. – 1977. – P. 1312–1314.
14. Larson H.E., Prise A.B., Honour P. et al. Clostridium difficile and
etiology pseudomembranous colitis. // Lancet. – 1978. – №1. – P. 1063–1066.
15. Mitchell D.K., Van R., Mason E.H. at al. Prospective study of toxigenic
Clostridium difficilе children given amoxicillin/clavulanate for otitis media.
// Pediatr. Inf. Dis. J. – 1996. – 15. – P. 514–519.
16. Mitchell T.J., Ketley J.M., Haslam S.C. et al. Effect of toxin A and B of
Clostridium difficile on rabbit ileum and collon. // Gut. – 1986. – 27. – P.
78–85.
17. Prise A.B., Davies D.R.D. Pseudomembranous colitis. // J. Clin. Pathol. –
1977. –30. – P. 1–12.
18. The Pharmacological Basis of Therapeutics – Goodman &. Gilman’s. – 8th
Ed.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
