|
Профессор Ю.А. Карпов
Институт кардиологии им. А.Л. Мясникова РКНПК МЗ РФ, Москва
Хроническая сердечная недостаточность (ХСН) является финалом многих
сердечно-сосудистых заболеваний, главным образом ишемической болезни сердца и
артериальной гипертонии. Проблема ХСН, с одной стороны, представляется одной из
важнейших в разделе современной медицины, а с другой – имеет огромное социальное
значение. Характерной чертой сегодняшнего состояния этой проблемы является
значительное, можно сказать, стремительное увеличение числа больных с ХСН.
Главным образом это обусловлено увеличением числа пожилых людей, большей
выживаемостью больных с острым инфарктом миокарда и созданием новых, более
эффективных методов лекарственной терапии ХСН. Только за последнее десятилетие
широкое распространение получили ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ),
b-блокаторы, антагонисты альдостерона, эффективность которых стала практическим
доказательством правильности нейрогуморальной концепции развития ХСН [1].
В то же время едва ли в медицине найдется много примеров, аналогичных
ситуации с лечением ХСН, когда несмотря на появление трех классов препаратов,
эффект которых в плане улучшения прогноза подтвержден с соблюдением стандартов
доказательной медицины, проблема по-прежнему остается далекой от разрешения.
Большую обеспокоенность вызывает значительная частота повторных госпитализаций в
связи с ухудшением состояния пациентов и высокая смертность, достигающая 40% в
течение 2-х лет и 65% в течение 5 лет у всех больных с ХСН, включая ее ранние
стадии [2]. Все это стимулирует поиск новых лекарственных препаратов для лечения
ХСН.
Патофизиология и ингибирование ренин-ангиотензиновой системы
Развитие сердечной недостаточности это сложный патофизиологический процесс в
результате изменений насосной функции сердца, перегрузки объемом (задержки
жидкости) и нейрогуморальной активации. Как показано на рисунке 1, хроническая
нейроэндокринная стимуляция вызывает задержку натрия, воды и вазоконстрикцию, а
также оказывает токсические эффекты на кардиомиоциты [3]. Клиническими
последствиями этих изменений являются застой, дисфункция сердца,
прогрессирование заболевания и смерть.
Рис. 1. Нейрогуморальная модель сердечной недостаточности
Ренин-ангиотензиновая система (РАС) занимает центральные позиции в этом
процессе. Как уже отмечалось ранее [4], ангиотензин II (AII), главный
эффекторный гормон этой системы, вызывает констрикцию артерий и увеличивает
периферическое сосудистое сопротивление. Задержка натрия и воды происходит
вследствие прямого действия AII на почечные канальцы и опосредованно – через
высвобождение альдостерона. Эти “компенсаторные” механизмы могут способствовать
усилению симптомов заболевания и дальнейшему ремоделированию
(структурно-функциональным изменениям) сердца.
Все известные физиологические, а при определенных условиях и неблагоприятные
эффекты AII, связанные с сердечно-сосудистым гомеостазом вазоконстрикция,
сосудистая гипертрофия и высвобождение альдостерона опосредуются через
специфические рецепторы к AII подтип АТ1 [5]. Эти рецепторы широко
представлены в различных тканях, включая сердце и почки, и активно блокируются
антагонистами или блокаторами ангиотензиновых рецепторов (БАР). Через другой
подтип рецепторов АТ2, как предполагают, AII вызывает эффекты,
противоположные тем, которые опосредуются через AII. Экспрессия рецепторов AТ2
избыточна у плода и ограничена у взрослых. Однако в патологических условиях, как
было показано в ряде исследований [6], может происходить реэкспрессия и
изменение регуляции АТ2 рецепторов. Когда АТ1 рецепторы
блокируются БАР, то АТ2 рецепторы могут стимулироваться.
Предположительно, избыточное количество AII через стимуляцию АТ2
рецепторов приводит к вазодилатации, ингибированию роста и апоптоза.
Предпосылки к применению БАР у больных ХСН
Ослабление действия AII является вполне логичной целью в лечении ХСН и до
последнего времени достигалось с помощью иАПФ, которые систематически
блокировали (ингибировали) конверсию ангиотензина I в AII. Ингибиторы АПФ стали
основными препаратами в лечении сердечной недостаточности, от самых начальных
признаков в виде дисфункции левого желудочка до самых тяжелых ее клинических
проявлений. Почему же возникла необходимость в создании нового класса препаратов,
ингибирующих повышенную активность РАС при ХСН?
Во-первых, применение иАПФ, хотя и стало важным шагом в лечении ХСН, не
решает окончательно проблему высокой частоты прогрессирования заболевания и
смертности этих больных. Во-вторых, снижение образования AII только через
подавление активности АПФ, оставляло функционирующими другие, альтернативные (химазные)
механизмы продукции этого гормона [4]. Эта причина и, возможно, другие приводят
к тому, что у больных при длительном применении иАПФ может развиться феномен
ускользания AII и альдостерона [7]. Недавно было показано [8], что у половины
наблюдавшихся больных ХСН имелся повышенный уровень нейрогуморальных показателей
в плазме, в том числе AII, несмотря на длительный прием иАПФ, причем прогноз у
этих больных оказался хуже. И, наконец, влияние иАПФ одновременно и на
метаболизм брадикинина у 5-15% больных приводит к непереносимости этих
препаратов из-за развития кашля.
Блокаторы ангиотензиновых рецепторов, с точки зрения их механизма действия, у
больных с ХСН должны обеспечить более полную блокаду AII. Воздействуя на
рецепторном уровне, они должны блокировать неблагоприятные эффекты AII, какими
бы путями он не синтезировался: через механизм АПФ или локально в тканях через
такие альтернативные пути, как химазный. Подобно иАПФ, БАР также вызывают
компенсаторное повышение в плазме ренина и AII. Однако БАР не только блокируют
ангиотензиновые рецепторы АТ1, через которые опосредуются эффекты AII,
но и стимулируют АТ2 рецепторы, которые могут оказать благоприятные
эффекты у больных с ХСН.
Следует отметить, что эти теоретические предпосылки к применению БАР при
сердечной недостаточности нашли подтверждение уже в первых клинических
исследованиях у больных с ХСН.
Клинические исследования эффективности БАР при ХСН
В рандомизированном исследовании [9] с использованием двойного слепого метода
оценили влияние БАР валсартана на показатели центральной гемодинамики у 116
больных стабильной ХСН. После 28 дней лечения валсартан в дозе до 160 мг х 2
раза в день снизил среднее давление заклинивания в легочной артерии, системное
сосудистое сопротивление и увеличил сердечный выброс по сравнению с плацебо.
Эффективность валсартана в этом исследовании оказалась сопоставимой с
лизиноприлом, а благоприятное влияние проявилось у больных с ХСН достаточно
быстро.
В исследовании ELITE [10] изучалось влияние длительного приема
лозартана или каптоприла на функцию почек у пожилых больных с ХСН. Больные были
рандомизированны на группы получавших лозартан 50 мг однократно в сутки или
каптоприл по 50 мг 3 раза в сутки. Через 48 недель лечения существенных различий
в частоте нарушения функционального состояния почек в 2-х группах выявлено не
было. Однако лечение БАР лозартаном лучше переносилось и довольно неожиданно
сопровождалось достоверно меньшей смертностью (4,8% против 8,7%). Эти результаты
породили известный оптимизм в отношении дальнейших перспектив применения БАР при
ХСН.
Целью исследования RESOLVD [11] была оценка влияния
кандесартана в виде монотерапии (4, 8 и 16 мг) и комбинации кандесартана с
эналаприлом (20 мг) у 768 больных с ХСН. После 43 недель лечения кандесартан
оказался таким же эффективным, как и эналаприл в плане влияния на физическую
активность, функциональное состояние левого желудочка, уровень нейрогормонов и
качество жизни. Комбинация кандесартана с эналаприлом была более эффективной в
предотвращении ремоделирования левого желудочка.
Вышеперечисленные и другие исследования показали потенциальные возможности
применения БАР у больных с ХСН, однако действительно ли они имеют преимущества,
кроме лучшей переносимости по сравнению с иАПФ, должны были установить
специально организованные испытания. Основные принципы построения этих
исследований (ELITE II, Val-HeFT и CHARM), выполняемых на принципах правильной
клинической практики, представлены в таблице 1. В настоящее время мы располагаем
результатами двух исследований ELITE II и Val-HeFT. Первое из них
в определенной степени разочаровало нас [12]. Оказалось, что по основным
конечным точкам, которые были целями исследования: общая смертность (лозартан
17,7% и каптоприл 15,9%, разница 12%, р=0,16), внезапная смерть + успешные
реанимации (лозартан 9,0% и каптоприл 7,3%, разница 20%, р=0,08), общая
смертность + госпитализация (лозартан 46,7% и каптоприл 44.9%, разница 6%,
р=0,21), достоверных различий между группами больных ХСН, леченых иАПФ и БАР в
указанных дозах, не было. Подтвердились только лучшая безопасность и
переносимость лозартана (отмена препарата у 9,4% больных по сравнению с 14,5% в
группе принимавших каптоприл, р<0,01). Кашель отмечен у 15,9% больных при
применении каптоприла и у 8,6% в группе лозартана (р<0,001). Таким образом, при
прямом сравнении первого представителя БАР с родоначальником иАПФ каптоприлом
предположения о преимуществе первых над вторыми не подтвердились.
Новых исследований, позволяющих напрямую сравнивать иАПФ и БАР при ХСН, в
настоящее время не проводится, хотя такие работы представляли бы большой
интерес. С другой стороны, существует предположение о неправильной дозировке
препаратов, выбранных в исследовании ELITE-II, с другой группой препаратов БАР.
Например, такой препарат, как эпросартан по сравнению с другими БАР в большей
степени воздействует на симпатическую активность. Возможность одновременной
блокады РАС и симпатической нервной системы в лечении ХСН представляется весьма
перспективной.
Исследование Val-HeFT, результаты которого были представлены на
очередной сессии АНА (ноябрь 2000 г.) не ставило задачей сопоставить
эффективность иАПФ и валсартана. Целью этого крупномасштабного испытания было
изучение влияния более полной блокады РАС (иАПФ+валсартан) по сравнению с
ингибированием ее только на уровне АПФ (иАПФ+плацебо) на ход течения и
смертность у больных с ХСН. В исследование было включено 5010 больных, средний
возраст 62 года, ХСН (II ф.к. 62%, III ф.к. 36% и IV ф.к. по NYHA 2%), с
фракцией выброса менее 40% и диастолическим диаметром левого желудочка более 2,9
см/м2. Больные уже получали иАПФ (93%) b-блокаторы (36%),
диуретики (86%) и дигоксин (67%) [13].
Таким образом, присоединение валсартана в дозе 160 мг 2 раза в сутки к
стандартной терапии ХСН (иАПФ + b-блокаторы + диуретики +
дигоксин) привело к снижению на 13,3% всех исходов ХСН (общая смертность +
прогрессирование ХСН) и на 27% госпитализаций в связи с прогрессированием ХСН.
Анализ показал, что валсартан особенно продемонстрировал свою эффективность в
плане снижения риска развития смерти + прогрессирование ХСН на 44,5% по
сравнению с группой больных (n=181), не принимавших иАПФ, и у больных, не
получавших b-блокаторы (37,0% на фоне b-блокаторов
и 30,8% без b-блокаторов, р<0,001) (табл. 2). Кроме того,
присоединение валсартана сопровождалось достоверным улучшением класса сердечной
недостаточности по NYHA, увеличением фракции выброса и улучшением качества жизни.
Уже первый анализ данных исследования Val-HeFT указывает на правильность
концепции о более полной блокаде РАС (иАПФ + БАР), как нового и перспективного
направления в лечении ХСН. Результаты исследования CHARM [14]
должны стать важным этапом в поиске новых методов лечения больных ХСН.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала
|
