|
А.М. Шилов, М.В. Мельник, М.В. Чубаров
Артериальная гипертензия (АГ) в экономически развитых странах относится к
числу наиболее распространенных хронических неинфекционных заболеваний среди
взрослого населения с высоким риском поражения органов мишений: мозговые
инсульты, инфаркт миокарда, первичный нефросклероз.
Гетерогенность этиологии и механизмов формирования высоких цифр АД в
настоящее время общепринята клиницистами–кардиологами. По мнению Г.Г. Арабидзе,
«мозаичная теория» демонстрирует тесное взаимодействие различных механизмов,
составляющих интегральную систему регуляции АД. И эта концепция привлекает все
большее внимание исследователей и клиницистов. Однако общепринятая концепция
патогенеза АГ недостаточно учитывает вклад нарушений реологических свойств
крови, определяемых белково–липидным составом и функциональным состоянием
форменных элементов крови (тромбоциты, эритроциты, лейкоциты) в формировании
высоких цифр АД, как интегрального показателя нарушений центральной и
периферической гемодинамики.
Последние годы клинической практики характеризуются повышенным вниманием к
изучению процессов агрегации тромбоцитов, эластичности и подвижности эритроцитов
в сопоставлении с плазменными компонентами крови у больных с АГ [1,2,3,4].
Современную кардиологию невозможно представить без препаратов группы бета
–адреноблокаторов , которых в настоящее время известно более 20
наименований. За более чем 30–летний период применения блокаторы бета –адренорецепторов
заняли прочные позиции в фармакотерапии сердечно–сосудистых заболеваний. В
неосложненных случаях медикаментозное лечение АГ традиционно начинают с
диуретиков и бета –адреноблокаторов, снижающих риск развития ИМ, нарушения
мозгового кровообращения и внезапной кардиогенной смерти [4,5]. В клинической
практике накоплен опыт использования кардиоселективного бета 1 –адреноблокатора
– бисопролола (Бисогамма, фармацевтическая компания Вёрваг, Фарма)
в лечении сердечно–сосудистой патологии, в частности, АГ.
Кардиоселективность – одна из основных клинически значимых
фармакокинетических характеристик бета –адреноблокаторов, обеспечивающих
безопасность их применения (низкая частота побочных эффектов). Из современных
бета –адреноблокаторов самым высоким индексом кардиоселективности (ci/ бета 1 к
ci/ бета 2) обладает бисопролол – 1:75 (рис. 1). Однако в накопленном
клиническом опыте по применению бисопролола при лечении сердечно–сосудистых
заболеваний в основном обсуждаются гемодинамические аспекты и качественные
показатели жизни [6,7,8]. Практически ни в одной работе нет конкретных данных о
роли бисопролола в контроле за реологическими показателями крови у больных с АГ,
что и является целью данной работы.
Материал и методы исследования
В исследование включены 100 пациентов: 80 больных АГ 1–2 степени, 1–3 риском
(ВОЗ/МОГ 1999 г.), в возрасте от 45 до 65 лет (средний возраст – 51,41±6,3 лет),
47 мужчин и 33 женщины. Длительность заболевания АГ в среднем составила 6,4±2,1
лет. Практически у всех пациентов была сопутствующая ишемическая болезнь сердца.
Контрольную группу составили 20 пациентов – нормотоники: средний возраст –
53,1±5,8 лет статистически не отличался от исследуемой группы (р>0,05); 11
мужчин, 9 женщин. В зависимости от уровня концентрации магния в эритроцитах
больные АГ были распределены на две подгруппы: А – 32 пациента – АГ с дефицитом
магния (40%); Б – 48 больных АГ без дефицита магния (рис. 2).
Селективный бета 1 –блокатор – Бисогамма (бисопролол, Вёрваг
Фарма) применялся в качестве монотерапии по нарастающей схеме в зависимости от
клинического эффекта от 2,5 мг до 10,0 мг однократно в сутки в течение 6 месяцев
у 48 пациентов АГ без клеточного дефицита магния. У 32 пациентов АГ с дефицитом
магния к терапии селективным бета 1 –блокатором Бисогамма был добавлен
Магнерот 1–2 г в сутки. У всех наблюдаемых пациентов с АГ до и после
4–недельной и 6–месячной терапии изучали агрегационную активность тромбоцитов (АТр),
электрофоретическую подвижность эритроцитов (ЭФПЭ), исследовали клинические и
биохимические показатели крови: Ht, липидный профиль, фибриноген, глюкозу.
Нормативные показатели реологии крови были определены у нормотоников (20
пациентов), проходящих очередное рутинное диспансерное обследование.
Тромбоцитарный гемостаз изучали путем записи агрегации тромбоцитов на лазерном
агрегометре – Aggregation Analyser – Biola Ltd (Юнимед, Москва) по методу Born в
модификации O'Brien. В качестве индуктора агрегации использовали АДФ (фирма «Serva»,
Франция) в конечной концентрации 0,1 мкм. Электрофоретическую подвижность
эритроцитов (ЭФПЭ) определяли на цитофотометре «Opton» в режиме: I =5 мА, V =100
B , t =25 град. Передвижение эритроцитов регистрировали в фазово–контрастном
микроскопе при увеличении в 800 раз. ЭФПЭ вычисляли по формуле: B = I / t . E,
где I – путь эритроцитов в сетке окуляра – микроскопа в одну сторону (см), t –
время прохождения (с), E – напряженность электрического поля (B/см). В каждом
случае расчитывалась скорость миграции 20–30 эритроцитов. Нормальная величина
ЭФПЭ – 1,128±0,018 мкм/cм/с –1 /B –1 . Уровень общего холестерина (ОХС),
холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) и триглицеридов определяли
энзиматическим методом на автоанализаторе FM–901 (Labsystems – Финляндия) с
использованием реактивов фирмы Randox (Франция). Концентрацию холестерина
липопротеидов очень низкой плотности (ХС ЛПОНП) и холестерина липопротеидов
низкой плотности (ХС ЛПНП) последовательно рассчитывали по формуле Friedewald
W.T. (1972):
ХС ЛПОНП = ТГ/2,2 ХС ЛПНП = ОХС – (ХС ЛПОНП + ХС ЛПВП)
Расчет индекса атерогенности (ИА) проводили по формуле А.И. Климова (1977):
ИА = (OXC – ХС ЛПВП) /ХС ЛПВП
Концентрацию фибриногена в плазме крови определяли фотометрически с
турбодиметрическим методом регистрации «Fibrintimer» (Германия), с помощью
коммерческих наборов « Multifibrin Test – Kit » ( Behring AG ). Количественное
определение магния в сыворотке выполнялось фотометрическим методом по цветной
реакции с ксилидином синим. Исследование проводилось на анализаторе Master
Screen с использованием реактивов «Human». Аналогичным образом определяли
количество магния в эритроцитах после их лизиса в хлорной кислоте по Bonney.
Референтные значения концентрации магния в эритроцитах – 1,65–2,65 ммоль/л, в
сыворотке – 0,74–1,0 ммоль/л. Величину комплекса интим–медиа (ВКИМ) дистальных
участков общей сонной и бедренной артерий оценивали доплер УЗ–исследованием в
В–режиме по методике Pignolli (1986) на аппарате ELEGRA фирмы Simens линейным
датчиком 5–10 мГц (рис. 3). Расчет модуля Юнга (МЮ) – отношение нагрузки (сила
на единицу площади сосуда) к растяжению (относительное изменение линейного
расстояния, определяемого вдоль вектора сила–воздействие) проводили по формуле:
где R – радиус артерии; ВКИМ – величина комплекса интим–медиа; ПД – пульсовое
давление; ИДА – изменение диаметра артерии за один сердечный цикл. Все
результаты исследования обработаны алгоритмами биометрии математической
статистики №№ 1, 2, 14, 20 (Плохинский М.А., 1962).
Результаты исследования
Суммарные результаты исходного исследования в контрольной группе и больных АГ
в зависимости от концентрации магния в эритроцитах представлены в таблице 1.
Обращает на себя внимание исходно повышенное агрегационное состояние тромбоцитов
в группе пациентов с АГ по сравнению с нормотониками: у нормотоников АТ –
44,2±3,6%, суммарно у больных с АГ – 68,5±6,7%, т.е. на 55% больше (разница
достоверна по третьему порогу вероятности безошибочного прогноза – p<0,001).
Аналогично отмечено снижение ЭФПЭ в группе больных с АГ по сравнению с
нормотониками на 42,3%: в группе нормотоников – 1,128±0,018 мкм/см/с –1 /В –1 ,
суммарно в исследуемой группе пациентов с АГ – 0,872±0,012 мкм/см/с –1 /В –1
(разница статистически достоверна по второму порогу вероятности безошибочного
прогноза – р<0,01).
В подгруппах А и Б больных АГ статистически достоверной разницы в
функциональном состоянии форменных элементов крови не получено, однако в
подгруппе А (дефицит магния ) имеет место тенденция к более выраженным
изменениям ЭФПЭ и АТр. Суммарный показатель липидного профиля ИА также был
повышен в группе больных с АГ по сравнению с контрольной группой почти вдвое (на
95%): 1,84±0,05, 3,59±0,09 соответственно (р<0,001). Показатели уровней
фибриногена и глюкозы в сыворотку крови контрольной и исследуемой группах
статистически не отличались друг от друга, хотя отмечена тенденция в сторону
увеличения у больных с АГ. В таблице 2 представлена динамика реологических
параметров крови и состояние резистивных сосудов в различные сроки лечения
больных АГ с дефицитом магния и без дефицита магния. Как видно из таблицы, в
подгруппе А, на фоне в/в Кормагнезина – 20 мл на 100 мл 5% глюкозы с 4 ЕД
инсулина два раза в день в сутки в течение недели стационарного лечения, с
последующим переходом на пероральный прием Магнерота (1–2 г в с утки), отмечена
положительная динамика концентрации магния в эритроцитах и сыворотке крови: в
эритроцитах концентрация магния последовательно увеличилась на 36,9% и к концу
программы исследования – на 39,1% (разница статистически достоверна – р<0,001);
в сыворотке соответственно – на 17,7% и на 16,5% (р<0,05).
В подгруппе Б концентрация магния в эритроцитах и сыворотке крови оставалась
на исходном уровне. В подгруппе А отмечено снижение САД, по сравнению с исходным
уровнем последовательно на 13,6% и на 15% (р<0,01), ДАД уменьшилось на 17,4% и
на 21,3% (р<0,01). В подгруппе Б больных АГ имела место менее выраженная
динамика со стороны САД и ДАД: САД последовательно уменьшилось на 11,5% и на
13,3%, ДАД – на 14,5% и на 16,3% (р<0,05). Корреляционный анализ между динамикой
концентрации магния в эритроцитах, систолическим и диастолическим давлением:
rMgЭр – САД = –0,58, rMg Эр – ДАД = –0,64 (р<0,01) свидетельствует, что чем выше
концентрация магния в эритроцитах, тем более эффективно снижается АД (особенно
диастолическое) на фоне лечения бета –адреноблокаторами. Агрегационная
активность тромбоцитов в подгруппе А снизилась на 24,8% и на 31,85; в подгруппе
Б – соответственно на 15,8% и на 19% (р<0,05). Выявлена тесная прямая
корреляционная связь между динамикой уровней АТр и АД: rАТр – САД = 0,67 и rАТр
– ДАД = 0,72 (р<0,01). ЭФПЭ в подгруппа А после проведенного лечения
последовательно увеличилась на 17,4% и на 19,7% (р,0,05); в подгруппе Б – на
10,8% и на 11,1% (р<0,05). Увеличение скорости ЭФПЭ находится в тесной обратной
корреляционной связи с динамикой уровней АД: rЭФПЭ–САД = –0,56, rЭФПЭ–ДАД =
–0,78 (р<0,01). Качество функционального состояния эритроцитов находится в
тесной корреляционной связи с концентрацией в нем магния и ИА плазмы (суммарного
показателя липидного спектра крови): rЭФПЭ – MgЭр = 0,74, rЭФПЭ – ИА = –0,74 (р<0,01).
Зафиксировано снижение ИА последовательно на 43,2% и на 50,6%, за счет снижения
концентрации триглицеридов на 12,4% и на15,1%, ХЛПНП – на 34,5%, 40,9% и
увеличения ХЛПВП на 29,7%, на 30,6%. Существенной, статистически достоверной в
сторону уменьшения концентрации фибриногена и глюкозы в сыворотке крови не
получено. Отмечено статистически недостоверное снижение показателей Ht от
46,2±0,5% до 44,4±0,7% (р>0,05). ВКИМ в ОСА и ОБА на протяжении всего периода
наблюдения не отличался от исходного уровня (р>0,05) независимо от программы
лечения, что свидетельствует о профилактическом эффекте прогрессирования
ремоделирования резистивных сосудов у больных АГ. МЮ – косвенный показатель
дилатационного резерва сосудов – в ОСА и ОБА в обеих подгруппах претерпевал
значительные изменения: в подгруппе А – МЮ в ОСА соответственно уменьшился на
15,1% и на 18,4%, в ОБА – на 9% и на 9,7%; в подгруппе Б МЮ в ОСА
последовательно уменьшился на 13,4% и на 16,1%, в ОБА – на 6,2% и на 8,1% (р<0,05)
(рис. 4).
Обсуждение результатов
Согласно существующей формуле: АД = МОС x ПСС, уровень АД линейно зависит не
только от состояния насосной деятельности сердца, показателем которой является
минутный объем, но и от периферического сосудистого сопротивления (ПСС). ПСС, в
свою очередь, согласно упрощенной формуле Пуазейля зависит обратно
пропорционально от тонуса сосудов, который определяет диаметр просвета сосудов,
но и прямо пропорционально – от длины сосудистого русла и вязкостных параметров
крови, т.е. от реологических свойств крови: ОПСС = L . бета
/ S , где S – площадь просвета сосудов, L – длина сосудистого русла,
бета – реология крови. Реологические свойства крови включают в себя глюкозо–белково–липидный
состав, количество (Ht) и функциональное состояние форменных элементов,
коагуляционный потенциал. Общеизвестно, что применение селективных бета –адреноблокаторов,
в частности, Бисогамма, в лечении АГ направлено на уменьшение МО за счет
отрицательного хронотропного и инотропного эффектов (т.е. уменьшение УО и ЧСС,
т.к. МО = УО x ЧСС). В настоящее время доказано, что повышенное агрегационное
состояние тромбоцитов вносит определенный вклад в повышение АД – через секрецию
тромбоксанов А 2 , мощного вазоконстриктора [1,2,3]. Тромбоцит – сложная по
структуре и функции кровяная клетка, реализует свое функциональное состояние
через адрено–рецепторы, аналогичные кардиомиоцитам и гладкомышечным клеткам
сосудов. Поэтому использование бета –адреноблокаторов при лечении АГ оказывает
эффект «успокоения» тромбоцитов, делая их нечувствительными к катехоламинам, что
подтверждается результатами исследования ряда авторов и нашими наблюдениями. В
наших наблюдениях после 4–недельного лечения Бисогаммой больных с АГ отмечено
снижение агрегационной активности тромбоцитов суммарно по всей группе на 20,1%,
косвенно свидетельствующее о наличии в тромбоцитарной мембране бета –адренорецепторов.
Одновременно выявлена статистически достоверная корреляционная связь между
уровнями САД, ДАД и агрегационным состояниемтромбоцитов. r АТр – ДАД = 0,72 (р<0,001),
r АТр – САД = 0,67 (р<0,01). Увеличение ЭФПЭ суммарно по всей группе больных АГ
на 14,6% на фоне лечения Бисогаммой, возможно, опосредовано через нормализацию
липидного профиля в сторону антиатерогенности. Известно, что нарушения липидного
состава эритроцитарных мембран являются одной из причин снижения способности
эритроцитов к деформации, а следовательно, к нарушению их подвижности и в целом
– текучести крови, что способствует повышению ПСС и АД. Нормализация липидного
профиля у больных АГ на фоне лечения Бисогаммой в сочетании с Магнеротом
подтверждается результатами наших наблюдений: ИА снизился на 43,1%% (р<0,001)
преимущественно за счет увеличения ХЛПВП на 29,7%, (р<0,001). Аналогичная
динамика получена в исследованиях других авторов [9,10], что указывает на
преимущество Бисогаммы (метаболически нейтрален), действующим началом которого
является бисопролол, перед другими бета –адреноблокаторами в лечении АГ, которые
способствуют изменению липидного профиля в сторону атерогенности.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
