|
А.В. Сусеков, А.О. Елисеев, Л.А. Котова, П.П. Малышев, З.А.
Алигешеева, М.Ю. Зубарева, В.В. Кухарчук, М.Ю. Щербакова*
Институт клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ
*Институт педиатрии РАМН
Гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (СГЛП) – очень редкое
тяжелое врожденное заболевание, характеризующееся чрезвычайно ранним развитием
атеросклероза (АС) на фоне необычно высокого уровня в крови холестерина (ХС), а
именно ХС липопротеидов низкой плотности (ЛНП) вследствие генетического дефекта
рецепторов к ЛНП. Существуют две наследственные формы гиперхолестеринемии –
гетерозиготная и гомозиготная. Гетерозиготная СГЛП возникает, когда у одного из
родителей имеется дефектный ген к ЛНП рецепторам. При этом из-за нарушения пути
утилизации уровень холестерина значительно повышается [1]. Встречаемость
гетерозиготной формы СГЛП примерно 1 : 500.
Гомозиготная форма СГЛП возникает тогда, когда оба родителя
имеют нарушение в структуре гена рецепторов к ЛНП. В этом случае все дети,
рожденные в таком браке, будут иметь наследственное заболевание. Частота
встречаемости гомозиготной СГЛП – 1 : 1000000 населения [2, 3]. В общих чертах
патогенез заболевания состоит в следующем. Вследствие мутации гена,
ответственного за синтез рецепторов к ЛНП, образуются дефектные рецепторы на
поверхности клеток. Они не могут выполнять свою функцию захвата ЛНП для
последующей утилизации. Таким образом, липидные частицы в избыточном количестве
циркулируют в крови и откладываются в различных органах и тканях. При
гомозиготной форме СГЛП возникновение атеросклероза в первой декаде жизни без
лечения нередко заканчивается смертью от инфаркта миокарда еще в подростковом
возрасте [1–3].
Диагноз СГЛП основывается на типичных клинических признаках –
повышении уровня общего холестерина за счет ХС ЛНП обычно до 7,5–13 ммоль/л у
пациентов с гетерозиготной формой и до 16–20 ммоль/л при гомозиготной форме СГЛП.
Характерными клиническими признаками СГЛП считаются сочетания значительно
повышенного уровня ХС ЛНП с наличием ксантом на ахилловых сухожилиях и
разгибательных сухожилиях кистей, стоп, реже в области коленных суставов и
локтей [3]. Нередко у больных можно обнаружить ксантеллазмы в области верхних и
нижних век и отложение холестерина во внутреннюю оболочку радужки глаз (arcus
lipoidea). Cледует учитывать, что ксантеллазмы век и липоидная дуга роговицы не
являются патогномоничными клиническими признаками для СГЛП [3]. Наиболее точно
диагноз СГЛП можно поставить на основании совокупности типичных клинических
признаков и анализа ДНК на присутствие мутации в гене рецептора к ЛНП.
Рис. 1. Регрессия туберозных ксантом в области левого локтя
на фоне комбинированной терапии процедурами плазмафереза и монотерапии
симвастатином 20–80 мг/сут.
Клиническая характеристика больных с гомозиготной формой
семейной гиперхолестеринемии
Клинически гомозиготная форма СГЛП характеризуется, помимо
чрезвычайно высокого уровня ХС ЛНП, началом болезни в раннем детском возрасте.
Имеет место выраженный туберозный или планарный ксантоматоз (рис. 1). Тяжесть
заболевания определяется природой генетического дефекта [4].
В лаборатории гемодиализа и плазмафереза РКНПК МЗ РФ в настоящее
время наблюдается 5 больных с клиническими проявлениями гомозиготной СГЛП.
Характеристика этих больных представлена в таблице. В данной статье мы приводим
пример лечения больной Г.Я., 14 лет, с гомозиготной формой СГЛП.
Выписка из истории болезни Г.Я.,10 лет
Больная Г.Я., 10 лет (1999 г.). При поступлении жалоб не
предъявляла.
Диагноз: Семейная гиперхолестеринемия, гомозиготная форма.
Множественный туберозный ксантоматоз. Тубуло-интерстициальный нефрит с
достаточной азотовыделительной функцией почек. Хронический цистит.
Из анамнеза: Девочка от второй беременности, вторых родов.
Беременность протекала с нефропатией.С годовалого возраста родители заметили
появление ксантом в области ягодиц, на локтях, коленях, в области ахилловых
сухожилий. В 1994 г. оперативным путем ксантомы были удалены,однако спустя
некоторое время появились вновь с последующим разрастанием. В анализах крови
периодически отмечалось повышение СОЭ до 40 мм/ч, генез которого установить не
удавалось. Гиперхолестеринемия выявлена случайно в 1996 г., никакого лечения не
получала. В 1999 г. в 38-й ГКБ Москвы впервые высказано предположение о
наследственной природе гиперхолестеринемии. В декабре 1999 г. переведена в
отделение гемодиализа и плазмафереза Института клинической кардиологии им. А.Л.
Мясникова для уточнения диагноза и лечения.
Объективно: Общее состояние удовлетворительное. Кожные
покровы бледные, тургор сохранен. Отмечаются множественные ксантомы в области
коленных, локтевых суставов, на ягодицах, утолщение ахилловых сухожилий. Границы
относительной сердечной тупости не расширены. Систолический шум над верхушкой и
в проекции брюшной аорты. Шумов в проекции крупных сосудов шеи нет. ЧСС – 84
уд./мин, АД 110/70 мм рт. ст. В легких дыхание везикулярное, хрипы не
выслушиваются. Печень не увеличена. Симптом Пастернацкого отрицательный с обеих
сторон. Отеков нет.
Результаты обследования в клинике.
Общий анализ крови: гемоглобин – 12,9 г/дл; эритроциты – 5,0 М/uL;
лейкоциты – 6,2 K/uL; СОЭ – 40 мм/ч.
Биохимический анализ: липиды (ммоль/л) общий холестерин – 24,6;
триглицериды – 0,92; ХС ЛВП – 0,83; ХС ЛНП – 23,3; АСТ – 12 Е/л, АЛТ – 12 Е/л,
ЩФ – 155 Е/л, ЛДГ – 197 Е/л, креатинин – 54 мкмоль/л, глюкоза – 4,7 ммоль/л,
общий билирубин – 6,3 мкмоль/л, белок – 89 г/л, мочевина – 3,6 ммоль/л, мочевая
кислота – 265 мкмоль/л.
Коагулограмма: фибриноген – 2,3 г/л, протромбин – 125%, мно –
1,00.
Анализ мочи: удельный вес – 1005,лейкоциты – 9–13 в поле зрения.
Проба мочи по Нечипоренко: лейкоциты – 500, эритроциты – 250,
цилиндры – 0.
Посев мочи – бактерии не выявлены.
ЭКГ – синусовая аритмия, вегетометаболические нарушения.
ЭхоКГ – начальные признаки краевого уплотнения створок
аортального клапана без ограничения их раскрытия. Нельзя исключить наличия
мелких кальцинатов на створках аортального клапана. Недостаточность аортального
клапана легкой степени. Гемодинамически незначимые митральная, трикуспидальная,
легочная регургитация.
УЗИ внутренних органов: почки обычной формы и размеров, в обеих
почках в проекции ЧЛС и коркового слоя группа эхогенных включений размером 2–3
мм, вероятно кальцинаты. Кровоток без признаков гемодинамически значимого
стенозирования. Брюшной отдел аорты – ход ровный, диаметр 11–13 мм, стенки
значимо не изменены. Дополнительных структур в просвете не определяется.Печень –
не изменена. Желчный пузырь – без изменений.
Суточное мониторирование ЭКГ: синусовый ритм, ЧСС – 61–125
мин–1. Нарушений ритма и динамики ST не выявлено.
Тредмил – на фоне выполненной субмаксимальной нагрузки
ишемических изменений не зарегистрировано. Проба отрицательная. Толерантность к
физической нагрузке высокая.
УЗДГ брахиоцефальных артерий – утолщение, уплотнение стенки в
проксимальной трети правой подключичной артерии; утолщение,
уплотнение,шероховатость стенки в бифуркации правой ОСА; локальная плоская
плотная атеросклеротическая бляшка в области бифуркации левой ОСА.
УЗДГ артерий нижних конечностей – стеноз 20% правой общей
бедренной артерии за счет локальной атеросклеротической бляшки.
Рис. 2. Регрессия туберозных ксантом в области правого
ахиллова сухожилия на фоне комбинированной терапии процедурами плазмафереза и
монотерапии симвастатином 20–80 мг в сутки.
Рис. 3. Регрессия туберозных ксантом в области левого
коленного сустава на фоне комбинированной терапии процедурами плазмафереза и
монотерапии симвастатином 20–80 мг в сутки.
Комбинированная терапия плазмаферезом и симвастатином
В декабре 1999 г. пациентке было начато комбинированное лечение
процедурами плазмафереза (в объеме плазмозамещения 1,5 л) и возрастающими дозами
симвастатина 20–80 мг/сут, что позволило снизить уровень общего холестерина с
24,6 до 18,3 ммоль/л, а снижение уровня общего ХС за одну процедуру составило
49,5%. Первые процедуры больная перенесла хорошо, побочных реакций не
зарегистрировано, активность ферментов печени и КФК оставались в пределах нормы.
Изменение цвета (побледнение) ксантом и уменьшение их размера
впервые было выявлено в апреле 2000 г. В ходе лечения ксантомы уменьшались и
продолжали изменять цвет (рис. 1–3). Интересно, что в период вынужденного
прекращения процедур и отмены симвастатина (пневмония в декабре 2001 г.) больная
отметила увеличение старых и появление новых ксантом в области правого колена.
В ходе длительной терапии были зафиксированы периоды
железодефицитной анемии со снижением уровня гемоглобина до 9,4 г/дл, последний
корректировался применением препарата мальтафера.
Дискуссия
При лечении больной Г.Я. была использована стандартная для таких
случаев терапевтическая тактика – комбинированная гиполипидемическая терапия
плазмаферезом и высокими дозами симвастатина (до 80 мг в сутки). К январю 2000
г. во время первых трех процедур нам удалось снизить уровень общего ХС до 14,2
ммоль/л. Несмотря на то что симвастатин не рекомендуется к применению у детей, в
данном конкретном случае мы назначали этот препарат “по жизненным показаниям”,
предварительно проведя ряд заочных консультаций с ведущими зарубежными
специалистами.
D_r A.D. Marais, Univ. of Cape Town: “Диагноз
гомозиготной формы семейной гиперхолестеринемии – один из самых серьезных в
кардиологии, и, к сожалению, до сих пор нет абсолютно четких рекомендаций
относительно методов лечения. Терапию таких больных мы обычно начинаем со
строгой диеты, которая помогает снизить уровень холестерина на 3–5 ммоль/л.Как
правило, рыба у таких больных является единственным источником белка. Основной
источник калорий – растительная пища. После 4–6 нед лечения аторвастатином мы
увеличиваем дозу до 160 мг. Впоследствии мы присоединяем к лечению холестирамин
8–12 г в комбинации с аторвастатином. Затем мы комбинируем лекарственную терапию
(аторвастатин или симвастатин до 160 мг/сут) с процедурами плазмафереза. Мы
отказались от проведения операций портокавального шунтирования и пересадки
печени из_за частого побочного явления – энцефалопатии. Пересадка печени у таких
больных должна проводиться вместе с пересадкой сердца при появлении признаков
сердечной недостаточности”.
Prof. G.R. Thompson, Imperial College School of Medicine,
London: “Я советую немедленно приступить к комбинированной терапии
плазмаферезом и статинами. Этот подход предотвратит появление стеноза
аортального клапана, причина которого – замещение холестерина коллагеном. Чем
раньше начато лечение, тем благоприятнее прогноз”.
Prof. D.R. Illingworth, Oregon Health Science Univ.,
Portland: “Для лечения этой пациентки я предлагаю плазмаферез, и, поскольку
она живет далеко от Москвы, делать процедуры необходимо не реже 1 раз в 2 нед.
Опубликованные данные из Южной Африки свидетельствуют, что дети с гомозиготной
формой семейной гиперхолестеринемии хорошо отвечают на комбинированную терапию
высокими дозами аторвастатина и симвастатина. Я рекомендую для лечения этой
молодой девушки 40 мг симвастатина ввиду хорошего ответа по снижению уровня
холестерина с 22 до 16 ммоль/л. В будущем, когда пациентка вступит в переходный
возраст, возможно небольшое снижение общего холестерина вследствие
положительного влияния эстрогенов на уровень липидов. Через 6–12 мес можно
увеличить дозу симвастатина до 80 мг/сут, с учетом уровней ферментов печени и
креатинфосфокиназы”.
Ориентируясь на активность ферментов печени и креатинкиназы, мы
постепенно увеличивали дозу симвастатина с 20 до 80 мг/сут. Повышение суточной
дозы симвастатина не сопровождалось каким_либо дозозависимым эффектом в
отношении уровня общего холестерина. Применяя терапию статинами, мы, к
сожалению, не могли воздействовать на катаболизм ЛНП (из_за отсутствия
рецепторов к ЛНП), а только снижали степень эндогенного синтеза холестерина,
который и без того был угнетен [11, 12]. Аналогичные результаты при лечении
гомозиготной СГЛП высокими дозами аторвастатина (до 160 мг/сут) были получены F.
Raal et al.: снижение среднего уровня общего холестерина составило всего 19,3%
(с 15,6 до 12,6 ммоль/л).
Колебания уровня общего ХС у больной Г.Я в ходе лечения связаны,
очевидно, с диетическими погрешностями. Переносимость лечения симвастатином
(20–80 мг/сут) была хорошей. Не было зарегистрировано повышения активности АСТ,
АЛТ более 2 верхних пределов нормы – 50 Е/л и активности креатинкиназы более 4
ВПН – 520 Е/л.
Необходимо отметить, что текущая терапия больной Г.Я.,
безусловно, имеет резервы, заключающиеся как в более частых курсах плазмафереза,
так и в комбинировании статинов с секвестрантами желчных кислот или фенофибратом
(этот препарат недавно был разрешен для лечения детей с гиперхолестеринемией в
Великобритании).
Лечение больных гомозиготной формой СГЛП – достаточно сложная
клиническая проблема. Холестеринснижающая диета и статины у них практически
неэффективны ввиду отсутствия функционирующих рецепторов к ЛНП. В ведущих
липидных клиниках такие больные обычно получают пожизненное лечение процедурами
плазмафереза (не реже 1 раза в 2 нед) и максимальную комбинированную терапию (аторвастатин
или симвастатин до 80–160 мг в сутки в сочетании с холестирамином 8–24 г в день)
[5–9]. Такая тактика позволяет добиться максимального снижения ХС ЛНП в плазме
крови (до 70–80%) и рассчитывать на улучшение прогноза столь тяжелого
заболевания [10].
При интенсивной комбинированной гиполипидемической терапии в
течение 1 года можно добиться почти полного рассасывания ксантом. Для
оптимизации лечения больных с гомозиготной СГЛП целесообразно не только
воздействовать на эндогенный биосинтез ХС, но и снижать его экзогенную абсорбцию
[15]. В этой связи определенные перспективы имеет новый препарат эзетемиб,
способный снизить уровень ХС на 17% [16, 17].
При комбинировании эзетемиба со статинами у больных с
гомозиготной формой СГЛП возможен дополнительный эффект в отношении снижения
уровня ХС ЛНП. Кроме того, такая комбинация позволит избежать использования
высоких доз (80–160 мг) ингибиторов ГМГ-Ко-А-редуктазы.
К радикальным методам лечения больных с гомозиготной формой СГЛП
относят также операции портокавального шунтирования, пересадки печени и генную
терапию [18–22]. Оперативные методы лечения гомозиготной гиперхолестеринемии не
получили большого распространения ввиду технической сложности и высокой
операционной и ранней послеоперационной летальности [18–20].
В 1994 г. появилось первое сообщение об успешной пересадке
печени 28-летней больной с гомозиготной формой СГЛП [21]. Реципиенту были
пересажены аутологичные гепатоциты, которые были обработаны рекомбинантными
ретровирусами, несущими рецептор к ЛНП. Через 4 мес у этой больной появились
собственные рецепторы к ЛНП, что позволило добиться снижения уровня ХС ЛНП с 482
до 404 мг/дл (–16,2%). Дальнейшее назначение ловастатина (доза не указана)
позволило добиться дальнейшего снижения ХС ЛНП до 356 мг/дл (всего –26,2% от
исходных значений).
Внушают оптимизм текущие клинические исследования новых
гиполипидемических препаратов и исследования в области генной терапии (European
Gene Therapy Project, персональные контакты рrof. U. Beiseigel, 2001).
Современные терапевтические подходы позволят оптимизировать лечение больных
гомозиготной формой семейной гиперхолестеринемии и улучшить прогноз этого
редкого и очень тяжелого заболевания [20, 22].
|
