|
П. Ридкер, Н. Рифа и, М. Клиарфилд, Дж. Даунс, С. Вайс, Ш. Майлз, А.
Готто, Д. Фил
Центр профилактики сердечно-сосудистых заболеваний, Больница для Женщин им.
Brigham (Брайэм), г. Бостон;
Центр наук о здоровье Университета Северного Техаса, г. форт Вортс;
Медицинский центр Wiford Hall (ВилфордХолл);
база военно-воздушных сил Lackland (Лэклэнд), г. Сан Антонио, штат Техас;
Медицинский колледж имени Вайлл при Корнеллском университете, штат Нью-Йорк, США
Обоснование. Повышенные концентрации С-реактивного белка, даже в отсутствие
гиперлипидемии, оказывались связанными с повышенный риском коронарных приступов.
Лечение статинами понижает концентрацию С-реактивного белка, независимо от
влияния статина на уровень липидов. Мы выдвинули предположение, что статины
могут предотвращать коронарные приступы у людей с повышенным содержанием
С-реактивного белка без явной гиперлипидемии.
Методы.Уровень С-реактивного белка определялся в исходном состоянии и спустя
1 год у 5742 пациентов 5-летнего рандомизированного исследования ловастатина как
средства первичной профилактики острых коронарных приступов.
Результаты. Частота коронарных приступов была существенно выше при более
высоких исходных концентрациях С-реактивного белка. Применение ловастатина
понижало концентрацию С-реактивного белка на 14,8% (Р<0,001), и этот эффект
нельзя было объяснить влиянием ловастатина на содержание липидов. Как и
ожидалось, ловастатин был эффективен в предотвращении коронарных приступов у лиц
с исходным более высоким, чем медиана, отношением общего холестерина к
холестерину, связанному с липопротеинами высокой плотности (ЛПВП) (число
пациентов, которым препарат необходимо давать 5 лет, чтобы предотвратить один
приступ равно 47; р=0,005). Однако, ловастатин оказался эффективным и у тех, у
кого отношение общего холестерина к холестерину, связанному с ЛПВП, было ниже
медианы, а С-реактивный белок был выше медианного значения (необходимое число
пациентов 43; Р=0,02). В противоположность этим результатам, ловастатин оказался
неэффективным, если как отношение общего холестерина к холестерину, связанному с
ЛПВП, так и уровень С-реактивного белка были ниже, чем медианные значения этих
показателей (необходимое число пациентов 983; Р=0,87). Заключение. Применение
статинов может быть эффективным для первичной профилактики коронарных приступов
у людей с довольно низкими уровнями липидов, но с повышенным уровнем
С-реактивного белка.
Исследование "Профилактика коронарного атеросклероза", проводимое в
Военно-воздушных силах ("AFCAPS") и в Техасе ("TexCAPS") и исследование
"Профилактика коронарных нарушений в Западной Шотландии" показали, что
ингибиторы гидроксиметилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (HMG-CoA-редуктазы), по
другому называемые статинами, понижают риск первого коронарного приступа [1, 2].
Однако, статины еще не нашли широкого применения для первичной профилактики,
частично из-за того, что приходилось лечить довольно большое число людей для
предотвращения одного приступа болезни, а стоимость данной методики весьма
значительна [З].
Применение статинов для первичной профилакти ки становится более прицельным,
если удается различать пациентов с высоким и с низким риском [4]. Например, если
ограничивать применение статина только больными с явной гиперлипидемией, то это
повысит эффективность затрат на это средство [5]. В последних рекомендациях
Национальной Программы распространения знании о холестерине рекомендуется
прописывать статины для первичной профилактики, если уровень холестерина,
связанного с липопротеинами низкой плотности (ЛПНП), превышает 160 мг/дл (4,14
ммоль/л) [б]. К сожалению, половина сердечных приступов происходит у людей без
выраженной гиперлипидемии [7]. Таким образом, один лишь скрининг по липидам
может не выявить все подгруппы с высоким риском, которые могут получить пользу
от применения статинов.Несколько исследований показали, что измерение уровня
маркера воспаления - С-реактивного белка, может быть эффективным методом для
оценки риска сердечно-сосудистых заболеваний у внешне здоровых людей, особенно
при низких уровнях липидов [8-12]. Кроме того, было показано, что применение
статина понижает концентрации С-реактивного белка независимо от действия статина
на холестерин [13, 14]. Статины могут оказывать противовоспалительное действие
[15]. Было показано, что, если добавить измерение уровня С-реактивного белка к
стандартному липидному скринингу, то можно более точно оценить степень риска
острых коронарных приступов при первичной профилактике этих приступов [9, 16];
однако до сих пор не было данных, что скрининг по С-реактивному белку может
выявить подгруппы, в которых успех применения статинов более или менее вероятен.
Мы занялись этим вопросом, и с целью его разрешения мы определяли уровень
С-реактивного белка при исходном состоянии и по прошествии 1 года динамического
наблюдения у 5742 из 6605 человек, включенных в рандомизированное, двойное
слепое, плацебо-контролируемое исследование применения ловастатина для первичной
профилактики острых коронарных приступов у людей со средним уровнем общего
холестерина и пониженным содержанием (в сравнении с нормой) холестерина,
связанного с ЛПВП [I].
Методы
Исследование AFCAPS/TexCAPS было посвящено оценке эффективности ловастатина
при первичной профилактике. Оно было проведено в период 1990-1998 гг., и
включало 6605 мужчин и женщин в 2-х пунктах штата Техас (база Военно-воздушных
сил Лэклэнд и Центр наук о здоровье Северотехасского университета) [1, 17]. В
исследование включались мужчины в возрасте 45-73 лет и женщины после менопаузы в
возрасте 55-73 года, если у них были нормальные значения общего холестерина и
холестерина, связанного с ЛПНП (ЛПНП-холестерин) и более низкие, чем в норме,
концентрации ЛПВП-холестерина. Из исследования исключались лица с
неконтролируемой гипертонией, вторичной гиперлипидемией, с инсулин-зависимым
диабетом и с массой тела, превышающей желаемую на 50% и больше.Если пациенты
давали письменное информированное согласие, удовлетворяли всем критериям
включения и завершали 12-недельный "период разгона", в течение которого они
соблюдали диету I Американской кардиологической ассоциации, - им, по
рандомизации, назначался либо ловастатин (20 мг в день), либо похожее по виду
плацебо. Если при контрольном обследовании по истечении 3 мес уровень
холестерина превышал 110 мг/дл (2,84 ммоль/л), то доза ловастатина повышалась, с
соблюдением двойного слепого принципа, до 40 мг в день. В последующем мы
осуществляли динамическое наблюдение за больными, продолжительность которого, в
среднем, была 5,2 года, при этом мы определяли частоту первого острого
коронарного приступа, под ним мы проспективно понимали смертельные или
несмертельные случаи инфаркта миокарда и нестабильной стенокардии, а также
внезапную смерть от сердечных нарушений. Как сообщалось ранее [I], применение у
больного ловастатина приводило к уменьшению частоты этих основных клинических
итоговых событий на 37%, по сравнению с группой плацебо (относительный риск
0,63; 95%-ный доверительный интервал 0,50-0,79; Р<0,001).
Лабораторный анализ
Для определения концентрации С-реактивного белка в крови, которую брали во
время рандомизации и спустя 1 год, применяли высокочувствительную иммунную
реакцию на латексе (фирма Dade Behring, г. Ньюварк, штат Делавэр) [18]. Уровень
липидов определялся лабораторией, имеющей аккредитацию Программы стандартизации
определения липидов, выданную Центром профилактики болезней и контроля над ними.
Общее число больных, чья кровь имелась в наличии для анализа, составило 5742 (из
6605, 87%), и для них проведено высокочувствительное определение содержания
С-реактивного белка и уровней липидов. Медианное содержание холестерина-ЛПНП
(149,1 мг/дл [3, 86 мм:оль/л]) и медианное отношение общего холестерина к
холестерину-ЛПВП (5,96) среди этих 5742 пациентов были практически идентичными
соответствующим значениям, рассчитанным для когорты в целом (149,3 мг/дл [3,86
ммоль/л] и 5,98).
Статистический анализ
После исследования когорта была разбита на квартили, в зависимости от
содержания С-реактивного белка. Был применен метод Сох для проверки наличия
связи между исходным содержанием С-реактивного белка и риском острых коронарных
приступов. Оценка риска производилась с учетом поправок на возраст, пол, статус
по курению, гипертонию, анамнез коронарной болезни у родителей и уровень липидов
[19].
Мы рассчитывали коэффициенты корреляции по методике Spearman для оценки
возможной связи между уровнем С-реактивного белка и уровнями липидов при начале
исследования, а также между изменениями в уровне С-реактивного белка и
изменениями уровней липидов к концу первого года применения статина. Вычислялись
также значения процентного изменения уровня С-реактивного белка в группе со
статином и в группе с плацебо, и эти изменения сравнивались друг с другом.
Мы оценили эффективность ловастатина в подгруппах, разграниченных, в
зависимости от исходного содержания липидов и С-реактивного белка. При этом 4
подгруппы, вместе составлявшие когорту, были примерно одной и той же
численности: подгруппа с уровнем холестерина-ЛПНП ниже медианы (меньше 149,1
мг/дл) и с уровнем С-реактивного белка ниже медианного значения (менее 0,16
мг/дл) - 1448 пациентов; подгруппа с уровнем холестерина-ЛПНП ниже медианы и
уровнем С-реактивного белка выше медианы - 1428 пациентов; подгруппа с уровнем
холестерина-ЛПНП выше медианы и уровнем С-реактивного белка ниже медианы - 1420
пациентов; подгруппа с уровнем холестерина-ЛПНП выше медианы и уровнем
С-реактивного белка выше медианы - 1446 пациентов. Потом мы рассчитали
относительное сокращение риска при применении ловастатина в каждой из подгрупп,
по сравнению с больными, принимавшими плацебо, а также число лиц, которых
необходимо лечить в течение 5 лет для предотвращения одного острого приступа.
Для проверки возможного изменения результатов, в зависимости от выбора
показателя липидного статуса, и для того, чтобы учесть тенденцию к сниженному (в
сравнении со средними значениями)уровню холестерина-ЛПВП у пациентов
исследования AFCAPS/TexCAPS, мы повторили все перечисленные вычисления,
отталкиваясь не от медианного исходного уровня холестерина-ЛПНП, а от исходной
медианы (5,96) отношения общего холестерина к холестерину-ЛПВП.
Результаты
Общее распределение величины концентрации С-реактивного белка в данном
исследовании было таким же, как в ранее опубликованных исследованиях по
первичной профилактике [8-11]. Среднее и медианное содержание С-реактивного
белка было 0,31 и 0,16 мг/дл, соответственно, и разброс концентраций
С-реактивного белка в квартилях был следующим: менее 0,08 мг/дл; 0,08 мг/дл и
более, но менее 0,16 мг/дл; от 0,16 мг/дл до 0,35 мг/дл и более 0,35 мг/дл.
В наших данных не прослеживалось четкой связи между исходным уровнем
С-реактивного белка и исходными уровнями липидов, - значения
Spearman-коэффициентов для корреляции между уровнем С-реактивного белка и
концентрациями общего холестерина, холестерина-ЛПНП, холестерина-ЛПВП,
триглицеридов, и для корреляции между уровнем С-реактивного белка и отношением
общего холестерина к холестерину-ЛПВП составляли 0,069, 0,012, -0,058, 0,129 и
0,092, соответственно. Таким образом, менее 2% колебаний уровня С-реактивного
белка определялось липидными факторами.
В целом, частота коронарных приступов повышалась с увеличением исходного
уровня С-реактивного белка, так что риск этих приступов в группе с плацебо,
относительно квартилей подгруппы с ловастатином (начиная с квартили с
наименьшими исходными концентрациями С-реактивного белка), составлял 1,0; 1,2;
1,3 и 1,7 (Р=0,01). В вычислениях без проведения поправок, риск острого
коронарного приступа повышался на 21% с переходом на следующую квартиль с более
высоким исходным уровнем С-реактивного белка (95%-ный доверительный интервал
4-41%). При аналогичных вычислениях с поправками на возраст, пол, статус по
курению, гипертонию, анамнез родителей по коронарным нарушениям, а также на
уровни липидов, риск при переходе на следующую квартиль с более высоким уровнем
С-реактивного белка (17%, 95%-ный доверительный интервал 3-33%) был почти
идентичным риску при повышении отношения общего холестерина к холестерину-ЛПВП
на 1,0 (18%, 95%-ный доверительный интервал 5-33%).
Применение ловастатина приводило к статистически значимому (на 14,8%)
снижению медианного уровня С-реактивного белка (95%-ный доверительный интервал
12,5-17,4%; Р<0,001) к концу первого года лечения (табл. 1). В отличие от
ловастатина, плацебо не оказывало эффекта на медианный уровень С-реактивного
белка (медианное процентное изменение 0,0%; 95%-ный доверительный интервал
0,0-5,3%), хотя при приеме плацебо общее число пациентов с повышением
С-реактивного белка превышало число больных со снижением этого показателя. Таким
образом, разница между группой с ловастатином и группой с плацебо по изменению
содержания С-реактивного белка с течением времени была статистически
существенной (Р<0,001). Это действие ловастатина на концентрацию С-реактивного
белка не было связано с влиянием ловастатина на содержание липидов, - среди
пациентов группы с ловастатином коэффициенты корреляции по Spearman между
процентным изменением концентрации С-реактивного белка и процентными изменениями
концентраций общего холестерина, холестерина-ЛПНП, холестерина-ЛПВП,
триглицеридов, а также между динамикой С-реактивного белка и отношением общего
холестерина к холестерину-ЛПВП составляли -0,001, 0,014, -0,079, -0,013 и 0,061,
соответственно. Таким образом, практически никакая доля влияния ловастатина на
уровень С-реактивного белка не могла быть объяснена изменениями в липидных
фракциях, индуцированными этим препаратом.
Втабл. 2представлены показатели эффективности ловастатина в подгруппах
пациентов, разграниченных в зависимости от концентрации холестерина-ЛПНП и
С-реактивного белка. Как следовало ожидать по общим результатам исследования
AFCAPS/TexCAPS, ловастатин был более эффективен среди пациентов с концентрациями
холесте рина-ЛПНП, превышающими медиану, независимо от того, каков у них уровень
С-реактивного белка (относительный риск коронарных приступов 0,53;95%-ный
доверительный интервал 0, 37-0,77; необходимое число пациентов 42; Р=0,001).
Впрочем, ловастатин был эффективен и у больных с пониженными (относительно
медианы) концентрациями холестерина-ЛПНП и с повышенными (относительно медианы)
уровнями С-реактивного белка (относительный риск 0,58; 95%-ный доверительный
интервал 0,34-0,98; необходимое число пациентов 48; Р=0,04). Совершенно другими
были результаты у больных, у которых как концентрация холестерина-ЛПНП, так и
концентрация С-реактивного белка была ниже, чем медианные значения,
прицельнаяоценка эффективности ловастатина для таких больных не показала, что он
снижает риск острых коронарных приступов (относительный риск 1,08; 95%-ный
доверительный интервал 0,56-2,08; Р=0,74). В этих вычислениях формальный анализ
на многосторонние взаимодействия между ловастатином, липидами и С-реактивным
белком показал пограничную статистическую достоверность (Р=0,06).
Мы проверили истинность обнаруженных тенденций, сделав аналогичные вычисления
при разбивке когорты не в зависимости от исходного уровня холестерина-ЛПНП, а в
зависимости от отношения общего холестерина к холестерину-ЛПВП. Результаты почти
не изменились (таблица 3). В частности, ловастатин был высоко эффективен среди
исследованных пациентов, у которых исходное отношение общего холестерина к
холестерину-ЛПВП было выше медианы (необходимое число пациентов 47; Р=0,005).
Впрочем, ловастатин был высоко эффективен и среди тех, у кого указанное
отношение было ниже медианы, но уровень С-реактивного белка превышал медиану
(необходимое число пациентов 43; Р=0,02). Ловастатин оказался менее эффективным,
если отношение общего холестерина к холестерину-ЛПВП было меньше, чем медиана, и
если концентрация С-реактивного белка также была ниже медианного значения
(необходимое число пациентов 938; Р=О.87) (таблица 3).
Частота неблагоприятных событий среди пациентов в группе с плацебо, у которых
концентрации липидов были ниже, чем медианные величины, а уровень С-реактивного
белка превышал медиану, была примерно настолько же высокой, как у больных с
выраженной гиперлипидемией (таблицы 2 и 3). Следует отметить, что ловастатин был
клинически эффективен в снижении риска острых коронарных приступов среди
пациентов с уровнями липидов ниже, чем медианные значения, и с уровнем
С-реактивного белка, превышающим медиану, но не среди пациентов, у которых как
концентрации липидов, так и уровень С-реактивного белка были ниже, чем медианные
величины (рис. 1).
Таблица 1. Медианные уровни С-реактивного белка при исходном состоянии и
спустя 1 год рандомизированного применения ловастатина или плацебо.*
| Применяемое . вещество
|
|
|
|
|
|
|
© 2004 — 2019 medgate.ru, написать письмо
Измерение уровня С-реактивного белка для выявления больных, которым показаны статины, как средства первичной профилактики острых сердечных приступов / Кардиология / Медицинские статьи
|
|
|
|
