|
Подготовлено на основании следующих материалов:
Zanchetti A., Bond M.G., Hennig M. et al. The calcium
antagonist lacidipine slows down progression of asymptomatic carotid
atherosclerosis. Principal results of the European lacidipine study on
atherosclerosis (ELSA), a randomized double-blind long-term trial.
Кобалава Ж.Д., Котовская Ю.В. Артериальная гипертония и
атеросклероз: основные результаты исследования ELSA // Сердце. 2002. № 3. C.
1–6.
Большинство осложнений сердечно_сосудистых заболеваний,
обусловленных артериальной гипертонией (АГ), тесно взаимосвязано с
атеросклерозом (АС). Эта взаимосвязь подтверждена как на экспериментальном, так
и на клиническом уровне.
Атеросклеротические процессы начинаются во второй декаде жизни,
неуклонно прогрессируют с возрастом, но, тем не менее, долгое время остаются
бессимптомными. В этой связи крайне важно расценивать АС как один из основных
факторов риска и проводить его профилактику и лечение на максимально ранних
стадиях. В качестве скринингового, доступного и относительно недорогого метода
для выявления ранних атеросклеротических изменений артериальной стенки
Американской кардиологической ассоциацией рекомендован метод ультразвукового
исследования (УЗИ) сонных артерий. Эта неинвазивная методика позволяет оценить
структуру стенки и состояние просвета сосуда, а также определить толщину слоя
“интима–медиа”. Данный метод характеризуется высокой точностью измерений.
Рекомендация исследования именно толщины слоя “интима–медиа”
сонных артерий для ранней оценки АС базируется на данных многочисленных
исследований, свидетельствующих о взаимосвязи этого показателя с риском развития
кардиальных и цереброваскулярных осложнений, особенно отчетливой при наличии АГ.
Сонные артерии являются своеобразным “окном”, позволяющим увидеть ранние
проявления АС и как можно раньше начать соответствующую терапию.
В ряде экспериментальных работ было отмечено
антиатеросклеротическое действие некоторых гипотензивных препаратов, не
связанное с эффектом снижения АД. Лацидипин – представитель третьего поколения
препаратов из класса антагонистов кальция. Его особенностями являются высокая
липофильность и глубокое взаимодействие с клеточной мембраной, а также
независимость тканевых эффектов лацидипина от концентрации. Именно эти факторы
считаются ведущими в механизме антиатеросклеротического действия.
Практически все процессы образования АС_бляшки являются
кальцийзависимыми. Экспериментальные данные свидетельствуют о способности
лацидипина положительно влиять на эндотелий, тормозить образование молекул
адгезии, пролиферацию гладкомышечных клеток и агрегацию тромбоцитов. Важным
свойством лацидипина является более выраженная по сравнению с другими
антагонистами кальция способность тормозить перекисное окисление липопротеидов
низкой плотности (ЛНП), т.е. воздействовать на один из ранних этапов образования
бляшки.
Для подтверждения данных, полученных в эксперименте,
независимыми экспертами было инициировано Европейское исследование влияния
лацидипина на атеросклероз (European Lacidipine Study on Atherosclerosis, ELSA).
Организация исследования и группы наблюдения
Международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное
контролируемое исследование ELSA было начато в 1994 г. в 23 центрах 7
европейских стран (Италии, Швеции, Германии, Великобритании, Испании, Франции,
Греции) и завершено в 1999 г.
В исследование включались мужчины и женщины в возрасте 45–75 лет
со следующими показателями АД в положении сидя: диастолическое АД 95–115 мм рт.
ст., систолическое АД 150–210 мм рт. ст. При УЗИ сонных артерий у этих пациентов
слой “интима–медиа” хорошо визуализировался. После вводного периода плацебо
продолжительностью 1 мес пациенты были рандомизированы для получения лацидипина
4–6 мг однократно в сутки или атенолола 50–100 мг однократно в сутки. По
окончании периода титрования к терапии при необходимости добавлялся
гидрохлортиазид в индивидуально подобранной дозе.
Основной целью исследования ELSA было сравнение толщины “интима–медиа”
сонной артерии на фоне 4-летней терапии лацидипином или атенололом у больных АГ
с исходно нормальными и/или измененными сонными артериями. Вторичная цель
включала оценку прогрессирования/регресса ранее существовавших бляшек, а также
частоты сердечно_сосудистых осложнений и динамики АД.
Результаты
В исследование было включено 2334 пациента. Закончили
исследование 1519 пациентов. “Типичный” больной, который был включен в
исследование, – это пациент в возрасте 50–60 лет с уровнем АД несколько выше
160/100 мм рт. ст. и незначительно повышенным уровнем холестерина в сыворотке. В
целом пациенты, включенные в исследование, представляли собой группу с
неосложненной АГ и преимущественно низким риском развития сердечно-сосудистых
осложнений.
Частота применения комбинированной терапии в исследовании была
невысока. В группе атенолола монотерапию получали 67,5% пациентов, в группе
лацидипина – 65,6%. Нормальное состояние сонных артерий наблюдалось лишь у 1%
больных, включенных в исследование, у остальных диагностировалось наличие
атеросклеротических бляшек разной степени выраженности.
Лечение лацидипином сопровождалось достоверно более выраженным
по сравнению с атенололом уменьшением толщины “интима–медиа” как на уровне
бифуркации, так и общей сонной артерии. На фоне лечения лацидипином по сравнению
с атенололом увеличение числа АС-бляшек у пациентов было на 18% меньше, а
количество пациентов, у которых количество бляшек уменьшилось, было на 31%
больше.
На фоне лечения лацидипином и атенололом отмечена сопоставимая
степень снижения систолического и диастолического АД. Прием атенолола
сопровождался ожидаемым урежением частоты сердечных сокращений (ЧСС). На фоне
применения лацидипина ЧСС практически не изменилась.
При анализе динамики основных лабораторных параметров
достоверные различия в динамике между двумя режимами лечения были выявлены
только в отношении холестерина липопротеидов высокой плотности и триглицеридов.
Однако изменения показателей по сравнению с исходными были незначительными и не
влияли на динамику толщины “интима–медиа”.
Анализ частоты смертельных и несмертельных сердечно-сосудистых
осложнений являлся вторичной целью исследования ELSA. Притом что популяцию
наблюдения составили пациенты с невысоким риском развития сердечно-сосудистых
осложнений, их частота достоверно не различалась на фоне лечения лацидипином и
атенололом. Однако при использовании лацидипина имела место тенденция к меньшей
частоте развития инсультов, сердечно-сосудистых осложнений, в том числе
смертельных, но большая частота госпитализации по поводу стенокардии.
Заключение
Исследование ELSA явилось крупнейшим исследованием влияния
антигипертензивных препаратов на изменение толщины “интима–медиа” у больных с АГ.
Отличительной особенностью этого исследования стало не только большое количество
включенных пациентов (что обеспечило высокую достоверность полученных
результатов), но и тщательное проведение УЗИ сонных артерий.
Лацидипин продемонстрировал большую эффективность по сравнению с
атенололом в отношении прогрессирования толщины “интима–медиа” сонных артерий.
Более выраженный эффект лацидипина в области бифуркации сонных артерий –
наиболее уязвимого места с точки зрения образования АС_бляшек – подтверждает
предположение о том, что регресс толщины “интима–медиа” – это проявление именно
антиатеросклеротических свойств лацидипина, а не следствие регресса гипертрофии
сосудистой стенки в ответ на снижение АД.
Скорость прогрессирования толщины “интима–медиа” на фоне терапии
лацидипином составила всего 0,009 мм/год и была на 40% ниже, чем на фоне лечения
атенололом. Уменьшение темпа роста толщины слоя “интима–медиа” принципиально
важно, так как с этим показателем связан высокий риск развития
сердечно-сосудистых осложнений. Такие показатели утолщения слоя “интима–медиа”
свидетельствуют о том, что при лечении лацидипином риск инфаркта миокарда или
коронарной смерти был на 60% ниже, чем на фоне лечения атенололом, а снижение
темпов прогрессирования толщины “интима–медиа” является значимым для клинической
практики.
Сопоставимая антигипертензивная эффективность препаратов в
отношении уровня АД и более выраженный эффект атенолола в отношении снижения
среднесуточных показателей позволяют рассматривать антиатерогенный эффект
лацидипина как эффект, не зависящий от снижения АД. Эти данные подтверждают
результаты экспериментальных исследований, в которых было показано
антиатеросклеротическое действие препарата в дозах меньших, чем гипотензивные.
Анализ частоты сердечно-сосудистых осложнений являлся вторичной
целью исследования ELSA. Принимая во внимание средний возраст и профиль факторов
риска в группе наблюдения, риск развития осложнений в течение 4-летнего периода
наблюдения был низким. Полученные результаты подтвердили безопасность
длительного применения современного пролонгированного антагониста кальция
третьего поколения – лацидипина – и позволили наметить подходы к коррекции
АС-процесса у пациентов, страдающих АГ.
|
