|
Светлана Леонидовна Постникова
Доц. кафедры госпитальной терапии РГМУ, канд. мед. наук
Артериальная гипертензия (АГ) по-прежнему является актуальной проблемой
здравоохранения всех стран мира. По данным ВОЗ, ею страдают около 30% населения
планеты. О современных возможностях антигипертензивной фармакотерапии с
использованием одной из важнейших групп лекарственных средств — диуретиков
рассказывает доц. кафедры госпитальной терапии РГМУ, канд. мед. наук Светлана
Леонидовна ПОСТНИКОВА.
Таблица 1. Классификация диуретиков
PDF-документ, 21,5 КБ
>>
Таблица 2. Характеристика уровня АД у больных через 5 лет
наблюдения в исследовании ALLHAT
PDF-документ, 17,4 КБ
>>
Таблица 3. Динамика “метаболических” и электролитных параметров
на протяжении 4 лет наблюдения за больными с АГ в исследовании ALLHAT, %
PDF-документ, 17,7 КБ
>>
Главной целью лечения пациентов с артериальной гипертензией
является максимальное снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и
летальности. Общим положением современных рекомендаций является признание
необходимости адекватного снижения артериального давления (АД) для достижения
этой цели. Чем выше риск, тем важнее достижение целевого АД. В общей популяции
больных уровень целевого АД составляет менее 140 и 90 мм рт. ст. У пациентов с
сахарным диабетом и хронической нефропатией рекомендуется целевой уровень АД
менее 130 и 80 мм рт. ст. Для достижения целевого АД у абсолютного большинства
пациентов требуется применение комбинированной антигипертензивной терапии,
включающей использование двух и более препаратов. Не следует забывать и о
необходимости использования немедикаментозных методов лечения.
Диуретики являются предпочтительным классом для начала лечения
неосложненной АГ. Медикаментозная терапия может начинаться как с монотерапии,
так и с использования комбинаций препаратов, одним из которых является диуретик,
относящийся к подгруппе тиазидов. Современные стандарты предлагают начинать
лечение с полнодозовой комбинированной терапии в тех случаях, когда исходный
уровень АД превышает целевые значения на 20/10 мм рт. ст.
Механизм действия и основные характеристики диуретиков
Диуретики, или мочегонные средства, представляют группу ЛС,
обладающих способностью увеличивать мочеотделение, усиливать выведение солей и
воды почкой. Из-за способности диуретиков усиливать выведение солей и
осмотически связанной с ними воды их часто называют салуретиками. Основной
механизм действия этих препаратов связан с ингибированием реабсорбции натрия и
воды клетками почечных канальцев. В имеющихся классификациях за основу берется
какой-либо один признак этой группы веществ: химическая структура, место, сила и
механизм действия (табл.
1).
Тиазиды и тиазидоподобные препараты являются основной подгруппой
диуретических средств, применяемой в терапии АГ. Оптимальной дозой тиазидных и
тиазидоподобных диуретиков является минимально эффективная доза, соответствующая
12,5-25 мг гидрохлортиазида. Эти ЛС рекомендуют в первую очередь пожилым, лицам
с изолированной систолической АГ, сахарным диабетом, перенесшим инсульт или
транзиторную ишемическую атаку, при наличии сопутствующей сердечной
недостаточности или в ситуации высокого риска ишемической болезни сердца (ИБС).
Кроме того, в настоящее время установлено, что тиазидные диуретики прямо
ингибируют высвобождение факторов, вызывающих резорбцию кости, поэтому
применяются у пациентов с АГ и сопутствующим остеопорозом.
Петлевые диуретики показаны при АГ с сопутствующими почечной или
хронической сердечной недостаточностью (ХСН).
Антагонисты альдостерона показаны при гиперальдостеронизме и при
сочетании АГ с ХСН или постинфарктным кардиосклерозом.
Ингибиторы карбоангидразы и осмотические диуретики в длительной
терапии АГ не используются.
Для лечения АГ диуретики необходимо применять длительно, что
требует контроля безопасности, т.е. мониторинга возможных нежелательных явлений.
Среди побочных эффектов мочегонных препаратов необходимо выделить угрозу
развития электролитных расстройств с последующим появлением аритмий, нарушений
углеводного и липидного обмена, гиперурикемии, импотенции.
Практически всех вышеперечисленных побочных явлений (за
исключением гиперурикемии) лишен (или они выражены незначительно)
тиазидоподобный диуретик индапамид, действующий длительно и поэтому принимаемый
однократно в сутки. Этот препарат в большей степени обладает вазодилатирующим
эффектом, нежели диуретическим, является метаболически относительно
“нейтральным” и при длительном применении способен уменьшить степень гипертрофии
левого желудочка (ГЛЖ).
Опыт применения диуретиков с позиций доказательной медицины
Диуретики и бета-адреноблокаторы (БАБ) относятся к средствам,
первыми зарекомендовавшими себя в качестве эффективных и безопасных при лечении
АГ (“старые” препараты). Однако в 80-е гг. прошлого века считалось, что
диуретики не уменьшают риск осложнений ИБС из-за негативных метаболических
сдвигов (увеличение в крови концентрации холестерина, глюкозы, мочевой кислоты).
В середине 90-х гг. было показано, что монотерапия диуретиками или в комбинации
с БАБ сопровождается уменьшением числа осложнений ИБС, развития ХСН, ГЛЖ при
умеренном повышении концентрации холестерина, незначительном росте числа новых
случаев диабета и отсутствии значимых аритмий на фоне гипокалиемии.
В начале 90-х гг. принципы медицины, основанной на
доказательствах, стали основой определения оптимальных способов лечения
различных патологических состояний, в т.ч. и АГ. На основании суммарного анализа
17 исследований, включавших около 50 тыс. пациентов с АГ, показано, что даже
умеренное снижение АД (систолического – на 16 мм рт. ст., а диастолического –
ниже 90 мм рт. ст., на 6,5 мм рт. ст. в среднем) позволяет существенно снизить
риск инсультов (на 38%), ИБС (на 16%) и смерти от общих причин (на 21%). Поэтому
главный вывод проведенного мета-анализа бесспорен: необходимо лечить АГ, снижая
уровень АД. Но как лечить (какие препараты более эффективно снижают уровень АД –
“старые”, т.е. диуретики и БАБ, или “новые”, т.е. ингибиторы
ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) и антагонисты кальция (АК)? Какие
препараты использовать для снижения риска смертельных осложнений? Каково место
диуретиков в лечении АГ? На эти и другие вопросы были даны ответы в исследовании
ALLHAT (The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart
Attack Trial), организованном Национальным институтом сердца, легких и крови
США. ALLHAT – это рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование,
основной целью которого являлось выяснение эффективности снижения фатальных
исходов ИБС и нефатальных инфарктов миокарда (ИМ) у больных с АГ и высоким
риском сердечно-сосудистых осложнений при лечении АК (амлодипин), ИАПФ (лизиноприл)
или альфа-адреноблокатором (доксазозин) при сравнении каждого из этих препаратов
с диуретиком (хлорталидон). При лечении АГ доксазозином в сравнении с
хлорталидоном риск развития сердечно-сосудистых осложнений оказался выше на 25,
а риск развития ХСН – на 104%, поэтому изучение эффективности доксазозина было
досрочно прекращено.
Критерии включения в исследование: мужчины и женщины старше 55
лет с I или II степенью АГ, осложненное течение (наличие подтвержденной ИБС,
перенесенный ИМ, инсульт, проведение в прошлом операции по реваскуляризации
миокарда, ГЛЖ по ЭКГ или Эхо-КГ, сахарный диабет II типа, курение, низкий
уровень холестерина липопротеидов высокой плотности — менее 55 мг/дл). Критерии
исключения: госпитализация по поводу ХСН, ее лечение, фракция выброса менее 35%.
Через день после рандомизации больным назначали хлорталидон, амлодипин или
лизиноприл в соотношении 1,7:1:1. Всего в исследование было включено 42 418
больных в 623 центрах США, Канады, Пуэрто-Рико и Вирджинских островах (США).
Период наблюдения за больным колебался от 3 лет и 8 месяцев до 8 лет и 1 месяца.
Целевой уровень АД—140 и 90 мм рт. ст. достигали титрованием дозы основного
препарата (1-я ступень) или открытым добавлением другого лекарства (2-я или 3-я
ступени). В качестве первичных конечных точек в исследовании анализировали все
случаи смерти от ИБС и нефатальные ИМ, главных вторичных точек – все случаи
летальности, фатальные и нефатальные инсульты, любые проявления ИБС, комбинации
различных вариантов сердечно-сосудистых заболеваний. Кроме того, в качестве
показателей безопасности лечения рассматривались такие параметры, как
возникновение злокачественных новообразований, желудочно-кишечные кровотечения,
развитие хронической почечной недостаточности (ХПН). Средний возраст больных —
67 лет, из них 47% – женщины, 35 — представители негроидной расы; 19 –
латиноамериканцы; 36 — страдали сахарным диабетом; 22 — курили; 90 — получали
антигипертензивную терапию до включения в исследование. Через 5 лет осталось
80,5% больных, изначально получавших хлорталидон; 80,4 – амлодипин; 72,6 –
лизиноприл. Число больных, перешедших на 2-ю и 3-ю ступени терапии, составило
40,7% в группе хлорталидона; 39,5 – амлодипина; 43 – лизиноприла. Максимальной
дозы основного препарата достигли 56,9; 65,7 и 60,3% больных соответственно.
В результате лечения оказалось, что “старый” антигипертензивный
препарат (диуретик хлорталидон) лучше снижал АД, чем “новые” (ИАПФ лизиноприл и
АК амлодипин) (табл.
2). Но не следует забывать, что в исследование было включено 35%
представителей негроидной расы, проживающих в США, у которых снижен натрийурез и
прием диуретиков оказывается более эффективным, чем ИАПФ.
Очевидно, что основные результаты исследования оцениваются по
первичным и главным вторичным конечным точкам. По первичной конечной точке
(смерть от ИБС и нефатальные ИМ) различий между тремя группами не было. Также
никаких достоверных различий между группами не было отмечено и по главной
вторичной конечной точке – показателю общей летальности и по частоте любых
проявлений ИБС. В группе больных, получавших лизиноприл, в сравнении с
хлорталидоном, риск развития инсульта был достоверно выше на 15%, а риск
развития комбинации всех форм сердечно-сосудистых заболеваний – на 10.
Оказалось, что риск развития этих осложнений достоверно зависел от расы: для
негроидной – 1,4; для остальных –1,0%. Аналогичная тенденция отмечена и для
развития всех форм сердечно-сосудистых заболеваний. Анализ частоты развития ХСН
показал, что амлодипин достоверно увеличивал частоту развития декомпенсации в
сравнении с хлорталидоном, но неожиданно и лизиноприл уступил хлорталидону по
частоте развития ХСН. По трем важнейшим параметрам безопасности (частота
развития ХПН, злокачественных новообразований и кровотечений) статистически
значимых различий между группами выявлено не было.
Значительный интерес представляют также результаты исследования,
включающие динамику метаболических и электролитных показателей в процессе
лечения (табл.
3).
В сравнении с лизиноприлом хлорталидон оказался хуже по всем
параметрам, а в сравнении с амлодипином негативно влиял только на электролитный
обмен (существенно выше процент лиц с гипокалиемией). Этот факт заслуживает
внимания, т.к. за время наблюдения неблагоприятные метаболические и
электролитные сдвиги не увеличили числа сердечно-сосудистых осложнений в
исследовании ALLHAT, но неизвестно, какие результаты были бы получены при
увеличении сроков наблюдения. На основании полученных результатов тиазидный
диуретик хлорталидон при лечении АГ превосходит АК амлодипин и ИАПФ лизиноприл
по влиянию минимум на одно из главных сердечно-сосудистых осложнений и при этом
менее дорог. Поэтому именно тиазидный диуретик должен рассматриваться в качестве
средства первой линии для лечения АГ и, по-видимому, обязательно должен входить
в состав комбинированной терапии АГ.
В настоящее время существуют более безопасные диуретики (в плане
вышеописанных электролитных и “метаболических расстройств), например индапамид,
особенно в форме с замедленным высвобождением препарата.
Статья опубликована в журнале
Фармацевтический вестник
|
