Диуретики в лечении сердечно-сосудистой патологии

Использование диуретических препаратов в лечении сердечнососудистых заболеваний началось в середине прошлого столетия, когда в 1956 году был синтезирован и впервые применен в клинической практике хлортиазид. В 1958 г. был создан более мощный тиазидный диуретик гидрохлортиазид, в 1959 г. появился тиазидоподобный диуретик хлорталидон. 60е годы характеризовались интенсивным применением тиазидных диуретиков в кардиологической практике, однако накопленный клинический опыт и экспериментальные исследования показали на фоне благоприятного эффекта ряд побочных реакций, которые снижали ожидаемый терапевтический успех, что побудило исследователей к поиску новых диуретических препаратов [1,2].

Диурез мочеотделение, регулируемое почечными и внепочечными механизмами. К внепочечным механизмам относятся:1) состояние насосной функции сердца, 2) натрийдиуретический гормон предсердий, 3) антидиуретический гормон гипофиза, 4) альдостерон гормон коры надпочечников. Внутрипочечный механизм регуляции диуреза осуществляется через увеличение или снижение фильтрации и реабсорбции солей из первичной мочи (в частности, ионов натрия) и облигатно к ним Н₂О эпителием почечных канальцев.

Диуретики лекарственные препараты, снижающие реабсорбцию натрия и воды, что ведет к увеличению диуреза, по своему механизму действия делятся на осмотические, солевые, водные (рис. 1).

Согласно современным представлениям о строении нефрона функциональной единицы почки и функции его различных отделов, солевые диуретики делятся на тиазидные, петлевые и калийсберегающие.

На рисунке 2 представлена схема строения и функции нефрона. Мочевыделительная функция регулируется двумя основными процессами в нефроне: фильтрацией в гломерулярном аппарате и реабсорбцией в различных отделах нефрона. Транспортная функция различных отделов нефрона представлена на рисунке 2. Реабсорбция жидкости через проксимальные отделы извитых тубул осуществляется изоосмотическим механизмом вслед за реабсорбцией приблизительно двух третей фильтрованного натрия. NаНСО₃ реабсорбируется неэлектрогенным механизмом через секрецию ионов водорода. Подобный активный транспорт солей создает трансэпителиальный градиент осмотического давления, который позволяет осуществлять пассивный выход воды из нефрона в перитубулярные капилляры. Подъем концентрации Cl в тубулярной жидкости соответствует снижению концентрации НCО₃ и становится определяющей силой движения ионов Cl вниз по концентрационному градиенту. Прямая часть проксимального канальца осуществляет активный электрогенный транспорт Nа⁺. Оставшаяся одна треть гломерулярного фильтрата поступает в нисходящее колено петли Генле. Тонкая часть нисходящего колена петли Генле проницаема для Н₂О и непроницаема для Nа⁺, удерживая NaCl в жидкости нефрона. В восходящий отдел петли Генле жидкость поступает с высокой концентрацией NaCl, который в начальной части пассивно выходит в перитубулярное пространство, создавая делюцию тубулярной жидкости. В толстом отделе восходящего колена петли Генле имеет место активная реабсорбция Cl и пассивное выведение Nа⁺. В дистальном отделе извитых канальцев нефрона на активную реабсорбцию Nа⁺ имеет место секреция в просвет нефрона К⁺ и Н⁺. Собирательные канальца почки непроницаемы для воды в отсутствие антидиуретического гормона. В этом отделе альдостерон активизирует реабсорбцию Nа⁺ и секрецию в мочу ионов водорода и калия.

Петлевые диуретики (фуросемид, этакриновая кислота и их производные) блокируют реабсорбцию хлора, что приводит к задержке натрия и облигатной задержке воды в нефроне.

Калийсберегающие диуретики (спиронолактон) являются блокаторами альдостерона в дистальном извитом канальце нефрона и собирательного канала почки, сохраняя при этом реабсорбцию калия, но способствуя выведению натрия и хлора с мочой и увеличивая диурез. Механизм действия амилорида и триамтерена несколько иной: эти диуретики осуществляют свой диуретический эффект сохранением концентрации калия в сыворотке через прямое ингибирующее воздействие на натрий в эпителии нефрона, без блокады альдостерона, поэтому эти диуретики могут ｫработатьｻ без первичного и вторичного альдостеронизма [4].

Помимо диуретического эффекта, данный класс препаратов может оказывать ряд побочных отрицательных эффектов (нарушение водноэлектролитнощелочного баланса, повреждение форменных элементов крови), приводя к анемии, агранулоцитозу, тромбоцитопении, системным повреждениям в виде кожного васкулита, что в конечном итоге может вызвать сложные нарушения гемодинамики, вплоть до внезапной кардиогенной смерти или развитию печеночной комы. Возможные побочные эффекты диуретиков представлены в таблице 1.

Одновременно МО контролируется объемом притекаемой крови к сердцу, т.е. объемом циркулирующей крови (ОЦК). ОЦК регулируется почкой через ренинангиотензинальдостероновую систему. Включение ренинангиотензиновой системы осуществляется юкстагломерулярным аппаратом почек в результате снижения почечного кровотока в корковом слое, что ведет к выбросу ренина, который, в свою очередь, превращает ангиотензиноген в ангиотензин1. Ангиотензин1 под воздействием ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) переходит в ангиотензин2, являющийся мощным вазоконстриктором, стимулирующим рецепторы АТ сосудистой стенки. Воздействуя на кору надпочечников, ангиотензин2 стимулирует синтез альдостерона, который снижает секрецию натрия в мочу в дистальных отделах собирательных почечных канальцев, приводя тем самым к задержке жидкости в сосудистом русле, т.е. увеличению ОЦК. В свою очередь, увеличение ОЦК ведет к увеличению МО. Одновременно увеличение концентрации натрия в крови способствует отеку сосудистой стенки, делает ее более чувствительной к прессорным агентам и способствует увеличению общего периферического сосудистого сопротивления (ОППС).

Уровень АД определяется произведением МО, как показателя насосной деятельности сердца, и ОПСС:

АД = МО x ОПСС, т.е.

ОППС зависит не только от тонуса артериального русла, но и от реологических свойств крови согласно упрощенной формуле Пуазейля:

Реологические свойства крови определяются гематокритом (полицитемия), вязкостью крови (гиперлипидемия, гиперфибриногенемия, гипергликемия), подвижностью эритроцитов, агрегационным состоянием тромбоцитов и т.д.

Таким образом, имеют место 5 основных областей приложения терапевтических воздействий при лечении СН и АГ:

2) почки диуретики;

3) ренинангиотензинальдостероновая система ингибиторы АПФ и блокаторы АТ₁рецепторов сосудов;

4) сосудистая система периферические вазодилататоры, в частности, антикальциевые препараты;

5) реология крови антиагреганты, гиполипидемические, сахароснижающие и т.п.

При лечении АГ выделяют три основные цели: непосредственную, промежуточную и конечную [1,6,7].

Непосредственная цель антигипертензивной терапии снижение АД до нормального уровня (< 130/85 мм рт.ст.), а при возможности и оптимального уровня (< 120/80 мм рт.ст.).

Промежуточная цель профилактика поражения органовмишений (ЦНС, сердце, почки).

Конечная цель улучшить качество и увеличить продолжительность жизни пациентов с АГ за счет профилактики или регресса сердечнососудистых осложнений.

Сравнительные исследования показали, что нет существенной разницы в антигипертензивной активности низких (< 25 мг гидрохлортиазида в день или эквивалентные дозы других препаратов) и высоких доз (>25 мг) тиазидных диуретиков. По сводным данным 31 исследования, высокие дозы тиазидных диуретиков снижают уровни АД в среднем на 18/11 мм рт.ст., а низкие дозы на 13/9 мм рт.ст. В то же время низкие дозы диуретиков гораздо лучше переносятся пациентами и не сопровождаются существенными электролитными и метаболическими нарушениями [11].

Таким образом, тиазидные диуретики назначаются в небольших дозах (не более 25 мг в сутки), обладают достаточно высокой антигипертензивной активностью и хорошей переносимостью. Это единственный класс антигипертензивных препаратов, о которых известно, что они способны улучшить отдаленный прогноз у больных АГ.

Тиазидные и тиазидоподобные диуретики можно условно разделить на два поколения. Первое поколение производные бензотиадиазона (гидрохлортиазид и др.) и фтелимидина (хлорталидон и др.); второе поколение производные хлорбензамида (индапамид и др.), которые по химической структуре представляют собой производное хлорбензамида, содержащее метилиндолиновую группу.

Гемодинамический эффект индапамидоподобных диуретиков обусловлен их фармакологическим действием. В частности, индапамид - умеренный салуретический диуретик, связанный с ингибированием реабсорбции Na⁺, Cl, H⁺ и в меньшей степени К⁺ и Мg2⁺ в проксимальных и дистальных канальцах короткого сегмента нефрона. Одновременно индапамид устраняет избыточное содержание ионов натрия в сосудистой стенке (вследствие его высокой липофильности), повышает синтез простагландина Е₂ и простациклина I₂, угнетает приток ионов Са в гладкомышечные клетки сосудов, что вызывает их дилатацию и снижает их чувствительность к прессорным агентам (катехоламинам, тромбоксану). Суммарный гемодинамический эффект индапамидов проявляется в виде:

Воздействие индапамидов на АД без существенного влияния на диурез проявляется в суточной дозе 2,5 мг, при увеличении которой диуретический эффект становится доминирующим.

По своей гипотензивной активности индапамид превосходит в 30 раз действие спиронолактонов, в 100 раз фуросемида и в 300 раз хлорталидона при применении в сопоставимых дозах [13]. Одним из идентифицированных антигипертензивных эффектов индапамида является воздействие на почечную продукцию и высвобождение простагландинов, ингибирование образования сосудистого вазоконстриктора тромбоксана. Под действием индапамида у больных эсенциальной артериальной гипертензией увеличивалось выделение простагландина Е₂, обладающего вазодилатирующей активностью. In vitro был верифицирован эффект ингибирования индапамидом синтеза тромбоксана А₂ в тромбоцитах человека и стимулирования выделения вазодилатирующего простациклина I₂ [14].

Особое внимание привлекает тот факт, что индапамидоподобные диуретики не обладают синдромом ｫотменыｻ, не вызывают побочных метаболических нарушений: не оказывают отрицательного влияния на обмен глюкозы и уровень липидов крови. В исследованиях последних лет показано, что индапамид способствует нормализации глюкозного обмена у диабетиков 2 типа, профилактируя диабетическую нефропатию. Аналогичная закономерность отмечена при исследовании обмена холестерина и триглицеридов у пациентов с дислипопротеинемией. Индапамид снижает уровень атерогенного холестерина низкой плотности и триглицеридов, одновремено увеличивая концентрацию липопротеидов высокой плотности [15].

Таким образом, индапамид, сочетая в себе все положительные фармакодинамические, фармакокинетические и экономические достоинства, при отсутствии побочных эффектов других диуретиков, является препаратом, перспективным в плане терапевтической тактики у больных АГ и хронической сердечной недостаточностью.

ХСН довольно часто является следствием синдрома артериальной гипертензии и остается одной из главных причин в структуре причин инвалидизации и летальности от сердечнососудистой патологии. В настоящее время средствами выбора в лечении ХСН с систолической дисфункцией ЛЖ являются ингибиторы АПФ, а при диастолической дисфункции диуретики. В основе ХСН у большинства больных АГ имеет место нарушение диастолической и систолической функции ЛЖ, поэтому наиболее перспективным является комбинированное лечение ингибиторами АПФ и диуретиками. С учетом вышеизложенного для лечения ХСН предпочтение должно отдаваться тиазидоподобным диуретикам индапамидам с умеренным по силе и длительным по продолжительности действием [16]. Индапамид, снижая уровень внутриклеточного кальция, сохраняя содержание магния, уменьшает ригидность сосудистой стенки и способствует более эффективной релаксации кардиомиоцита в диастолу. При этом увеличивается синтез простациклинов, уменьшается агрегация тромбоцитов и выброс тромбоксана А₂, что суммарно оказывает положительный гемодинамический эффект за счет уменьшения постнагрузки для ЛЖ.

Индапамид, улучшая микроциркуляцию в почке, устраняет микроальбуминурию, являющуюся маркером генерализованного поражения сосудов и предиктором сердечнососудистых и почечных осложнений.

Таким образом, использование диуретиков, в частности, индапамидоподобных, является актуальным и перспективным в профилактике и лечении АГ и ХСН.

1. Преображенский Д.В, Сидоренко Б.А. Дифференциальная медикаментозная терапия при артериальной гипертензии. Сonsilium Medicum. 2001. Т 3, 10, стр. 83

2. Преображенский Д.В., Сидоренко Б.А., Шатунова И. М., Марьенич А.В. Место диуретиков в лечении АГ. Индап. Москва, 2000.

3. Smith T.W., Brannwald E. The management of heart failure // Heart Disease. 1984. 587.

4. Grantham J.J., Chonko A.M. The physiological basis and clinical use of diuretics. Sodium and Water Homeostasis. New York, 1978, 179.

5. Шилов А.М., Князева С.А., Ушакова М.В. Бетаблокаторы в лечении АГ. Российские медицинские вести. 2001, VI, 4, стр. 31.

6. Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Pressure. // Arch. Intern. Med. 1997, V 157, 213.

7. Евсиков Е.М. Индапамид современный гипотензивный препарат с сочетанием механизмов действия. Индап. Москва. 2000. 26.

8. Stimpel M. Arterial hypertension. Berlin New York, 1996, 8.

9. Kaplan N.M. Clinical hypertension. 7 edition. Baltimore, 1998.

10. Opie L.H. Drugs for the heart. 4edition. Philadelphia, 1995.

11. Ames R.P. A comparison of blood lipid and blood pressure responses during the treatment of systemic hypertension with indapamide and with thriazides. // Amer. J. Cardiol. 1996, 77, 128 168.

12. Psaty B., Smith N.L., Siscovick D.S. and all. Health outcomes associated with antihypertensive therapies used as firstline agents. A systematic review and metaanalysis. JAMA, 1997, 277, 739.

13. Ogilvie R.I. Diuretic treatment in essential hypertension. // Current Medical Research and Opinion. 1983, N8, 53.

14. Gbeassor F.M., Grose J.H., Le Bel M. Influence of diuretics on prostaglandin and thromboxane synthesis. // Clin. and Invest. Med., 1982, N5. 26.

15. Passeron J., Panly N., Despart J. International multicentre study of indapamide in the treatment of essential arterial hypertension. Postgrad. // Med. J., 1981, V 57, 53.

16. Куимов А.Д., Ложкина Н.Е., Казина Н.П. Лечение больных ХСН с синдромом АГ индапамидом в капсулированной форме и эналаприлом. Индап. Москва. 2000. 77.