|
И.Е.Чазова, В.Б.Мычка
Отдел системных гипертензий, Институт клинической кардиологии им. А.Л.Мясникова
Российский кардиологический научно-производственный комплекс Минздрава РФ, Москва
Резюме
Проблема метаболического синдрома (МС) и артериальной гипертонии (АГ) стала
актуальной в последнее время, так как проведен ряд крупных многоцентровых
исследований, показавших тесную взаимосвязь между АГ и другими компонентами
МС, а также в связи с высокой распространенностью МС. Основной причиной МС
является инсулинорезистентность, которая запускает порочный круг симптомов,
приводящих в итоге к появлению осложнений, самыми частыми и, пожалуй, самыми
тяжелыми из них являются сердечно-сосудистые заболевания – АГ, мозговой
инсульт, инфаркт миокарда и недостаточность кровообращения. В этой связи
первостепенной задачей, стоящей перед врачами, является своевременно начатое
лечение, включающее медикаментозные и немедикаментозные методы коррекции
метаболических нарушений и ожирения, а при выборе гипотензивных препаратов
необходимо учитывать их метаболические эффекты и органопротективное
действие.
Ключевые слова
Артериальная гипертония, метаболический
синдром, нарушенная толерантность к глюкозе, инсулинорезистентность,
гиперинсулинемия, гипертриглицеридемия, ожирение, лечение ожирения, лечение
гипертонии у лиц с ожирением.
Summary
The problem of the metabolic syndrome (MS) and arterial hypertension
has become recently pressing due to the fact that a number of conducted
large-scale multicenter studies show a close relationship between AH and
other components of MS and that there is a high prevalence of MS. The main
cause of MS is insulin-resistance that triggers a vicious circle of symptoms
that ultimately lead to complications of which the most common and, perhaps,
most severe ones are AH, stroke, myocardial infarction, and circulatory
insufficiency. In this connection, the first problem facing physicians is to
timely initiate treatment including the drug and non-drug correction of
metabolic disturbances and obesity and, on choosing antihypertensive agents,
it is necessary to bear in mind their metabolic effects and organ-protective
actions.
Keywords
Arterial hypertension, Metabolic syndrome, Glucose intolerance,
insulin resistance, hyperinsulinemia, hypertriglyceridemia, obesity,
treatment of obesity, treatment of hypertension in obese patients.
Между
ожирением и артериальной гипертонией (АГ) существует тесная патогенетическая
связь. Ожирение предрасполагает к развитию АГ, а АГ способна вызвать
снижение чувствительности периферических тканей к инсулину и в последующем
ожирение. Вероятность развития АГ у лиц с избыточной массой тела на 50%
выше, чем у лиц с нормальной массой тела (Фрамингемское исследование) [1].
Значительно чаще АГ сочетается с центральным типом ожирения, которому
сопутствуют такие симптомы, как инсулинорезистентность (ИР), нарушение
толерантности к глюкозе (НТГ), дислипидемия, что и послужило основанием для
выделения их в отдельный синдром. Еще в 1989 г. G.Reaven [2] высказал
предположение об участии ИР и гиперинсулинемии (ГИ) в патогенезе АГ,
сахарного диабета (СД) типа 2 и ишемической болезни сердца (ИБС) и предложил
термин синдрома X или метаболического синдрома (МС), включающего в себя:
1) ИР;
2) НТГ;
3) ГИ;
4) повышение холестерина (ХС) липопротеидов
низкой плотности (ЛПНП) и триглицеридов (ТГ);
5) снижение липопротеидов высокой плотности
(ЛПВП);
6) АГ.
В 1989 г. N.Kaplan ввел термин "смертельный
квартет", или синдром ИР, и объединил в их составе:
1) андроидное ожирение;
2) НТГ;
3) ГИ;
4) АГ.
В последние годы ряд исследователей
дополнили МС новыми характеристиками, такими как: гиперурикемия, гипертрофия
левого желудочка (ГЛЖ), гиперфибриногенемия и т.д. И все-таки, большинство
исследователей к настоящему времени предпочитают представленное G.Reaven
определение МС, в котором основной причиной, определяющей развитие
полиметаболических нарушений (АГ и сердечно-сосудистые осложнения), является
ИР.
В 1998 г. рабочая группа ВОЗ определила
следующие симптомы, формирующие МС: висцеральное ожирение, ИР, ГИ, НТГ или
СД типа 2, АГ, дислипидемия, нарушение гемостаза, гиперурикемия,
микроальбуминурия.
Распространенность МС, по данным разных
авторов, составляет от 5–20%. До настоящего времени нет единого мнения о
первопричине метаболических нарушений в патогенезе МС. Одни авторы считают,
что наследственная предрасположенность к ИР и ожирению в сочетании с низкой
физической активностью и избыточным питанием определяет развитие ожирения и
тканевой ИР и как следствие компенсаторной ГИ с последующим развитием НТГ и
формированием МС [3]. ГИ сначала снижает чувствительность, а затем блокирует
инсулиновые рецепторы, вследствие чего поступающие с пищей глюкоза и жиры
депонируются жировой тканью. Это еще более усиливает ИР. С другой стороны,
ГИ подавляет распад жиров, что способствует прогрессированию ожирения.
Образуется порочный круг. Постоянная ГИ истощает секреторный аппарат b-клеток
поджелудочной железы, что приводит к развитию НТГ. Существует и другая
гипотеза, которая предполагает, что центральный тип ожирения является
причиной развития ИР, ГИ и других метаболических нарушений [4]. Адипоциты
висцеральной жировой ткани секретируют свободные жирные кислоты
непосредственно в воротную вену печени. Высокие концентрации свободных
жирных кислот подавляют поглощение инсулина печенью, что приводит к ГИ и
относительной ИР. Кроме того, существуют исследования, показывающие развитие
МС вследствие длительного течения эссенциальной АГ, которая приводит к
снижению периферического кровотока и развитию ИР (S.Julius, 1991; K.Masuo,
1997).
По мнению большинства исследователей, в
основе патогенеза АГ при МС лежит ИР и вызванная ею компенсаторная ГИ.
Взаимосвязь ГИ и АГ настолько очевидна, что можно прогнозировать в скором
времени развитие АГ у лиц с ГИ [5]. ГИ приводит к развитию АГ посредством
следующих механизмов.
Инсулин повышает реабсорбцию натрия в проксимальных канальцах почек, что
приводит к гиперволемии и повышению содержания натрия и кальция в стенках
сосудов, вызывая их спазм и повышение общего периферического сосудистого
сопротивления (ОПСС).
- Инсулин повышает активность симпатической нервной системы (СНС), тем
самым увеличивая сердечный выброс, а на уровне сосудов вызывает их спазм и
повышение ОПСС.
- Инсулин как митогенный фактор усиливает пролиферация гладкомышечных
клеток сосудов, сужая их просвет и еще более повышая ОПСС.
- Повышенное ОПСС приводит к снижению почечного кровотока, что вызывает
активацию ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС) и формирование АГ.
Определенный вклад в генез и становление АГ
при МС вносит дисфункция эндотелия сосудов. Эндотелий сосудов является
основным "органом-мишенью" в условиях ИР, усиливается продукция эндотелием
вазоконстрикторов и снижается секреция вазодилататоров – простациклина и,
мощнейшего из них, оксида азота.
В последнее время обсуждается новая теория
патогенеза АГ при ожирении, связанная с гиперлептинемией у этих больных.
Лептин – гормон, синтезируемый адипоцитами висцеральной жировой ткани.
Концентрация лептина в плазме прямо пропорциональна степени ожирения.
Уровень лептина тесно коррелирует с уровнем индексом массы тела (ИМТ),
артериального давления (АД), ангиотензина и норадреналина. И инсулин, и
лептин регулируют чувство насыщения. Лептин регулирует чувство насыщения на
уровне дугообразного ядра гипоталамуса, от которого к паравентрикулярному
ядру тянется богатая сеть аксонов. Стимуляция паравентрикулярного ядра
приводит к активации ряда симпатических нервов (почечных, надпочечниковых и
висцеральных) и повышению концентрации катехоламинов в плазме [6].
Исследования по изучению причинной связи гиперлептинемии и АГ, проведенные в
Японии на почти 2000 мужчин, выявило, что у лиц, страдавших ожирением,
уровень АД, концентрация лептина, инсулина и норадреналина оказались выше,
чем у больных АГ с нормальной массой тела. Причем повышение АД на фоне роста
массы тела более тесно коррелировало с повышением концентрации норадреналина,
чем с инсулином, т.е. повышение активности СНС предшествовало развитию ГИ.
Кроме того, у лиц с ожирением была выявлена зависимость уровня АД от
концентрации лептина, которая отсутствовала в группе гипертоников с
нормальной массой тела [7]. Таким образом, полученные данные свидетельствуют
о возможном существовании причинной связи между гиперлептинемией, повышенной
активностью СНС и АГ у пациентов, страдающих ожирением.Дислипидемия, так же как и другие
последствия ожирения, чаще встречается при центральном типе ожирения. Именно
этот тип ожирения обычно связан с высоким уровнем триглицеридов. Этот тип
ожирения характеризуется увеличением содержания свободных жирных кислот (СЖК)
в крови, которые, в избытке поступая в печень, приводят к усилению синтеза
ТГ и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Для дислипидемии при МС
характерно увеличение уровня ТГ, общего ХС, ЛПНП, и снижения ЛПВП [8].
Именно этому типу дислипидемии в последнее время придают большое значение в
связи с повышенным риском сердечно-сосудистых осложнений. В 2–4 раза
повышается риск развития ИБС и в 6–10 раз – острого инфаркта миокарда по
сравнению с общей популяцией.
У больных МС выявляется повышенная
склонность к тромбообразованию [9]. Обусловлено это увеличением содержания
фибриногена и повышением активности ингибитора тканевого плазминогена
(PAI-1), синтезируемого в основном адипоцитами висцеральной жировой ткани,
который ингибирует тканевой активатор плазминогена, что приводит к
замедлению расщепления фибрина [10].
Нарушение гемореологических свойств крови в
сочетании с гиперлипидемией способствует тромбообразованию и нарушению в
микроциркуляции жизненно важных органов. Этим обусловлено наиболее раннее и
тяжелое поражение органов-мишеней АГ по сравнению с больными АГ без МС.
Ожирение у лиц, страдающих АГ, в 7 раз чаще приводит к развитию острого
нарушения мозгового кровообращения (ОНМК) по сравнению с общей популяцией
[11]. Поражение сосудов микроциркуляторного русла почек влечет за собой
снижение функции почек, формирование нефропатии с исходом в почечную
недостаточность и усугубление тяжести АГ.
Выделение МС имеет большое клиническое
значение, поскольку, с одной стороны, это состояние является еще обратимым
при адекватном лечении, с другой – лежит в основе патогенеза таких грозных
заболеваний, как АГ, СД типа 2, атеросклероз [12]. А эти заболевания
являются основными причинами развития сердечно-сосудистых осложнений и
повышенной смертности.
Лечение ожирения
Первостепенной и патогенетически
обоснованной задачей являются мероприятия, направленные на снижение массы
тела и нормализацию метаболических нарушений. Эффект от уменьшения массы
тела на уровень АД был продемонстрирован в ряде крупных многоцентровых
исследований, таких как ТОНР-1 [13], TAIM, TOMHS [14, 15].
Программа по уменьшению массы тела включает:
- Немедикаментозные мероприятия:
- диета;
- обучение больных;
- ведение дневника питания;
- изменение пищевых привычек;
- физические упражнения.
- Медикаментозные методы.
Необходимо убедить пациента, что ожирение –
хроническое заболевание, которое требует пожизненного лечения. Рассчитывая
калорийность диеты, не нужно стремиться к достижению идеальной массы тела.
Достаточно добиться снижения массы на 5–10% в год и поддержания на этом
уровне. Результаты многочисленных исследований показали, что уменьшение
массы тела на 10% приводит к снижению общей смертности на 10% [16] Больным
необходимо рекомендовать и рассчитывать гипокалорийную диету с дефицитом
500–600 ккал, со сниженным содержанием жиров в потребляемой пище до 20–30% и
повышение доли углеводов до 50–60%, которая способствует уменьшению массы
тела, повышению чувствительности тканей к инсулину, улучшению липидного
профиля и снижению АД. Следует ограничить легко усваиваемые углеводы и
отдать предпочтение углеводам с длинной цепью, которые расщепляются
медленно. Диета должна иметь гиполипидемическую направленность: допустимое
содержание ненасыщенных жиров не должно превышать 10%.
Ни в коем случае нельзя допускать голодания.
Это неприемлемый способ лечения ожирения. При голодании клетки не получают
глюкозу – основной источник энергии и переходят на альтернативный источник
энергии – жиры. В результате распада собственных жировых депо происходит
накопление свободных жирных кислот, а их избыток распадается с образованием
кетоновых тел.Нельзя резко ограничивать калорийность на
короткий лимитированный срок, так как это не поможет изменить стереотип
питания на длительное время и способствует компенсаторному снижению скорости
основного обмена и, следовательно, быстрому увеличению массы тела. Все это
ведет к низкой комплаентности больных. Очень важно научить больного изменить
пищевые привычки и образ жизни. Изменить пищевое поведение пациенту помогает
ведение дневника питания. Это дисциплинирует больного, способствует
упорядочению рациона, формируя осознанное отношение к изменению режима и
качества питания. Кроме того, ведение дневника помогает врачу оценить
пищевые привычки и количество реально съедаемой пищи, что позволяет
корректировать диету.
Очень важно повышение физической активности,
что следует расценивать как важную часть программы по снижению массы тела.
Было показано, что повышение физической активности не только способствует
большей потере массы тела, но и облегчает дальнейшее поддержание ее
оптимальных значений.
К сожалению, одними диетическими
мероприятиями не всегда можно добиться желаемого уменьшения массы тела и тем
боле удержать ее на достигнутом уровне. В таких случаях встает вопрос о
присоединении лекарственных препаратов, способствующих уменьшению массы
тела.
Показанием к их применению является:
- ИМТЋ30 кг/м2,
- ИМТ=27 кг/м2, но в
сочетании с абдоминальным ожирением, наследственной предрасположенностью к
СД типа 2 и наличием факторов риска (дислипидемия, АГ и СД типа 2).
Препараты для уменьшения массы тела подразделяются на:
- центрального действия,
- периферического действия,
- различного действия (гормон роста, андрогены).
Применение препаратов центрального действия
ограничено у больных с сердечно-сосудистыми факторами риска, так как они
обладают системным действием. Многие из них были сняты с производства из-за
серьезных побочных эффектов, наиболее опасным из которых являлось
возникновение тяжелой легочной гипертонии. Больным МС целесообразнее с точки
зрения безопасности применять препараты периферического действия. Наиболее
изученным, эффективным и безопасным в настоящее время является орлистат
[17]. Механизм его действия специфически направлен на переваривание жира. Он
ингибирует желудочно-кишечные липазы – ключевые ферменты, участвующие в
гидролизе триглицеридов пищи, высвобождении жирных кислот и моноглицеридов,
вследствие чего около 30% триглицеридов пищи не переваривается и не
всасывается, что позволяет создать дополнительный дефицит калорий по
сравнению с применением только диеты со сниженным содержанием ХС.
Лечение ожирения должно быть комплексным,
включая немедикаментозные и медикаментозные методы, и должно проводиться
пожизненно. Положительные результаты таких нелегких, кропотливых и
долгосрочных мероприятий намного превосходят трудности по их проведению,
поскольку они могут улучшить качество жизни, продлить и спасти жизнь
больного.
Гипотензивная терапия
Гипотензивными препаратами выбора у
таких больных являются ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ),
поскольку в ряде крупных многоцентровых исследованиях было достаточно
убедительно доказано их метаболически нейтральное и органопротективное
действие.
Результаты исследований UKPDS, ABCD, CAPPP,
FACET продемонстрировали нейтральное действие ИАПФ на углеводный и липидный
обмен и их преимущество перед b-блокаторами,
антагонистами кальция и диуретиками.
ИАПФ обладают выраженным органопротективным
действием, независимым от гипотензивного эффекта. Убедительно доказаны нефро-
и кардиопротективный эффекты результатами многоцентровых исследований ABCD,
UKPDS, FACET. Была показана значительно меньшая частота развития острого
инфаркта миокарда, нестабильной стенокардии, ОНМК в группе больных,
получавших фозиноприл, по сравнению с больными, получавшими амлодипин
[18–20].
Действие ИАПФ связано с блокадой АПФ, при
этом снижается в крови концентрация ангиотензина II – мощного
вазоконстриктора и повышается содержание брадикинина и почечных
простагландинов, оказывающих вазодилатирующее действие, в результате чего
снижается общее периферическое сопротивление сосудов. Нефропротективный
эффект ИАПФ обусловлен тем, что, блокируя образование ангиотензина II, они
обеспечивают расширение выносящей артериолы клубочков, снижая тем самым
внутриклубочковое гидростатическое давление. При изучении влияния ИАПФ на
функцию эндотелия был обнаружен еще один возможный механизм их
ангиопротективного действия. Известно, что ангиотензин II подавляет секрецию
эндотелием оксида азота и стимулирует секрецию эндотелина I. ИАПФ, блокируя
синтез ангиотензина II, восстанавливают баланс эндотелиальных вазоактивных
факторов, способствуя нормализации тонуса сосудов.
Важное место после ИАПФ занимают антагонисты
кальция пролонгированного действия для лечения АГ у больных МС, поскольку
доказано их метаболически нейтральное действие на углеводный и липидный
обмен, а так же кардио- и ренопротективный эффекты.
Длительное время
b-блокаторы ограниченно применялись для
лечения АГ у больных с нарушением углеводного обмена в связи с их
диабетогенным действием, доказаным результатами исследования ARIC. В
последние годы создан целый ряд b-блокаторов
с высокой селективностью, способных блокировать только b1-адренорецепторы,
такие как бисопролол, небиволол.
Применение диуретиков показано больным МС в
связи с участием в патогенезе АГ при МС задержки натрия и гиперволемии.
Однако не все диуретики безопасны и эффективны у больных с метаболическими
нарушениями. Применение тиазидовых, петлевых и калийсберегающих диуретиков
нежелательно в связи с их диабетогенным эффектом, повышением ИР на 20% и
неблагоприятным влиянием на углеводный и липидный обмен. В настоящее время
широкое применение получили новые препараты, тиазидоподобные, но существенно
отличающиеся от них по своим свойствам, такие как индапамид (арифон,
"Сервье"), ксипамид (аквафор, "Эли-Лилли"). Арифон в средней терапевтической
дозе действует как гипотензивный препарат за счет сосудорасширяющего эффекта
и не оказывает диуретического эффекта. При увеличении дозы до 25 мг в сутки
гипотензивный эффект не возрастает, зато увеличивается его диуретическое
действие. Арифон при длительной терапии не влияет на углеводный и липидный
обмен, не ухудшает функцию почек и даже способен снижать микроальбуминурию,
что делает его безопасным для лечения АГ у больных СД (R.Donnelly, 1996).
Аквафор, хотя структурно схож с тиазидными диуретиками, отличается от них
местом приложения его действия – наружная сторона канальца. Аквафор, так же
как и арифон, не ухудшает почечной гемодинамики и нейтрален в отношении
углеводного и липидного обмена.
Больным с МС показано применение препаратов
центрального действия, а именно активатора I2-имидазолиновых
рецепторов (моксонидина), который не вызывает синдрома отмены и других
многочисленных побочных эффектов своих предшественников, таких как клофелин,
метилдопа. Эта группа препаратов обладает свойством улучшать
чувствительность тканей к инсулину и выраженным кардиопротективным
действием, способностью уменьшать ГЛЖ, уступающую только ИАПФ.
Рекомендованные фармакологические группы
могут применяться в виде комбинированных лекарственных форм. Популярность
получили такие сочетания, как метопролол и фелодипин (логимакс,
"Астра-Зенека"), периндоприл и индапамид (нолипрел, "Сервье"). Их
гипотензивное действие отмечено при дозах, меньших, чем при монотерапии, что
позволяет избежать нежелательных побочных эффектов. Немаловажно также и
удобство их применения для больных, так как форма выпуска и
фармакологическое действие позволяют сохранять гипотензивный эффект в
течение суток. Это подтверждают и наши собственные данные, полученные в
результате применения препарата “Логимакс” в виде монотерапии у больных СД
типа 2, которые показали достоверный гипотензивный эффект и метаболически
нейтральное действие.
Для достижения успеха в лечении АГ у больных
с ожирением и предупреждения сердечно-сосудистых осложнений необходимо
наряду с мероприятиями по уменьшению массы тела и нормализации
метаболических нарушений добиваться достижения жесткого целевого уровня АД.
При этом важно учитывать влияние используемых гипотензивных препаратов на
углеводный и липидный обмен и их органопротективное действие.
Литература
1. Kannel WB, Cuppels LA, Ramaswami R, Stokes J, Kreger BE. Higgis m
regional obesity and risk of cardivascular disease; the Framingham study. J
Clin Epidemiol 1991; 44 (2): 183–90.
2. Reaven GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes 1988
dec; 37 (12): 1595–607.
3. Richard P. Donahue, Trevor J, Orchard. Hyperinsulinemia and resistance:
Associations with cardiovasculars and disease cardiovasc risk factors 1993;
1: 12–8.
4. Felber JP et al. Insulin and blood pressure in the obesity. Diabetologia
1995; 1220–8.
5. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, Giorico MA. Insulin resistance in
essentional hypertension. N Engl J Med 1987; 317: 370–7.
6. Filer JS. Leptin resistance and obesity. Presented at the 60 th
scientific sessions of the American diabetes association. June 13, 2000;
San-Antonio, Texas.
7. Ogawa Y. Cns mediators of leptin action..presented at the 60 th
scientific sessions of the american diabetes assosiation. June 13, 2000;
San-Antonio, Texas.
8. Reaven GM. Insulin resistance and compensatory hyperinsulinemia role in
hypertension, dyslipidemia and coronary heart disease. Amer Heart J 1991;
1283–8.
9. Juhan-Vague I, Thompson SG, Jespercen J. Involvment of the hemjstatic
system in the insulin resistance syndrome. A study of 1500 patients with
angina pectoris. Arterioscl Thromb 1993; 13: 1865–73.
10. Weigle DS. Leptin and other secretory products of adypocites modulate
multiple physiological functions//Ann Endocrinol (Paris) 1997; 58: 132–6.
11. Castelli WP. Cardivascular disease and multifactorial risk: challenge of
the 1980s. Am Heart J 1983; 106: 1191–200.
12. Resnick LM. Ionick basis of hypertension < insulin resistance, vascular
disease, and related disorders. The mechanism of "syndrome x". Amer J
Hypertens 1993; 6 (4): 1235–45.
13. Trials of hypertension prevention-i (TOHP-I). Ann Epidemiol 1995; 5:
85–107.
14. Wassertheil-Smoller S, Oberman A, Blaufox MD, Davis B, Langford H. The
trial of antihypertensive interventions and management (TAIM) study. Final
results to blood pressure, cardiovascular risk, and quality of life. Am J
Hypertens 1992; 5: 37–44.
15. Grimm RH., Grandits GA, Cutler JA, Stewart AL et al. Relationship of
quality of life measures to long-term lifestyle and drug treatment in the
treatment of mild hypertension study (TOMHS). Arch Intern Med 1997; 157:
638–48.
16. Hubert HB, Feinleib M, Mcnamara PM et al. Obesity as an independent risk
factor for cardiovascular disease: a 26-year follow-up of participant in the
Framigham study. Circulation 1983; 67: 968–77.
17. Weber C, Tam YK, Shmidtke-Schrezenhmeyer G. Effect of the lipase
inhibitor orlistat on the pharmacokinetics of the four different
antihypertensive drugs in healthy volunteers. Eur J Clin Pharmacol 1996; 36:
352–5.
18. Schrier RW, Estacio RO. Additional follow-up from the ABCD trial in
patients with type 2 diabetes and hypertension. N Engl J Med 2000; 343:
1969.
19. Sowers JR. Comorbidity of hypertension and diabetes: the fosinopril
versus amlodipine cardiovascular events trial (FACET). Am J Cardiol 1998;
82: 15R–9R.
20. UK Prospective diabetes study group. Efficasy of atenolol and captopril
in reducing risk of macrovascular and microvascular complications in type 2
diabetes: UKPDS 39. BMJ 1998; 317: 713–20.
|
