|
Профессор Ю.А. Карпов, к.м.н. Е.В. Сорокин
РКНПК МЗ РФ, Москва
Значимость для развития сердечно–сосудистых заболеваний таких «классических»
факторов риска, как возраст, сахарный диабет, мужской пол, курение,
сердечно–сосудистые заболевания в семейном анамнезе, артериальная гипертония,
убедительно доказана. Однако приблизительно в половине случаев одно из наиболее
ярких клинических проявлений атеросклероза – стенокардия впервые возникает на
фоне отсутствия большинства из перечисленных модифицируемых факторов риска.
Поэтому для улучшения прогнозирования заболеваемости ИБС и других
сердечно–сосудистых заболеваний, а следовательно, определения показаний к
активной первичной профилактике необходимы дополнительные критерии – достоверные
и удобные для применения в повседневной врачебной деятельности. Наряду с этим
представляется актуальным расширение показаний к медикаментозной профилактике
возникновения сердечно–сосудистых заболеваний и их осложнений в группах
умеренного риска.
Среактивный белок и роль воспаления в атерогенезе
Среактивный белок (СРБ) длительное время считается классическим лабораторным
маркером воспалительного процесса. В норме он определяется в крови в следовых
количествах. При остром воспалении или повреждении тканей синтез СРБ в печени
резко возрастает, и его содержание в крови быстро повышается в сотни и более раз
от исходного уровня. К настоящему времени имеются все основания полагать, что
хроническое субклиническое воспаление сосудистого эндотелия, маркером которого
является повышение уровня СРБ плазмы, играет весьма существенную роль в развитии
атеросклероза главной причине таких заболеваний, как ИБС, инфаркт миокарда,
ишемический инсульт и перемежающаяся хромота.
Первоначально перспективы использования СРБ плазмы в качестве маркера
сосудистого воспаления ограничивались недостаточной чувствительностью
лабораторных методов определения низких концентраций этого белка. Но по мере
устранения этого препятствия и внедрения в практику высокочувствительных методов
был проведен ряд клиникоэпидемиологических исследований, результаты которых
позволяют в значительной степени переосмыслить роль воспаления и его маркеров в
первичной профилактике сердечнососудистых заболеваний, а также переоценить
значение некоторых классических сердечнососудистых факторов риска.
Среактивный белок и сердечнососудистый риск по данным проспективных
исследований
Данные нескольких проведенных в США и Европе проспективных исследований
позволяют с уверенностью считать уровень СРБ плазмы достоверным и
независимым предиктором сердечнососудистой заболеваемости как у пожилых,
так и у лиц среднего возраста, мужчин и женщин (табл. 1).
Несмотря на определенные различия в схемах перечисленных исследований, в них
было много общего, что позволяет систематизировать полученные выводы. Самым
существенным было то, что в исследования включались лица без клинических
признаков атеросклеротического поражения, но с факторами риска их развития
(артериальная гипертония, сахарный диабет, гиперхолестеринемия, курение).
Исходно у всех лиц, включаемых в исследования, определялся уровень СРБ, после
чего проводилось наблюдение в течение 3–17 лет. В период наблюдения уровень СРБ
у лиц с развитием сердечно–сосудистых заболеваний (ИБС, инфаркт миокарда (ИМ),
инсульт, периферический атеросклероз) сравнивался по методу «случай–контроль» с
уровнем СРБ у сопоставимых по возрасту лиц без признаков аналогичных
заболеваний. Полученные данные представляют несомненный интерес в плане
выявления значимости уровня СРБ, как самостоятельного фактора риска развития
сердечно–сосудистых заболеваний (табл. 2).
Выявлена достоверная прямая корреляция уровня СРБ плазмы с известными
факторами риска – возрастом, интенсивностью курения, индексом массы тела,
систолическим и диастолическим артериальным давлением, уровнями общего
холестерина, триглицеридов, гомоцистеина, фибриногена, D–димера. Выявлена
достоверная обратная корреляция уровня СРБ плазмы с интенсивностью повседневной
физической активности и уровнем холестерина ЛПВП плазмы. Однако в ходе
многофакторного анализа, учитывающего вышеперечисленные факторы, исходный
уровень СРБ плазмы оставался существенным и независимым фактором
сердечно–сосудистого риска.
У мужчин среднего возраста повышенный уровень СРБ плазмы был предиктором
развития фатального и нефатального ИМ, ишемического инсульта и атеросклероза
периферических артерий (но не венозного тромбоза). У женщин в постменопаузе
повышеный уровень СРБ плазмы был предиктором смертности от ИБС, нефатального ИМ
и ишемического инсульта.
Среди мужчин среднего возраста, принимавших ацетилсалициловую кислоту с
профилактической целью, наибольшее снижение риска ИМ (на 56%) наблюдалось среди
лиц с высоким исходным уровнем СРБ, что позволяет считать этот маркер воспаления
достоверным предиктором эффективности антиагрегантной терапии.
Учет исходного уровня СРБ, помимо традиционных факторов сердечнососудистого
риска, позволяет улучшить прогнозирование развития сердечнососудистых
заболеваний и осложнений. Например, прогностическая значимость совместного
определения СРБ и атерогенного индекса (ХС/ХС ЛПВП) значительно превышает
прогностическую значимость каждого из этих показателей в отдельности.
Наряду с вышеизложенным следует помнить, что простое повышение уровня СРБ
плазмы весьма малоспецифично, поскольку может иметь место при недавних травмах,
активных инфекционных и локальных воспалительных заболеваниях, что должно
учитываться при интерпретации лабораторных данных.
Исследование Heart Protection Study новый этап в профилактике
сердечнососудистых заболеваний
Обнародованные недавно предварительные результаты крупного проспективного
когортного рандомизированного исследования первичной и вторичной профилактики
сердечнососудистых заболеваний и осложнений Heart Protection Study
(HPS), несомненно, явились заметным событием в научном мире, но они весьма
существенны и для повседневной практической деятельности врачей.
Исследование HPS с участием более 20 тыс. пациентов проводилось
в Великобритании в 19942001 гг. с целью выявления способности длительного приема
статинов предотвращать развитие и осложнения сердечнососудистых заболеваний в
группах умеренного и невысокого риска. В исследование включали лиц с анамнезом
ИБС на фоне низкого и нормального уровня ХС ЛПНП, а также лиц с повышенным
риском развития ИБС на фоне поражения некоронарных участков артериального русла
(мозговые артерии, артерии конечностей), сахарного диабета. Отдельное внимание
уделяли включению пациентов старше 70 лет, а также женщин.
Не менее важной частью исследования HPS было изучение влияния антиоксидантных
витаминов на показатели эффективности профилактики сердечнососудистых
заболеваний. Равным группам пациентов рандомизированно назначали симвастатин (40
мг/сут), комплекс антиоксидантов с витаминами (токоферол 600 мг/сут,
аскорбиновая кислота 250 мг/сут и bкаротин 20 мг/сут) и
плацебо. Средний срок наблюдения составил 5 лет.
Следует напомнить о широко разделяемом до недавнего времени мнении о
нежелательности чрезмерного снижения ХС ЛПНП, в том числе статинами как изза
отсутствия дополнительной пользы, так и по причине роста онкологических
заболеваний в удельной структуре заболеваемости и смертности. Помимо этого, была
ощутимой нехватка доказательных данных по целесообразности профилактического
назначения статинов и антиоксидантных витаминов пожилым, женщинам, при сахарном
диабете, при нормальном уровне ХС ЛПНП плазмы лицам с поражением мозговых и
периферических артерий в отсутствие симптомов ИБС.
В ходе исследования симвастатин в дозе 40 мг/сут достоверно снизил как
уровень ХС ЛПНП плазмы, так и риск сердечнососудистых осложнений в обоих
случаях независимо от исходных значений ХС ЛПНП. При этом особенно выраженным
благоприятный профилактический эффект симвастатина отмечен среди женщин, пожилых
лиц, больных сахарным диабетом, лиц с поражением периферических артерий, а также
среди перенесших ранее инсульт. Общая смертность среди принимавших симвастатин
снизилась на 12%, смертность от сосудистых осложнений на 17%, риск инсультов на
27%. Общий риск сердечнососудистых осложнений (инфаркт миокарда, инсульт,
необходимость реваскуляризационных вмешательств) снизился среди принимавших
симвастатин на 24%, потребность в некоронарных реваскуляризациях на 16% (табл. 3
и 4). В ходе наблюдения благоприятное влияние симвастатина на изучаемые
показатели не только не исчезало, но, напротив, возрастало с течением времени.
Вопреки ожиданиям достоверный протективный эффект симвастатина был отмечен не
только среди лиц с исходно повышенным уровнем холестерина ЛПНП, но и среди
пациентов с нормальными и даже низкими значениями этого показателя (табл. 5).
Данный факт представляется крайне важным. Во–первых, он позволяет уверенно
говорить о существенной профилактической значимости плеотропных, «нелипидных»
механизмов действия статинов. Во–вторых, появляются основания переоценить
значимость гиперлипидемии/дислипидемии, как критерия назначения статинов с
профилактической целью. И, наконец, ослабевает значение лабораторного контроля
за липидным спектром плазмы, как «суррогатным» критерием эффективности действия
статинов, – в силу того, что первостепенное значение приобретает частота тех или
иных клинических исходов.
В целом исследование HPS убедительно продемонстрировало, что 5летний прием 40
мг симвастатина в сутки предотвращает:
100 случаев сердечно–сосудистых осложнений среди каждых 1000 лиц с
постинфарктным кардиосклерозом;
80 случаев сердечно–сосудистых осложнений среди каждых 1000 лиц с иными
признаками ИБС;
80 случаев сердечно–сосудистых осложнений среди каждых 1000 лиц с сахарным
диабетом старше 40 лет;
70 случаев сердечно–сосудистых осложнений среди каждых 1000 лиц с
поражением периферических артерий;
70 случаев сердечно–сосудистых осложнений среди каждых 1000 лиц,
перенесших ранее инсульт.
Особое внимание следует обратить на доказанную безопасность длительного
приема статинов, которая оценивалась по активности ферментов плазмы. Лишь в 0,8%
случаев прием симвастатина вызвал клинически значимое повышение активности
печеночных ферментов (против 0,6% случаев в группе плацебо), и только в 0,09%
случаев среди принимавших симвастатин отмечено существенное повышение активности
креатинфосфокиназы (против 0,05% в группе плацебо).
Плеотропные, или нелипидные механизмы действия статинов в настоящее время
активно изучаются в лабораторных и клинических исследованиях. Особое внимание
уделяется противовоспалительным свойствам этих препаратов. Анализ данных
крупного исследования AFCAPS/ TexCAPS показал, что ингибитор
ГМГКоА редуктазы ловастатин достоверно снижал риск сердечнососудистых осложнений
не только при исходно повышенном уровне ХС ЛПНП, но и при низком ХС ЛПНП в
сочетании с высоким уровнем маркера воспаления СРБ. В то же время значимого
профилактического эффекта ловастатина у лиц с одновременно сниженными значениями
ХС ЛПНП и СРБ в исследовании AFCAPS/ TexCAPS выявлено не было (табл. 6)
К сожалению, в опубликованных к настоящему времени результатах исследования
HPS данных по эффективности симвастатина в зависимости от уровня воспалительных
маркеров плазмы не приводится. В целом, поскольку позитивное влияние на уровень
СРБ было выявлено практически для всех используемых в настоящее время статинов (правастатин,
симвастатин, аторвастатин), можно говорить о класс–эффекте. С другой стороны,
уже сейчас предполагается, что СРБ может быть новой суррогатной точкой оценки
эффективности статинов.
Другая часть исследования HPS была посвящена изучению профилактического
эффекта антиоксиданта и витаминов. Длительный прием этих препаратов не
сопровождался побочными эффектами. Однако ни по одному значению смертности (общая
смертность, сердечнососудистая и несосудистая смертность) эффект
витаминноантиоксидантного комплекса не отличался от эффекта плацебо (табл. 7).
Таким образом, предполагавшиеся ранее в обсервационных исследованиях
превентивные свойства витаминов и антиоксидантов не нашли своего подтверждения в
ходе еще одного длительного рандомизированного исследования. Ранее, в
исследовании HOPE также не было получено доказательств благоприятного влияния
длительного приема витаминов у больных с высоким риском развития
сердечно–сосудистых осложнений. Данные исследований HOPE и HPS практически
позволяют исключить эти препараты из числа используемых для профилактики в
клинической кардиологии.
Артериальная гипертензия и риск развития ИБС
Говоря о новых факторах риска или новых подходах к их устранению, разумеется,
не следует забывать о том, что необходим жесткий контроль за другими
классическими факторами риска развития атеросклероза и ИБС. В первую очередь это
относится к энергичному лечению артериальной гипертонии (АГ).
Антигипертензивные препараты, используемые для этих целей, включают в себя
b-адреноблокаторы, ингибиторы АПФ, диуретики. Среди
последних в связи с хорошими метаболическими эффектами (отсутствие
отрицательного влияния на обмен глюкозы и липидный спектр) необходимо отметить
индапамид. Показано, что этот препарат обладает профилактическими
свойствами по отношению к ИБС за счет снижения массы миокарда при АГ.
Выраженность кардиопротективного эффекта у индапамида не уступает другим классам
антигипертензивных препаратов.
Заключение
Лабораторные маркеры активности воспаления, в первую очередь уровень СРБ
плазмы, могут рассматриваться, как важный и удобный инструмент для
прогнозирования развития сердечно–сосудистых заболеваний и их осложнений – в
дополнение к «традиционным» факторам риска.
Следует расширить показания к активному профилактическому назначению
адекватных доз статинов лицам с высоким риском развития коронарных и
церебральных сосудистых осложнений, даже при пограничном и низком уровне
холестерина ЛПНП и в отсутствие клинических признаков ИБС (при сахарном
диабете, пожилым, при атеросклеротическом поражении церебральных и
периферических артерий).
Эффективность приема статинов следует оценивать не только по лабораторным
показателям, но и по частоте наступления клинических исходов, поскольку не
существует «нижнего порога эффективности статинов», оцениваемого по уровню
холестерина ЛПНП плазмы.
В современной клинической практике следует отказаться от использования
витаминов и антиоксидантов с целью профилактики развития атеросклероза и его
осложнений.
Необходимо обеспечить своевременный и адекватный контроль других факторов
риска развития ИБС, в первую очередь, артериальной гипертонии.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
