|
В. Лучшев, докт. мед. наук, проф.;
С. Жаров,канд. мед. наук, доц.;
М. Шахмарданов, канд. мед. наук, доц.
РГМУ, Москва
В настоящее время наблюдается рост уровня заболеваемости парентеральными
вирусными гепатитами. Основной причиной является увеличение числа лиц,
употребляющих наркотические средства внутривенно. Этиологическая структура
вирусных гепатитов у наркоманов разнообразна, но в последнее время превалируют
вирусные гепатиты В, Дельта и С. Несмотря на значительные успехи, достигнутые
современной гепатологией, лечение вирусных гепатитов все еще представляет
большую и во многом нерешенную проблему.
Таблица >>>
ДЛИТЕЛЬНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ И СРЕДНИЕ ДОЗЫ ИТЕРФЕРОНОВ применяемые при вирусных
гепатитах
Рисунок >>>
ЭФФЕКТИВНОСТЬ ЛЕЧЕНИЯ ИНТЕРФЕРОНАМИ в зависимости от концентрации ДНК ВГВ в
сыворотке больных
Особенности различных вирусных гепатитов
Для всех вирусных гепатитов вне зависимости от этиологического фактора
характерны: холестатический и цитолитический компоненты, гепатолиенальный и
астеновегетативный синдромы и др. При острой циклической желтушной форме
заболеваний первые клинические проявления возникают в преджелтушном (продромальном)
периоде. Его длительность составляет в среднем 1-2 недели, реже до 1 месяца и
более. До настоящего времени известны 6 вариантов течения преджелтушного
периода. Для астеновегетативного варианта характерны слабость, вялость,
утомляемость. Артралгический вариант сопровождается ломотой и болями в суставах
и позвоночнике. При диспептическом варианте наблюдаются снижение аппетита,
тошнота, рвота и др. Возможен гриппоподобный вариант течения, а также вариант со
смешанной симптоматикой. Иногда клиническая симптоматика в преджелтушном периоде
отсутствует — это так называемый латентный вариант.
К концу преджелтушного периода у больных увеличиваются печень и (часто)
селезенка, появляются темная моча, ахоличный стул. В желтушном периоде
заболевания видимые слизистые оболочки и кожа приобретают желтый цвет различной
степени интенсивности. Печень и (часто) селезенка увеличены, наблюдаются
симптомы интоксикации, анорексия, сохраняются темный цвет мочи и ахоличный стул.
С наступлением периода реконвалесценции вышеизложенные симптомы регрессируют, а
состояние и самочувствие больных улучшаются.
Однако заболевание может закончиться не выздоровлением, а перейти в затяжное и
затем хроническое течение. Сохранение свыше 6 мес чаще неотчетливой либо,
наоборот, ярко выраженной клинической симптоматики и (или) отсутствие
нормализации лабораторных показателей (АлАт, АсАт, ГГТП и др.) позволяют
диагностировать переход болезни в хроническую форму.
Вирусный гепатит В (ВГВ) — воспалительное заболевание печени, вызываемое
ДНК-содержащим вирусом. Инкубационный период от момента заражения до первых
клинических проявлений (при желтушной форме) составляет от 1,5 до 6 месяцев. У
большинства больных вирусный гепатит В чаще заканчивается выздоровлением. В то
же время частота хронического вирусного гепатита В среди населения составляет
5%, а среди больных, перенесших острую желтушную форму, около 3%. Частота
хронизации болезни у мужчин выше, чем у женщин. Хронический гепатит В может
иметь активное, агрессивное течение (ХАГ) или персистирующее, доброкачественное
(ХПГ). В то же время необходимо отметить, что это разделение носит несколько
условный характер и само по себе не может служить достаточно надежным критерием
длительного прогноза заболевания. В связи с этим гистологические исследования
должны дополняться вирусологическими и иммунологическими исследованиями. Вне
зависимости от особенностей течения заболевания (ХАГ или ХПГ), но с учетом
характера репликации вируса можно выделить 3 категории хронического вирусного
гепатита В: хронический гепатит с высоким уровнем репликации вируса, хронический
гепатит с определяемым уровнем репликации вируса, хронический гепатит с
неопределяемым обычными методами уровнем репликации вируса.
Вирусный гепатит Дельта (ВГD) — воспалительное заболевание печени, вызываемое
РНК-содержащим, неполным вирусом гепатита Дельта. Возможны два варианта
инфекции: инфекция, вызванная одновременно двумя вирусами — гепатита В и
гепатита Дельта (коинфекция), и в результате инфицирования вирусом гепатита
Дельта HBsAg-положительного вирусоносителя (суперинфекция). Инкубационный период
с момента заражения длится от 1,5 до 6 месяцев, как и при ВГВ. Хронический
HBsAg-положительный вирусный гепатит с суперинфекцией вирусом гепатита Дельта
протекает, как правило, тяжелее, чем обычный хронический ВГВ. Заподозрить
присоединение к хроническому вирусному гепатиту В, Дельта-инфекции достаточно
трудно: у таких больных часто ухудшается состояние, нарастают симптомы
интоксикации, присоединяется лихорадка, наблюдается более быстрое
прогрессирование заболевания. Однако клинические и гистологические признаки
хронического вирусного гепатита Дельта неспецифичны, что не позволяет надежно
отличить его от обострения хронического вирусного гепатита В.
Вирусный гепатит С (ВГС) вызывается РНК-содержащим вирусом. Инкубационный период
с момента заражения составляет от 14 дней до 6 месяцев. За счет значительной
изменчивости вируса гепатита С, организм, по-видимому, не способен выработать
длительный иммунитет. В связи с этим у большинства больных наблюдается
персистенция вируса, что приводит к высокой частоте хронизации процесса — от 50
до 80% и более. В настоящее время доля вирусного гепатита С наибольшая среди
других парентеральных вирусных гепатитов. По сравнению с хроническим вирусным
гепатитом В он встречается примерно в 4 раза чаще. Хронический процесс при
вирусном гепатите С развивается в большинстве случаев в результате перенесенной
острой инфекции в скрытой форме. Клиническая симптоматика в большинстве случаев
скудная: больных беспокоит слабость, утомляемость, снижение аппетита, реже боли
в животе или правом подреберье, уменьшается масса тела, наблюдается желтуха. У
50-60% больных при обследовании можно выявить гепатомегалию. Спленомегалия
встречается реже. Активность трансаминаз превышает нормальные значения, однако у
30% больных она может длительное время оставаться в пределах нормы. Естественное
течение хронического ВГС может быть различным. Процент самопроизвольного
выздоровления невысокий. Присоединение или сочетанное инфицирование вирусом
гепатита В ухудшает гистологическую картину печени и, соответственно, прогноз
заболевания. По различным оценкам, у 70% пациентов с выраженной активностью
гепатита С по истечении в среднем 7 лет выявлялся полностью сформировавшийся
цирроз печени. Скорость развития цирроза печени связана с возрастом больного.
Так, у пациентов пожилого возраста возможно более быстрое развитие процесса.
Лечение
При всех видах вирусных гепатитов больные должны соблюдать режим с ограничением
физической нагрузки и диету № 5а и 5. Базисная терапия включает в
себя назначение дезинтоксикационных и десенсибилизирующих средств, спазмолитиков,
ферментных препаратов, витаминов, гепатопротекторов.
Дезинтоксикационная терапия проводится по трем основным направлениям:
кристаллоидами, коллоидами и глюкокортикостероидами до купирования симптомов
интоксикации. Из кристаллоидов обычно применяют 5% раствор глюкозы внутривенно
капельно в количестве 800-1000 мл в сутки. Из группы коллоидов применяют
внутривенно капельно гемодез в количестве 100-400 мл в сутки и реополиглюкин 400
мл в сутки. Общий объем введенных кристаллоидов и коллоидов не должен превышать
3000 мл в сутки. При тяжелом течении вирусного гепатита с ярко выраженными
симптомами интоксикации и при угрозе развития печеночной недостаточности
применяют глюкокортикостероиды, чаще преднизолон в суточной дозе 40-80 мг
перорально либо, если это невозможно, внутривенно капельно в дозе 120-240 мг с
дальнейшим переводом больного на пероральный прием препарата. Перед каждым
приемом преднизолона необходимо принять обволакивающее средство: альмагель,
фосфалюгель и др.
Спазмолитики обычно назначают при развитии холестаза: чаще всего это но-шпа по
1-2 табл. в сутки, но-спазм в разовой дозе 30-60 мг и др.
Ферментные препараты: чаще используют мезим форте по 1-2 табл. 3-4 раза в сутки
перед едой или во время еды, возможно назначение фестала или дигистала в тех же
дозах во время еды.
Витаминотерапия при вирусных гепатитах включает применение поливитаминов в
обычных дозах, биотина по 2 табл. 3 раза в сутки, витаминов группы В, чаще В1 и
В12.
Десенсибилизирующие средства назначают некоторым больным при выраженных
симптомах холестаза: применяют диазолин по 1 табл. 2-3 раза в сутки, супрастин,
тавегил и др.
Гепатопротекторы обычно назначают в периоде реконвалесценции (карсил по 2 табл.
3-4 раза в день в течение 14-30 дней, эссенциале по 2 капс. 2-3 раза в день во
время еды, фосфоглив по 1-2 капс. 3 раза в день в течение 30-80 дней и др.).
У больных с холестазом, а также с целью уменьшения интоксикации применяют
энтеросорбенты — полифепан, энтеросгель, энтеросорб и др.
В последнее время для лечения вирусных гепатитов стали применять новые препараты
из группы тиопоэтинов, обладающие иммуномодулирующим действием, регулирующие
процессы тиолового обмена, избирательно действующие на пораженные и не
пораженные вирусом клетки печени. Одним из представителей этой группы является
глутоксим. Его применяют в виде 1-3% раствора внутримышечно по 1 мл в сутки
ежедневно в течение 10-30 дней, при необходимости курс повторяют через 1-6
месяцев.
Наряду с общепринятой базисной терапией в современных условиях назначают
этиологическое и этиопатогенетическое лечение. Назначение индукторов
интерферонов и иммуномодуляторов в большей степени показано при острых вирусных
гепатитах. Это такие препараты, как амиксин, циклоферон, иммунофан,
полиаксидоний и др. Амиксин назначают по схеме — в первые сутки 2 табл., затем
по 1 табл. в сутки через день, курс лечения 2-4 недели, возможно повторение
курса. Мы рекомендуем назначать амиксин по 2 табл. в течение 3 дней подряд,
затем 3 дня по 1 табл. ежедневно, далее по 1 табл. через день, в течение 2-4
недель. Циклоферон при остром вирусном гепатите назначается по следующей схеме:
1-2 ампулы (0,25-0,5 г) внутримышечно или подкожно на 1-е, 2-е, 4-е, 6-е, 8-е,
11-е, 14-е, 17-е, 20-е, 23-и сутки. При хроническом гепатите В применяется та же
схема лечения, после чего лечение продолжают еще в течение 3 месяцев — по 1
ампуле (0,25 г) 1 раз в 5 дней; при микст-гепатитах и ВГС препарат вводят по 2
ампулы (0,5 г) 1 раз в неделю в течение 6 месяцев. Иммунофан назначают по
стандартной схеме через двое суток на третьи по 5 мл внутримышечно или подкожно,
на курс 10-15 инъекций. Полиоксидоний в дозе 6 мг назначают при острых и
хронических вирусных гепатитах через день внутримышечно или подкожно, на курс
10-15 инъекций.
Медикаментозная терапия хронических вирусных гепатитов включает в себя, в первую
очередь, назначение интерферонов. В результате многочисленных исследований
выявлено, что наибольшей эффективностью обладают интерфероны a-2а и -2b. При
хроническом вирусном гепатите В показаниями для назначения интерферонов
являются: наличие в анамнезе острого гепатита В не раньше, чем 5 лет назад,
высокая активность ГГТП 300-400 Е/л, низкая активность ДНК-полимеразы,
гистологическая активность процесса в печени, женский пол, отсутствие коинфекции
ВИЧ, ВГ Дельта и — самое существенное — показатель концентрации ВГВ-ДНК в
сыворотке. Противопоказания для назначения интерферонов: декомпенсированный
цирроз печени, аутоимунный гепатит, симультантная гепаринотерапия, лейкопения и
(или) тромбоцитопения. Интерфероны также не назначают больным с ослабленным
иммунитетом на гемодиализе, перенесшим трансплантацию печени, с сопутствующими
инфекциями (ВИЧ), с психозами, эпилепсией, беременным женщинам, при тяжелых
общих заболеваниях.
При монотерапии интерферонами в обычных дозах частота ответа в пределах 50%
наблюдается у больных с концетрацией ВГВ-ДНК менее 100 пг/л, если концентрация
превышает 200 пг/л, то лечение эффективно лишь в 7% случаев (см. рис.).
Интерферон a назначают обычно по 5 млн ЕД 3 раза в неделю в течение 6 месяцев.
При этом сероконверсия достигается примерно у 40-50% пациентов. В начале терапии
возможны повышение температуры, озноб, ломота в мышцах, т.е. симптомы
интоксикации, которые легко купируются приемом парацетамола в дозе 1,0 г.
Рекомендуемые препараты — роферон А, интрон А, риальдирон.
Контроль за ходом лечения включает в себя: клиническое обследование 1 раз в 2
недели, клинический анализ крови, определение АлАт, АсАт, ГГТП 1 раз в 2 недели,
ВГВ-ДНК — 1 раз в 3 месяца. Показатели эффективности лечения — нормализация
активности трансаминаз, отрицательная ПЦР на ВГВ-ДНК.
Больным, получающим интерфероны, целесообразно дополнительно назначать препараты
с противовирусной активностью: фамвир (два курса продолжительностью 5-7 дней по
5,0-5,5 г на курс), ламивудин (в аналогичных дозировках), циклоферон (по
стандартной схеме).
Лечение хронического вирусного гепатита Дельта имеет ряд особенностей.
Интерфероны следует назначать в высоких дозах — 9-10 млн ЕД 3 раза в неделю.
Важно лечение начинать как можно раньше, поскольку в раннюю фазу хронизации
заболевания ответ на терапию лучше, чем при длительном процессе.
Продолжительность лечения — 12 месяцев. Часто после отмены лечения возникают
рецидивы заболевания, и отсутствие в сыворотке при контрольном исследовании ВГ
Дельта-РНК не является абсолютно достоверным признаком элиминации вируса.
Терапию можно прекратить лишь при исчезновении из сыворотки HBsAg и (или)
анти-ВГD IgM. При возникновении рецидива лечение должно быть продолжено в дозе,
подавляющей репликацию вируса.
При хроническом вирусном гепатите С показаниями к назначению интерферонов, по
данным американской ассоциации гепатологов, являются: повышенная активность
трансаминаз в сыворотке крови, положительные результаты определения ВГС-РНК в
сыворотке, гистологические признаки септального фиброза и (или) хронического
гепатита (умеренной или выраженной активности) как прогностические факторы
развития цирроза печени. Оптимальные условия для назначения интерферонов это:
небольшая продолжительность заболевания, отсутствие гистологических признаков
цирроза печени, молодой возраст больного (до 45 лет), низкий титр ВГС-РНК в
сыворотке крови, генотип, отличный от 1b, низкое содержание железа в ткани
печени.
Исследования показали, что при исходном уровне ВГС-РНК, не превышающем 1 на 106
эквивалентов генома/мл, длительная ремиссия наблюдается примерно в 50% случаев,
а при более высоком титре она снижается до 17%. При проведении терапии
интерферонами уже через 14 дней-3 месяца необходимо исследовать активность
трансаминаз и ВГС-РНК в сыворотке крови. Если активность трансаминаз остается
высокой, лечение прекращают; при снижении активности лечение продолжают.
Таким образом, на протялжении 3 месяцев интерфероны вводят в дозе 5 млн ЕД 3
раза в неделю, затем при достижении эффекта лечение продолжают в дозе 3 млн ЕД 3
раза в неделю в течение 9 месяцев. Общая продолжительность лечения составляет 12
месяцев.
При повышении активности трансаминаз, положительных результатах ПЦР возможно
продолжение лечения интерферонами в более высоких дозах — 9-10 млн Ед либо более
частое введение препаратов — через день или даже ежедневно в течение 10-14 дней.
В дальнейшем лечение продолжают в обычных дозах под контролем уровня трансаминаз
и ПЦР. Следует подчеркнуть, что основным является снижение или нормализация
активности трансаминаз, снижение же вирусной нагрузки зависит от длительности
лечения.
Терапия интерферонами может вызвать осложнения, требующие отмены препаратов.
Это, в первую очередь, — лейкопения (менее 2000 в мкл), тромбоцитопения (менее
50 000), депрессия.
Терапию интерферонами при вирусном гепатите С целесообразно проводить в
комбинации с рибавирином в дозе 1-1,2 г/сутки в течение 6-12 месяцев. Возможно
применение лавимудина, амантадина и ремантадина в высоких дозах (до 1000 мг 2
раза в день) в течение 6 месяцев. Однако при комбинированном лечении частота
осложнений и побочных эффектов может возрастать. В связи с этим в настоящее
время предпринимаются попытки поиска альтернативных путей введения лекарственных
средств при лечении вирусных гепатитов.
Статья опубликована в журнале "Фармацевтический
вестник"
|
