|
Л. О. Минушкина, Д. А. Затейщиков, Б. А. Сидоренко
Медицинский центр УД Президента РФ, Москва
Ежемесячный медико-фармацевтический журнал Фарматека, 2002, №7/8, с.42-47
Артериальная гипертензия (АГ) является одним из основных факторов риска
развития ИБС, инсульта, почечной и сердечной недостаточности. При этом
эффективный контроль за уровнем артериального давления (АД) с помощью
медикаментозной терапии позволяет реально снизить уровень смертности и частоту
развития осложнений. Несмотря на достаточно большой и разнообразный арсенал
антигипертензивных препаратов, далеко не у всех пациентов удается достичь
целевых значений АД. Данный обзор посвящен относительно новой генерации клонидиноподобных антигипертензивных препаратов центрального действия,
обладающих высокой селективностью в отношении I1-имидазолиновых рецепторов.
Основными представители этого класса лекарственных средств являются моксонидин (Физиотенз)
и рилменидин (Гипериум).
Механизм действия
Имидазолиновые рецепторы локализуются как в ЦНС (в ядрах ретикулярной
формации, ростральной вентролатеральной области продолговатого мозга) - подтип
1, так и на периферии (например, в почках, поджелудочной железе) - подтип 2 [1].
Последние найдены также на митохондриях. Описан еще один тип рецепторов, не
относящихся ни к одному из упомянутых типов и локализующихся в симпатических
нервных окончаниях. Их активация приводит к снижению выработки норадреналина
[2]. I1-рецепторы найдены также на мембранах тромбоцитов.
Активация имидазолиновых рецепторов приводит к увеличению синтеза
арахидоновой кислоты и ингибированию Na+/H+ ионообменных каналов. Есть основания
предполагать, что имидазолиновые рецепторы относятся к семейству
нейроцитокиновых рецепторов [3]. Активация центральных I1-рецепторов приводит к
снижению АД и уменьшению частоты сердечных сокращений, вследствие центрального
подавляющего воздействия на периферическую симпатическую нервную систему. Таким
образом, по своей функции они аналогичны центральным a2-адренорецепторам
продолговатого мозга и рядом авторов рассматриваются как аллостерическая
модификация a2-рецептров [4]. Оба типа рецепторов участвуют в центральной
регуляции тонуса вегетативной нервной системы. Различия в терапевтическом и
гемодинамическом эффекте лекарств центрального действия обусловлено неодинаковой
аффинностью к разным типам рецепторов. Препарат центрального действия первого
поколения клонидин обладает сродством к двум типам рецепторов - центральным
а-адеронорецепторам и имидазолиновым рецепторам. Предполагается, что его
гипотензивный эффект в большей степени связан со стимуляцией имидазолиновых
рецепторов, в то время как основные побочные эффекты опосредуются кортикальными
a1-адренорецепторами [5].
Рилменидин и моксонидин обладают высокой селективностью в отношении
I1-рецепторов [6]. Их аффинность к I1-рецепторам более чем в 100 раз превосходит
сродство к а2-адренорецепторам. Для обоих лекарств характерен выраженный
гипотензивный эффект, иногда сопровождающийся незначительным седативным
действием. Гипотензивное действие агонистов имидазолиновых рецепторов и
вызываемое ими снижение периферического сосудистого сопротивления связаны с их
выраженной периферической симпатолитической активностью. При этом стимуляция
I1-рецепторов вызывает лишь незначительное уменьшение частоты сердечных
сокращений (ЧСС). Показано, что брадикардия при применении клонидина в большей
степени связана со стимуляцией а-адренорецепторов [7].
Применение моксонидина уменьшает солевой аппетит и потребление воды у
обезвоженных крыс [8]. У спонтанно-гипертензивных крыс рилменидин также вызывал
уменьшение потребления соли и увеличение суточного диуреза [9]. Таким образом,
стимуляция I1-рецепторов влияет на процессы фильтрации и реабсорбции, вызывает
изменения питьевого поведения, что может вносить вклад в системное гипотензивное
действие.
Внутривенное применение моксонидина вызывало у крыс увеличение диуреза,
экскреции натрия и калия. Этот эффект полностью блокировался селективным
антагонистом имидазолиновых рецепторов эфароксаном и ослаблялся под влиянием
блокатора а-адренорецепторов йохимбина. С одной стороны, увеличение диуреза при
введении моксонидина коррелировало с возрастанием концентрации предсердного
натрийуретического пептида, что может быть одним из механизмов, объясняющих
развитие данного эффекта [10]. С другой стороны, в исследовании на крысах,
перенесших субтотальную нефрэктомию, только ингибитор АПФ рамиприл предотвращал
прогрессирование нефропатии и почечной недостаточности, а блокатор медленных
кальциевых каналов нифедипин и моксонидин нефропротективными свойствами не
обладали [11].
Центральные I1-рецепторы гипоталамической области вовлечены в регуляцию
уровня гликемии крови, что показано в эксперименте с селективным агонистом
I1-рецепторов агматином, вызывающим снижение уровня глюкозы в крови. Аналогичным
действием обладает и моксонидин. Кроме того, предполагается, что имидазолиновые
рецепторы локализуются в поджелудочной железе и их активация приводит к
увеличению секреции инсулина [6].
Имидазолиновые рецепторы локализованы и в гладких мышцах дыхательных путей. У
собак применение моксонидина (независимо от пути его введения) вызывало не
только снижение системного АД и ЧСС, но и снижение тонуса гладких мышц трахеи и
бронхов [12].
Применение моксонидина у крыс линии Zucker (модель ожирения) вызывало
снижение уровня гипоталамического нейропептида Y, что может быть одним из
механизмов, объясняющих снижение массы тела на фоне терапии этим препаратом
[13].
Следует отметить, что не все перечисленные эффекты можно объяснить за счет
активации центральных I1-рецепторов. По-видимому, некоторые из них, все же
опосредуются а2-адренорецепторами. Кроме того, определенный вклад вносит и
периферическое действие лекарств.
Фармакокинетика
Оба агониста I1-рецепторов обладают сходными фармакокинетическими
характеристиками (таблица). Следует отметить, что несмотря на относительно
короткий период полувыведения, гипотензивный эффект препаратов при однократном
приеме сохраняется в течение суток. Максимальное снижение диастолического АД на
пике концентрации составляло 30,9 мм. рт. ст. Однократный прием моксонидина, по
данным суточного мониторирования АД, обеспечивая длительный гипотензивный
эффект, не изменяет циркадный ритм АД [14]. Длительность терапевтического
действия имидазолиновых агонистов связывают с их накоплением в ядрах головного
мозга.
Таблица. Клиническая фармакокинетика препаратов из
группы агонистов имидазолиновых рецепторов
| Препарат
|
|
|
|
|
|
|
© 2004 — 2019 medgate.ru, написать письмо
Агонисты имидазолиновых рецепторов: применение в клинической практике / Кардиология / Медицинские статьи
|
|
|
|
