Ингибиторы кининовой системы в коррекции ранних
микроциркуляторных нарушений и предотвращении реперфузионных повреждений
остроишемизированного миокарда
А.А.Коротков
Институт Терапии МЗ Грузии. Тбилиси
[email protected]
Inhibitors of kinin system in coorection of early micro circular dysfunctions
and prevention of reperfusive damages of accute ischemiac miocard
A.A. Korotkov
В статье обзорного порядка обсуждаются вопросы, связанные с решением важной
проблемы борьбы с микроциркуляторными нарушениями и реперфузионными
повреждениями (РП) остроишемизированного миокарда (ОИМ), возникающими при
различных способах восстановления кровоснабжения инфарктной зоны. В эксперименте
на модели реперфузии ОИМ на фоне раннего предварительного введения ингибитора
протеаз контрикала в комбинации с гепарином (КГ) при гистоморфологическом и
электронномикроскопическом исследовании в инфарктной зоне не обнаружено
экстравазации форменных элементов крови и отмечено сохранение ультраструктуры и
функции кардиомиоцитов. Сохранение функциональной проходимости сосудистого русла
обусловлено подавлением патологической активации ККС инфузией ингибиторов
протеаз, уменьшением проницаемости сосудистой стенки и предотвращением
реперфузионных внутримиокардиальных геморрагий (РПВГ). Приводятся данные
литературы о коррекции микроциркуляторных нарушений и улучшении метаболизма ОИМ
с использованием Inosie-F (рибоксина), оксифедрина и его комбинации с
пропранололом, комбинации допамина с рибоксином при кардиогенном шоке. При
сравнительной оценке изолированного тромболизиса (Т) и тромболитической терапии
(ТЛТ) на фоне КГ выявлено значительное преимущество последней по данным
клинического и электрокардиографического методов исследований в результате
предотвращения РП и уменьшения инфарцирования сердечной мышцы. Активизация
ретроградного кровотока и уменьшение ишемии под влиянием КГ позволяет
предположить возможность значительного уменьшения реокcигенационных повреждений
при последующем использовании перед тромболизисом водорастворимых антиоксидантов
гистохрома или эмоксипина. Отдаление сроков развития необратимых изменений в
условиях предварительного введения ингибиторов ККС с поступлением вводимых
препаратов в зону ишемии, позволяет расширить показания к неосложненной ТЛТ,
внутрикоронарному Т и ангиопластике, а такжеоперации аорто-коронарного
шунтирования.
Ключевые слова: инфаркт миокарда, ингибиторы кининовой системы,
тромболитическая терапия, реперфузионные повреждения, кардиогенный шок,
стентирование.
In the present review are discussed the questions connected with decision of
important problem - fight against microcircular dysfunctions and re-perfusion
damage ( RD) of acute ishemic myocardium (AIM), arising under different methods
of blood supply restoring in the site of infarction. In model reperfusion AIM
experiment with early preliminary application of proteases inhibitor – contrical
in combination with heparin (CH) histomorphological investigation and electronic
microscopy did not show any extravasations of blood elements in infarction zone,
was noted the preservation of cardiomyocytes ultrastructure and function. The
preservation of vessels channels permeability was caused by suppression of
pathologic KKS activation with proteases inhibitors infusion, decrease of vessel
wall permeability and prevention of reperfusion intercardial haemorrhagia (RPIH).
Are adduced the literature data about correction of microcircular disorders and
improvement of AIM metabolism using Inosie-F
( riboxine ), oxyfedrine, it’s combination with propanolol and combination of
dopamine and riboxine during the cardiogenic shock. Comparative estimation of
isolated thrombolysis (T) and thrombolytic therapy (TLT) on CH background shows
the significant advantage of the last one in accordance with clinical and
electrographical data caused by RD prevention and decrease of cardiac muscle
infarction. Activation of retrograde blood flow and abatement of ishemia due to
CH influence provide with opportunity to assume the possibility of considerable
decrease of re-oxygen damage using before the thrombolysis water-soluble
antioxidants – histochrome or emoxipine. Removal of irreversible changes
development terms under conditions of preliminary application of inhibitors KKS
and supply of preparations in the ishemic zone give the possibility to increase
the indications for non-complicated TLT, intercoronar T and angioplastics , as
well for aorta-coronary by-pass operations.
Key-words: myocardial infarction, inhibitors of kinin system,
thrombolytic therapy, reperfusion damage, cardiogenic shock
Всесторонние комплексные исследования патогенетических механизмов острой
коронарной и сердечной недостаточности и изыскание новых способов ограничения
процессов инфарцирования – свидетельство еще далеко неполной удовлетворенности
результатами лечения больных инфарктом миокарда (ИМ). Причины неудач кроются в
ранних процессах тромбообразования, в нарушении кровоснабжения и блокировании
путей доставки медикаментозных средств непосредственно в зону ишемического
повреждения. Нельзя не отметить, что в литературе накоплено достаточно фактов о
ранних и неизбежных нарушениях в системе микроциркуляции ишемизированного
миокарда. Заметно меньшее количество публикаций посвящено конкретным
рекомендациям их устранения.
Первые успехи в решении проблемы борьбы с микроциркуляторными нарушениями и
улучшения метаболизма остроишемизированного миокарда (ОИМ) можно связать с
использованием Inosie-F (инозин, рибоксин). При этом важное значение при синтезе
нуклеотидов придавалось пластическому и энергетическому обеспечению ОИМ (Nacаo
M. et al.,1961). Основная направленность действия инозина выражалась в коррекции
энергетического баланса миокарда в очаге некроза, периинфарктной зоне и участках
сердечной мышцы, удаленных от очага поражения (Николаева Л.Ф. с соавт., 1971,
1975; Коротков А.А. с соавт., 1976, 1988). Кардиопротекторное действие рибоксина
через его стимулирующее влияние на анаэробный гликолиз, целенаправленный синтез
белков-ферментов, обеспечивающих биоэнергетику кардиомиоцитов (Николаева Л.Ф. с
соавт., 1975; Григорьева М.Б., 1982; Дунаев В.В. с соавт., 1989) согласуется с
противогипоксическим действием препарата (Ступин И.В. с соавт., 1984). Об этом
свидетельствовало и увеличение под влиянием инозина показателей внутрисердечной
гемодинамики и сократительной функции миокарда, а также уменьшение ишемии на ЭГ
и ЭКГ. Применение бета-адреноблокаторов в качестве антиангинальных препаратов
диктовалось необходимостью подавления чрезмерной симпатической активности
нервной системы и уменьшением в этой связи силы сердечных сокращений, что
способствовало коррекции процессов доставки и потребления миокардом кислорода.
Введением антагонистов кальция в ранние сроки острой ишемии миокарда можно было
рассчитывать на уменьшение чрезмерного поступления кальция в митохондрии,
сохранение тканевого дыхания и улучшение продуцирования АТФ.
В эксперименте, в условиях частичного ограничения коронарного кровотока, нами
были получены положительные результаты при введении небольших доз бета-адреностимулятора
оксифедрина, оказывающего коронарорасширяющее действие, повышение толерантности
ишемизированного миокарда к нагрузке при электростимуляции и улучшение
метаболизма миокарда, а также при комбинации ильдамена с бета-адреноблокаторами (Коротков А.А. с соавт., 1979). В основу сочетанного применения оксифедрина и
пропранолола положено их взаимоингибирующее действие, приводящее к устранению
побочных эффектов препаратов и расширяющее показание к комбинированной терапии.
Уменьшение дозы оксифедрина вдвое (оксифедрин 0,25 мг/кг и пропранолола 0,025
мг/кг) приводило на фоне почти неизмененной ЧСС лишь к умеренному увеличению
сократительной и гемодинамической функции миокарда, что в условиях ограничения
коронарного кровотока расценивалось как благоприятное явление. Таким образом,
для достижения максимального увеличения толерантности частично ишемизированного
миокарда к нагрузке большое значение имеет установление оптимального сочетания
оксифедрина и пропранолола. Свое удовлетворение апробацией оксифедрина и его
комбинации с пропранололом выразила и фирма Хомбург (ФРГ), прислав нам для
дополнительных исследований новую партию препаратов. К сожалению, ранние
процессы тромбообразования и микроциркуляторные нарушения в инфарктной зоне
нередко обусловливают непродолжительность действия указанных медикаментозных
средств в очаге поражения, что не может удовлетворить исследователей.
Может быть с некоторой неточностью в хронологической последовательности
приводимых исследований следующим этапом за сохранение структуры и функции ОИМ
были попытки проведения тромболитической терапии (ТЛТ) и хирургической
реваскуляризации ОИМ. Первые результаты были обнадеживающими, особенно в случаях
с хорошо развитой у больных сетью коллатеральных сосудов. Вместе с тем,
значительное количество осложнений при использовании стрептокиназы, связанные с
фибринолитическими кровотечениями и кровоизлияниями в мозг стимулировали
создание препаратов, отличающихся пролонгированным фибринолитическим действием,
сродством к фибрину, но лишь умеренной фибринолитической активностью (стрептодеказа),
синтезированием тканевых активаторов плазминогена (ТАП), которые, благодаря
фибриноспецифичности, обусловливали эффективное растворение тромба и
предотвращение в значительной мере фибринолитических кровотечений. К сожалению,
совершенствование эффективности действия тромболитических препаратов не
коснулось проблемы борьбы с такими серьезными осложнениями как реперфузионные
внутримиокардиальные геморрагии (РПВГ), которые и легли в основу реперфузионных
повреждений (РП) ОИМ. В стремлении уменьшить количество РПВГ интернисты начали
проводить ТЛТ в наиболее ранние сроки, т.е. на догоспитальном этапе (ДГЭ) (Руда
М.Я. с соавт., 1990; Староверов И.И. с соавт., 1993; Herve C et al., 1988; Koren
G. et al., 1985; Roth A., 1988). Однако, при некотором улучшении клинического
течения заболевания в результате тромболизиса (Т) достоверного различия по
характеру нарушений ритма сердечных сокращений на ДГЭ и в стационаре
зарегистрировано не было.
В поисках средств борьбы с РП было установлено, что серьезные нарушения
микроциркуляции в инфарктной зоне обусловлены активацией перекисного окисления
липидов (ПОЛ). Так, восстановление коронарного кровотока в ишемизированной
области может сопровождаться появлением так называемого «реперфузионного
синдрома», при котором усугубляются метаболические и структурные изменения
миокарда, развиваются нарушения ритма и проводимости сердца, что в ряде случаев
создает непосредственную угрозу жизни больным (Timmis et al, 1982; Хомазюк А.И.,
1985; Руднев Д.В., 1986; Чазов Е.И., Руда М.Я., 1987). Причем, Голиков А.П.,
Руднев Д.В. (1989), при реперфузии тромболизисом отмечали у 40-60% больных
загрудинные боли, у 20-30% признаки сердечной недостаточности, у 86% нарушения
ритма и проводимости сердца и у 43% вегетативные расстройства в виде обильного
холодного пота, озноба или чувства жара, тошноты и т.д. В этой связи
использование антиоксидантов дибунола, эмоксипина и гистохрома способствовало
некоторому уменьшению активации ПОЛ и улучшению метаболизма ОИМ (Голиков А.П. с
соавт., 1984, 1989, 1990; Меерсон Ф.З., 1982, 1984; Каценович Э.Р. с соавт.,
1982; Клейменов А.Н., 1983; Репин А.Н. с соавт., 1994; Марков В.А. с соавт.,
1999). Предварительным до реперфузии введением водорастворимых антиоксидантов
эмоксипина или гистохрома удавалось предотвратить реоксигенационную депрессию.
Марков В.А. с соавт. (1999) показали, что предварительным за 10 минут до ТЛТ
введением гистохрома удавалось увеличить время жизни кардиомиоцитов, но при этом
окончательные размеры очага некроза не уменьшались. Более того, авторы вынуждены
были констатировать, что благоприятные эффекты гистохрома сохранились лишь в
течение первых 1-2 суток. Не выявлено и благоприятного воздействия эмоксипина на
окончательный размер ИМ по данным ЭКГ и биохимических методов оценки (Репин А.Н.
с соавт., 1994). Остался открытым вопрос о продлении благоприятного эффекта
антиоксидантов и по мнению других авторов (Меерсон Ф.З. с соавт., 1984; Голиков
А.П. с соавт., 1989, 1990). Наконец, немногочисленные клинические исследования
по предупреждению РП и противоречивость данных дали основания предположить, что
использование антиоксидантов при реперфузии недостаточно разработано (Barrell
Ch., Blake D.R., 1989).
Существует еще один, возможно, наиболее важный путь борьбы с ранними
микроциркуляторными нарушениями и РП ОИМ. В 60 годах прошлого столетия было
выявлено негативное воздействие на ОИМ патологической активации
калликреин-кининовой системы (ККС), выражающееся в увеличении проницаемости
сосудистой стенки и отеке миокардиальной стромы, а также положительное влияние
ингибиторов протеаз на уменьшение болевого синдрома и проявлений кардиогенного
шага (КШ) (Sotgin P., Artuso P., 1965; Rosa L., 1966; Palmieri M., 1967;
Tschirkov F., 1967). Результаты проведенного нами информационного поиска навели
на мысль о возможном предотвращении или значительном уменьшении реперфузионных
внутримиокардиальных геморрагий (РПВГ) в зоне ишемического повреждения путем
предварительного раннего в первые 2 часа от начала острого ангинозного приступа
(ОАП) введения ингибитора ККС контрикала в комбинации с гепарином (КГ). Так, в
предшествующих экспериментах на собаках на модели реперфузии острой 2-4 часовой
ишемии миокарда, нами была исследована возможность предотвращения или
значительного уменьшения нарушений в системе микроциркуляции и сохранения
функциональной проходимости сосудистого русла в зоне ишемии путем применения
ингибиторов протеаз на 30 минуте ишемии до начала разрушительного действия
патологически активированной ККС. (Коротков А.А. с соавт., 1980, 1983; Кипшидзе
Н.Н., Коротков с соавт., 1986). Т.е. ранним, еще в условиях острой ишемии
миокарда введением КГ ставилась задача предотвращения или в какой-то мере
уменьшения процессов инфарцирования миокарда. При гистоморфологическом и
электронномикроскопическом исследованиях в результате восстановления
кровоснабжения инфарктной зоны на фоне КГ в ишемизированной части миокарда не
было обнаружено экстравазации форменных элементов крови. На определенную
коррекцию ишемии введением ингибиторов ККС указывало повышение содержания в зоне
ишемии АТФ и АДФ. Представляло интерес снижение в условиях ишемии способности
фрагментированного саркоплазматического ретикулума поглощать Са+2 и
коррекция кальциевого насоса при реваскуляризации и терапии инозином на фоне КГ.
В соответствии с изложенным выше, при электронной микроскопии на фоне
ингибиторов ККС отмечалось сохранение структуры и функции саркоплазматичееского
ретикулума и митохондрий при 2-х часовой ишемии. При 4-часовой – наблюдалось
лишь небольшое повреждение саркоплазматического ретикулума. Последующие
положительные результаты клинических исследований больных на ДГЭ и в стационаре
и ранее проведенные эксперименты явились основанием для заявки на изобретения с
получением авторских свидетельств от Госкомитета СССР по делам изобретений и
открытий по тромболитической терапии (ТЛТ) (Коротков А.А. с соавт., 1985) и
хирургической реваскуляризации (Коротков А.А. с соавт., 1983; Кипшидзе Н.Н.,
Коротков А.А. с соавт., 1985). Реализация программы сохранения функциональной
проходимости сосудистого русла, структуры и функции ОИМ введением ингибиторов
ККС становится особенно актуальной в настоящее время. Эффективность
предварительного патогенетически обоснованного использования КГ в первые 2 часа
острого ИМ особенно показательно было при сравнительной оценке ТЛТ на фоне
ингибиторов ККС (1 группа) и раннего изолированного Т, проведенного в первые
2-2,5 часа от начала ОАП (2 группа). В таблице у 104 больных ОИМ представлены
изменения клинических параметров и осложнения ОИМ при ТЛТ (Таблица).
| Симптомы болезни о осложнения
|
|
|
|
|
|
|
© 2004 — 2019 medgate.ru, написать письмо
Ингибиторы кининовой системы в коррекции ранних микроциркуляторных нарушений и предотвращении реперфузионных повреждений остроишемизированного миокарда / Кардиология / Медицинские статьи
|
|
|
|
