|
Н. В. Гончаренко, кандидат медицинских наук
Т. А. Старостина, доктор медицинских наук, профессор
Е. М. Демидова, доктор медицинских наук
ММА им. И. М. Сеченова, Москва
Заболевания, обусловленные атеросклерозом — ишемическая болезнь сердца (ИБС),
ее обострения (инфаркт миокарда), нарушение мозгового кровообращения, — у женщин
до наступления менопаузы возникают гораздо реже, чем у мужчин. Переломным
моментом между периодами с относительно низким и высоким риском развития
атеросклероза является наступление менопаузы — прекращения функции яичников.
Этот факт позволил высказать предположение о защитной роли женских половых
гормонов при развитии сердечно-сосудистых заболеваний. Данная гипотеза
подтверждается результатами многочисленных исследований.
Влияние ЗГТ на липидный спектр
Влияние ЗГТ на липидный спектр при гиперлипидемии в постменопаузе
общеизвестно. К настоящему времени установлено, что ЗГТ эстрогенами может быть
эффективным методом лечения гиперхолестеринемии у женщин в постменопаузе.
Известно, что в репродуктивном возрасте уровень ХсЛВП у женщин выше, чем у
мужчин. После наступления менопаузы в липидном спектре плазмы у женщин
происходят атерогенные сдвиги — уровень ХсЛНП повышается, в то время как уровень
ХсЛВП иногда снижается. Согласно данным B. W. Walsh, ЗГТ нарушает эту тенденцию
— эстрогены снижают уровень ХсЛНП, одновремено повышая уровни ХсЛВП и
триглицеридов. При этом процентные показатели роста ХсЛВП (до 20%) превышают
темпы снижения ХсЛНП (10 — 15%). Сравнительные исследования ЗГТ и ингибиторов
ГМГ-КоА-редуктазы у женщин с гиперхолестеринемией в постменопаузе показали, что
назначаемая внутрь комбинированная ЗГТ менее интенсивно снижает уровень ХсЛНП,
чем гиполипидемические препараты. По влиянию на ХсЛВП эти группы препаратов
практически не отличаются друг от друга и в равной степени повышают уровень
липопротеида. В отличие от гиполипидемических средств таблетированные эстрогены
приводят к достоверному повышению уровня триглицеридов плазмы, трансдермальные
эстрогены (дивигель) не влияют на уровень триглицеридов. Заместительная терапия
существенно снижает уровень липопротеина (а) — ЛП (а), который является фактором
риска ИБС, не поддающимся действию гиполипидемических препаратов.
В результате воздействия эстрогенов на липиды происходят следующие изменения:
- увеличение количества печеночных рецепторов к ЛНП, что приводит к
повышению клиренса ЛНП, ускорению превращения холестерина в желчные кислоты и
в итоге — к снижению уровня ХсЛНП в плазме;
- увеличение образования апопротеина А1 и подавление активности
печеночной липазы, превращающей ЛВП2 в ЛВП3, — что
снижает клиренс ЛВП и приводит к повышению уровня ЛВП2 в плазме;
- увеличение образования ЛОНП в печени и удаления их потенциально
атерогенных остатков — ремнантов.
Влияние эстрогенов на ЛНП имеет отличительную особенность — снижение уровня
ЛНП под действием эстрогенов более выраженно, чем снижение Апо-В. В результате
на каждую частицу Апо-В приходится меньше холестерина. Таким образом,
уменьшается главным образом не количество, а размер липопротеидов низкой
плотности. В то же время считается, что мелкие плотные ЛНП более атерогенны, чем
крупные, поскольку легче проникают в клетки и окисляются.
Согласно недавно опубликованным данным, влияние эстрогенов на уровень ЛВП
зависит от концентрации гормонов в плазме — высокие дозы эстрадиола (более 53
пикограмм/мл) не приводят к увеличению уровня ЛВП, тогда как низкий уровень
эстрадиола, напротив, — повышает его. Влияние прогестагенов на липиды плазмы
зависит от химического строения и дозы гормона. Так, производные
19-нортестостерона в обычных терапевтических дозах снижают уровень как ХсЛВП,
так и триглицеридов, тогда как 17-гидроксипрогестины на липиды плазмы почти не
влияют.
Помимо концентрации липидов в плазме важным звеном атерогенеза является их
накопление и метаболизм в стенках артерий. Эстрогены оказывают существенное
влияние на эти процессы.
Окисление ЛНП — важный этап (возможно, один из важнейших) в процессе
атерогенеза. Применение ЗГТ уменьшает окисляемость ЛНП плазмы у женщин в
постменопаузе. Установлено, что эстрадиол непосредственно тормозит окисление ЛНП
и уменьшает образование липидных оксидов. При этом антиоксидантное действие
гормона зависит от его уровня в крови. Кроме того, эстрогены, вероятно,
способствуют регенерации циркулирующих антиоксидантов (токоферола и
бета-каротина) и сохраняют эти антиоксиданты внутри частиц ЛНП. Благодаря
антиоксидантным свойствам эстрогены оказывают профилактическое действие на
эндотелий-независимую вазодилятацию, предотвращая неблагоприятное воздействие
окисленных частиц ЛНП на продукцию эндотелием вазоактивных субстанций.
Влияние ЗГТ на гемостаз
Механизмы повышения частоты тромбозов в постменопаузе изучены не полностью,
хотя установлено, что после прекращения функции яичников существенно повышается
активность прокоагулянтного звена гемостаза. Известно, что в постменопаузе в
плазме повышаются уровни фактора VII, фибриногена, тканевого активатора
плазминогена и его ингибитора. Влияние ЗГТ на гемостаз изучалось в нескольких
рандомизированных проспективных исследованиях. Длительная ЗГТ эстрогенами
сопровождалась увеличением фибринолитической активности крови: повышался уровень
плазминогена и антигена тканевого активатора плазминогена, снижалась активность
ингибитора тканевого активатора плазминогена. Эстрогены изменяли циркадный ритм
фибринолиза — устраняли пик активности ингибиторов фибринолиза в утренние часы.
Эффект сочетания эстроген+гестаген на фибринолитические показатели не отличался
от эффекта чистых эстрогенов.
Положительное действие ЗГТ на фибриноген было выявлено в ходе большого
двойного слепого рандомизированного трехлетнего исследования PEPI Trial. Сегодня
установлено, что ЗГТ эстрогенами приводит к небольшому снижению уровня
фибриногена плазмы, дозозависимому снижению активности VII фактора свертывания и
значительному снижению уровня антигена ингибитора тканевого активатора
плазминогена. Выраженность этих эффектов зависит от состава, дозы и
лекарственной формы препаратов, назначаемых для ЗГТ. Известно, что в больших
дозах, используемых для контрацепции, эстрогены способны инактивировать
противосвертывающую систему крови (оценка по маркерам коагуляции — фрагментам
фибриногена 1+2, фибринопептиду А). Однако в низких дозах, используемых для ЗГТ,
они не приводят к существенному повышению тромбогенной активности крови. В то же
время активация фибринолиза низкими дозами эстрогенов максимальна. Группа
исследователей под руководством C. E. Bonduki обнаружила, что независимо от
сопутствующего приема гестагенов 12-месячный прием внутрь конъюгированных
эстрогенов сопровождается достоверным снижением уровня антитромбина III в
плазме, тогда как трансдермальное применение эстрогенов не влияет на
гемостатические показатели. Эти результаты представляют значительный интерес,
поскольку снижение в плазме уровня антитромбина III — мощного антикоагулянта —
может объяснить увеличение частоты тромбозов и тромбоэмболий среди женщин,
получающих внутрь конъюгированные эстрогены.
Влияние ЗГТ на углеводный обмен
В постменопаузе у женщин часто увеличивается масса тела и развивается
ожирение по мужскому «андроидному» типу. Кроме того, нарушается функция
островковых бета-клеток поджелудочной железы, секретирующих инсулин, и снижается
клиренс инсулина в тканях. Сопровождающие указанные изменения нарушение
толерантности к глюкозе, гиперинсулинемия и инсулинорезистентность являются
существенными факторами риска сахарного диабета и сердечно-сосудистых
заболеваний — ИБС и артериальной гипертонии. Гиперинсулинемия оказывает
непосредственное проатерогенное влияние на стенку сосуда, возможно вторично,
через пропептиды инсулина. Эстрогены (в том числе в комбинации с прогестагенами)
замедляют увеличение массы тела в постменопаузе. Таким образом, разрывается
«порочный круг«, состоящий из ожирения, инсулинорезистентности, гиперинсулинемии,
артериального давления и атерогенного сдвига липидного спектра плазмы. У женщин
в постменопаузе, принимающих эстрогены внутрь, уровень базального инсулина
плазмы ниже, а инсулиновая реакция на в/в введение глюкозы менее выражена —
причем этот эффект эстрогенов зависит от дозы. В исследовании Nurses’ Health
Study установлено, что у женщин, принимающих эстрогены, на 20% снижается риск
развития инсулинонезависимого сахарного диабета.
Влияние ЗГТ на сердечно-сосудистую систему
Действие эстрогенов на сердечно-сосудистую систему многогранно. Согласно
экспериментальным и клиническим данным, эстрогены не только влияют на кровоток в
репродуктивных органах, но и увеличивают сердечный выброс, снижают общее
периферическое сосудистое сопротивление и восстанавливают сосудистую
реактивность. Изменяя сосудистую реактивность у больных с ИБС, эстрогены
изменяют баланс между потребностью миокарда в кислороде и его доставкой. В
настоящее время обсуждается влияние женских половых гормонов на сосудистый тонус
посредством эндотелий-зависимого и эндотелий-независимого механизмов. Кроме
того, эстрогены замедляют характерное для атеросклероза ремоделирование крупных
артерий, тормозят пролиферацию гладкомышечных клеток сосудистой стенки и
накопление в ней пенистых клеток.
Несмотря на оказываемый ими слабый вазодилятирующий эффект, эстрогены
человека уменьшают и даже полностью устраняют вазоконстрикторный эффект
ацетилхолина при острой фармакологической пробе у женщин в постменопаузе с
атеросклерозом коронарных артерий (через 15-20 мин после струйного или
капельного внутрикоронарного введения). Эстрогены увеличивают синтез
простациклина, который вызывает вазодилятацию и тормозит активацию тромбоцитов.
Предполагают, что в основе этого явления лежит активация эстрогенами
транскрипции генов простациклин-синтетазы и простагландин-циклооксигеназы.
Помимо активации секреции вазодилятаторов эстрогены способны блокировать
секрецию вазоконстрикторов, а также снижать чувствительность сосудистой стенки к
ним. Известно, что при атеросклерозе коронарных артерий в/в введение
ацетилхолина повышает уровень эндотелина-1 в плазме. Кроме того, эстрогены
снижают чувствительность коронарных и церебральных артерий к эндотелину-1.
Вероятно, именно таким образом они блокируют сосудосуживающее действие
ацетилхолина на пораженные атеросклерозом коронарные артерии. Эстрогены также
блокируют вазоконстрикторный эффект ангиотензина-II, участвующего в патогенезе
артериальной гипертензии. Также имеются данные о наличии у эстрогенов свойств
ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента. Эти данные позволяют по-новому
оценить роль ЗГТ в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений.
Многие сосудистые эффекты эстрогенов объясняют присущими им свойствами
антагонистов кальция — эстрогены блокируют трансмембранный ток ионов кальция
внутрь гладкомышечных клеток сосудистой стенки и кардиомиоцитов, не нарушая
чувствительность внутриклеточных структур к этим ионам.
В целом механизмы влияния женских половых гормонов на сердце изучены неполно.
Предполагается, что они оказывают как непосредственное инотропное, так и
опосредованное через вазодилятацию влияние на сердечную функцию. Кроме того,
известно, что компоненты ЗГТ тормозят рост фибробластов и, таким образом,
замедляют возрастное ремоделирование миокарда.
ЗГТ в первичной профилактике ИБС
В популяционных исследованиях по методу «случай—контроль» использование
постоянной ЗГТ снижало риск на 36%. В одномоментных исследованиях риск снижался
на 62%, и на 45% — в проспективных исследованиях по методу «случай—контроль».
Согласно F. Grodstein и др., по всем видам исследований среднее снижение риска
составило 50%. При этом влияние гормонов на относительный риск смерти было более
выраженным у женщин с высоким риском развития ИБС.
ЗГТ во вторичной профилактике ИБС
Вопрос о назначении препаратов ЗГТ в качестве вторичной профилактики ИБС
нельзя считать однозначно решенным, т. к. результаты первого пятилетнего
рандомизированного плацебо-контролируемого исследования (Hormone Estrogen
Replacement Stady—HERS) оказались неожиданными — отмечена тенденция к повышению
риска венозных тромбозов и тромбоэмболий.
Безусловно, результаты этого исследования нанесли серьезный ущерб репутации
женских половых гормонов как кардиопротективных средств. Некоторые официальные
рекомендации кардиологических обществ после опубликования этих результатов были
пересмотрены в плане ужесточения показаний к назначению ЗГТ женщинам с ИБС.
Следует, однако, помнить, что в числе прочих на результаты, а следовательно и на
выводы любого исследования оказывают влияние такие факторы, как
репрезентативность выборки (определяемая критериями включения больных),
используемые препараты, критерии неблагоприятного исхода и сроки наблюдения.
Анализируя данные американских исследователей, следует помнить:
- В исследование HERS включались достаточно пожилые женщины — их средний
возраст 67 лет. Вполне вероятно, что изначально у них было больше
сопутствующих факторов риска осложнений ИБС, желчнокаменной болезни и венозных
тромбозов, а также более длительный анамнез ИБС, чем в большинстве ранее
проведенных исследований.
- Использовалось сочетание конъюгированных лошадиных эстрогенов с
медроксипрогестерона ацетатом (препарат премарин). Выбор препарата не
представляется удачным, поскольку конъюгированные эстрогены из-за
многочисленных побочных эффектов в настоящее время повсеместно вытесняются
17-β-эстрадиолом. В частности, конъюгированные эстрогены способны повышать
прокоагулянтную активность крови, угнетая активность антитромбина-III, чего
лишены препараты 17-β-эстрадиола, особенно трансдермальные препараты. Это
очень важно, поскольку причиной увеличения частоты тромбозов, в том числе и
коронарных, в течение первого года наблюдения вполне может быть суммирование
неблагоприятных прокоагулянтных эффектов конъюгированных эстрогенов и
медроксипрогестерона.
- В опубликованных данных не анализировались частота стенокардии,
толерантность к физической нагрузке и потребность в сопутствующей
антиангинальной терапии. Что касается желчнокаменной болезни, то ее частота
достаточно велика, и среди нелеченных гормонами пожилых женщин, а
отрицательное влияние женских половых гормонов в таблетированной форме на
камнеобразование в желчном пузыре общеизвестно. В медицинской практике
выявление во время сбора анамнеза склонности к камнеобразованию обычно
является аргументом для назначения гормональной терапии с трансдермальным
способом введения.
Результаты завершившихся к настоящему времени исследований назначения ЗГТ для
вторичной профилактики ИБС неоднозначны. Большинство нерандомизированных
исследований свидетельствуют о благоприятном влиянии ЗГТ на течение ИБС, а также
на прогноз после реваскуляризации миокарда у женщин в постменопаузе. С другой
стороны, предварительные итоги рандомизированного исследования HERS не столь
оптимистичны. Учитывая действие используемых препаратов, выбранных критериев
неблагоприятного исхода, для получения обоснованных выводов о роли и месте ЗГТ
во вторичной профилактике ИБС следует дождаться более отдаленных результатов
упомянутых исследований, а также других — проходящих в соответствии с более
строгим дизайном и с использованием более современных форм гормональных
препаратов.
В последнее время рассматривается вопрос о назначении женщинам в
постменопаузе новых классов препаратов — модуляторов эстрогеновых рецепторов (фарестон).
Считается, что данные препараты устраняют симптомы эстрогенного дефицита, при
этом отсутствует риск рака эндометрия (фарестон) и молочной железы.
В настоящее время все чаще назначаются трансдермальные формы препаратов для
ЗГТ — что при равной клинической эффективности позволяет избежать некоторых
побочных эффектов таблетированных форм.
Таким образом, приоритетным и высокоэффективным методом является длительное
(не менее пяти лет) назначение препаратов ЗГТ в качестве первичной профилактики
— до появления признаков ИБС (при наличии одного или нескольких факторов риска).
|
