|
Н.В. Кунгуров, М.М. Кохан, Ю.В. Кениксфест, С.В. Гольцов, С.В.
Ведерникова, Ю.Г. Мирина
Уральский НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии МЗ РФ, Екатеринбург
Атопический дерматит (АД) остается важной медико–социальной проблемой,
значимость которой определяется неуклонным ростом заболеваемости дерматозом, его
хроническим, рецидивирующим течением и сложностью в проведении терапии. По
данным отечественных и зарубежных дерматологов, заболеваемость АД среди
взрослого населения составляет до 1,5–2,0% от общей популяции, варьируя
в различных странах в зависимости от уровня урбанизации и состояния
экологической чистоты жизненного пространства (Торопова Н.П. и соавт., 1997;
Кунгуров Н.В. и соавт., 2000; Schultz–Larsen F., Hanifin J.M., 2002).
Клинически АД характеризуется интенсивным зудом, возникновением воспаления,
инфильтрации, лихенификации в типичных местах локализации кожного процесса, а
также общей повышенной сухостью кожного покрова.
Первые симптомы дерматоза, как правило, возникают в младенческом и раннем
детском возрасте, рецидивы чаще связаны с нарушением пищевого режима, стрессами,
обострениями соматических заболеваний. Более чем у трети пациентов процесс с
периодическими обострениями сохраняется и во взрослом состоянии, что приводит к
значимому снижению качества жизни пациентов (Emerson R.M. et al., 1998;
Lewis–Jones M.S. et al., 2002).
Ключевая роль в формировании АД принадлежит наследственной
предрасположенности, которая реализуется дисфункцией иммунной системы:
гиперпродукцией IgE, нарушением цитокиновой регуляции и соотношения Th1/|Th2
лимфоцитов, детерминированным дефицитом Т–лимфоцитов супрессоров, нарушением
процессов апоптоза. В патогенезе заболевания существенное значение имеют
дисбаланс внутриклеточных регуляторных механизмов (соотношение цАМФ/цГМФ),
нарушение мембранной рецепции, активация неиммунных механизмов высвобождения
медиаторов аллергии, нарушение нейровегетативной и периферической циркуляции с
сосудистой нестабильностью и нарушением рецепции эндотелия);
психофизиологические и психосоматические отклонения (Скрипкин Ю.К. и соавт.,
1997, Hanifin J.M., Rajka G., 1980, Bos J.D., Sillevis J H., 1996).
Лечение больных атопическим дерматитом
Лечение больных АД представляет сложную проблему для специалиста ввиду
особенностей патогенеза заболевания, многообразия фенотипических проявлений и
стадийного течения процесса и, по общему мнению исследователей, должно носить
этиопатогенетический характер (Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н., 1999; Сергеев
Ю.В. и соавт., 2001; Феденко Е.С., 2001; Смолкин Ю.С., Чебуркин А.А., 2002).
Наружная терапия АД входит в базовый стандарт лечения заболевания и
является неотъемлемой частью терапевтического комплекса. Практика последних лет
свидетельствует о преобладающей тенденции использования в терапии АД у взрослых
и детей широкого спектра наружных средств, содержащих в качестве действующего
вещества различные глюкокортикостероидные гормоны (ГКСГ). В настоящее время в
распоряжении врачей дерматологов имеется значительное количество средств
местного лечения с ГКСГ, обладающих универсальным противоаллергическим
действием: снижающим высвобождение медиаторов аллергического воспаления,
миграцию клеток в зону поражения, пролиферацию иммунокомпетентных клеток в очаге
поражения. Современные наружные средства с ГКСГ умеренного и сильного действия,
не содержащие в своем составе атомов фтора, зарекомендовали себя в клинической
практике, как эффективные и достаточно безопасные. Тактика и технологии терапии
с применением различных лекарственных форм метилпреднизолона ацепоната,
мометазона фуроата, алклометазона описаны в значительном числе публикаций
(Емельянов А.В., Монахов К.Н., 2002; Смирнова Г.И., 2003; Tofte S.J., Hanifin
J.M., 2001).
В то же время в практическом плане сохраняется опасность формирования местных
нежелательных явлений и осложнений при длительном и бесконтрольном использовании
препаратов ГКСГ. И эта опасность значительно возрастает при использовании у
детей, а также при длительных аппликациях ГКСГ препаратов на кожу с высокой
чувствительностью – лицо, шея, складки кожи.
Современный концептуальный подход к стратегии и тактике лечения АД
был представлен в материалах II Международной согласительной конференции по
атопическому дерматиту (International Consensus Conference on Atopic Dermatitis
II, 2003), проходившей в США в феврале 2002 года. В Согласительном заявлении,
принятом по итогам конференции, были определены основные цели проведения
терапии больных с АД:
– снижение активности проявлений и симптомов АД;
– предупреждение или минимизация обострений;
– обеспечение долгосрочного контроля над заболеванием и меры по
предупреждению обострений;
– облегчение течения заболевания.
Для проведения местного лечения больных с АД были представлены основные типы
топической терапии заболевания: увлажняющие средства, наружные кортикостероиды,
нестероидные препараты, дополнительная терапия. Новым стратегическим классом
средств топического воздействия были названы препараты, содержащие ингибиторы
кальциневрина и отвечающие указанным потребностям в терапии АД (Ellis C, Luger
T., 2003).
Одним из таких препаратов, с недавнего времени доступным в отечественной
клинической практике, является пимекролимус крем 1% (Элидел®).
Элидел (Э) – это нестероидный, клеточно–селективный ингибитор
воспалительных цитокинов, специально разработанный для терапии АД и других
воспалительных заболеваний кожи.
1 г крема Элидел содержит 10 мг пимекролимуса, а также вспомогательные
вещества: триглицериды, олеиловый спирт, пропиленгликоль, стеариловый спирт,
цетиловый спирт, моно– и диглицериды, цетостеарил сульфат натрия, бензиловый
спирт, лимонная кислота, гидроксид натрия, очищенная вода.
Пимекролимус относится к производным макролактама аскомицина. Механизм
действия и фармакологические свойства пимекролимуса были изучены in
vitro и in vivo. Исследования установили, что молекула пимекролимуса
высокоаффинно связывается со своим рецептором, находящимся в цитозоле
Т–лимфоцита – макрофилином–1. Комплекс пимекролимус–макрофилин ингибирует
кальциневрин, который представляет собой кальций–зависимую фосфатазу (Grassberger
M. et al., 1999). Вследствие этого ингибирования угнетается транскрипция
матричной РНК, соответствующих генов воспалительных цитокинов, синтез и
последующее высвобождение из Т–лимфоцитов этих активаторов аллергического
воспаления (IL–2, IL–4, IL–10 и INF–g), уменьшается выраженность пролиферации
Т–лимфоцитов дермального инфильтрата кожи, которая стимулируется этими
воспалительными цитокинами (Winiski A et al, 2002).
Пимекролимус также ингибирует синтез TNF–a и высвобождение медиаторов
воспаления, таких как гистамин, из тучных клеток (Hultsch T et al., 1998;
Zuberbier T. et al., 2001). Экспериментальные исследования на животных и
клиническое изучение влияния пимекролимуса у здоровых добровольцев с
использованием морфометрии, локального ультразвукового исследования установили,
что препарат не оказывает патологического эффекта на кератиноциты, фибробласты,
эндотелиальные клетки или клетки Лангерганса, не вызывает атрофии кожи (Meingassner
J.G. et al., 1997; Zuberbier T. et al., 2001). Было установлено
высокоэффективное подавление пимекролимусом воспаления кожи и слабое системное
иммуносупрессивное действие у животных моделей (Meingassner J.G. et al, 1997;
Stuetz A. et al., 2001; Queille–Roussel C. et al., 2001; Billich A. et al.,
2002).
Клинические исследования Э в терапии больных АД продемонстрировали быстрое
начало действия препарата, при котором интенсивность зуда уменьшалась уже после
2–3 дня применения крема Э, а все симптомы АД регрессировали у большинства
больных в течение курса терапии (Eichenfield L. et al., 2002). Благоприятный
эффект лечения пимекролимусом наблюдался на протяжении всего исследования (в
сроки до 43 дней) у младенцев 3–23 месяцев и у детей 2–17 лет, причем особенно
эффективен Э был при локализации процесса на лице и шее, а при последующем
клиническом наблюдении отсутствие выраженных симптомов АД сохранялось в сроки до
6 месяцев (Eichenfield L et al., 2002; Ho V et al., 2003). Последующие
клинические исследования подтвердили эффективность использования Э в терапии АД
у детей и взрослых, установили, что долгосрочное (до 6 месяцев) применение Э
способствует контролю над заболеванием и предотвращает развитие выраженных
обострений АД, в то же время не приводит к развитию значимых побочных явлений,
таких как пиогенная или вирусная суперинфекция (Kapp A. et al., 2002; Wahn U. et
al., 2002; Meurer M. et al., 2002).
Появление на российском фармацевтическом рынке нового наружного средства для
лечения АД и указанные положения определили актуальность накопления и анализа
собственного клинического опыта по использованию крема Элидел (1% пимекролимус).
Целью открытого несравнительного клинического исследования,
проведенного в Уральском НИИ дерматовенерологии и иммунопатологии МЗ РФ, а также
на базе КВУ г. Тюмени, Магнитогорска и Самары, было изучение эффективности
применения препарата Элидел (крем) в лечении больных АД детей, подростков и
взрослых.
Всего в исследование было включено 49 больных АД:
– детей в возрасте от 6 месяцев до 15 лет – 16;
– подростков в возрасте от 16 до 18 лет – 9 пациентов;
– взрослых в возрасте от 19 до 30 лет и от 31 года до 50 лет – 24.
Системная терапия АД определялась в соответствии с тяжестью течения дерматоза
и включала применение энтеральных сорбентов, антигистаминных и седативных
препаратов, симптоматического лечения. В период проведения исследования
исключалось введение системных и применение топических глюкокортикостероидных
препаратов. У пациентов всех групп в качестве топической монотерапии
использовали крем Элидел с 2–х кратным в сутки нанесением препарата на кожу в
области клинических проявлений АД. Длительность основного курса составляла 2–4
недели.
Методы мониторинга и контроля включали клиническое наблюдение за
пациентами с фиксацией и описанием исходного состояния кожи (до начала лечения),
выраженности субъективных симптомов, динамики изменения данных параметров под
влиянием терапии после 7, 14 и 28 дня лечения. Результаты наблюдения
фиксировались в стандартизованной карте наблюдения, содержавшей в том числе
комплексную оценку тяжести течения АД по индексу SCORAD в динамике терапии.
Индекс SCORAD определяли по формуле:
S=A/5+7B/2+C.
Результаты исследования: Всего лечение было проведено 49 больным АД,
из числа которых мужчин – 21, женщин – 28. У большинства больных заболевание
дебютировало в первые годы жизни, имело рецидивирующий характер с сезонными
обострениями. В таблице 1 представлена клиническая характеристика больных АД,
включенных в исследование (составляющие индекса SCORAD и его значение), до
начала лечения кремом Элидел.
Из данных таблицы 1 видно, что в исследование были включены больные со
значительной тяжестью течения АД, в стадии обострения кожного процесса, о чем
свидетельствовали высокие показатели индекса SCORAD и его составляющих. Особенно
выраженным процесс был в группах детей раннего возраста (6 месяцев – 3 года) и
подростков, где средние показатели SCORAD составил 65,3±6,9 и 61,1±7,1 единиц
соответственно, как за счет распространенности кожных проявлений, так и по
выраженности объективных и субъективных симптомов.
Всем больным в режиме специализированного стационара (18 больных) или
амбулаторно (31 больной) было проведено лечение. Клиническое улучшение после
окончания терапии было зафиксировано у 47 из 49 пролеченных больных с АД
(95,9%), причем у 26 (53,0%) достигнута клиническая ремиссия процесса, у 42,9%
больных – значительное клиническое улучшение. Клинические наблюдения
свидетельствовали в целом о равномерном регрессе проявлений АД в местах типичной
локализации: лицо, шея, конечности, где проводилось лечение кремом Элидел.
Однако нами было отмечено, что гиперемия, отечность, воспалительная инфильтрация
кожи в области лица разрешались все же несколько более активно, зуд исчезал в
этих локализациях раньше, чем в других локализациях (конечности, туловище).
Серия фотографий иллюстрирует регресс проявлений АД после 2–х недель применения
крема Элидел.
Фото 1,2. Б-я А., 5 лет, до и после лечения с 2-х недельным
применением крема Элидел
Фото 3,4. Б-я Н., 4 лет, до и после лечения с 2-х недельным
применением крема Элидел
Исследование закончили все 49 больных. Только у 2 больных (4,1%) в процессе
терапии выраженной положительной динамики не было.
В таблице 2 приведены среднегрупповые данные изменения составляющих индекса
SCORAD в динамике терапии у пациентов различного возраста.
Фактические данные, приведенные в таблице 2, демонстрируют однонаправленное
снижение в процессе терапии всех проявлений АД в группах пациентов различного
возраста. Благоприятная динамика регресса проявлений АД в процессе терапии и
после ее окончания, снижение выраженности объективных симптомов (отек,
гиперемия, наличие папулезных высыпаний, корок), а также уменьшение
интенсивности зуда и нарушений сна отражались и в значительном снижении
показателя интегративного индекса SCORAD.
Для проведения анализа данных было предпринято исчисление соотношения (или
коэффициента – К) каждой из составляющих индекса SCORAD и общей его величины,
полученной до начала лечения, к аналогичному показателю после 1 недели терапии и
после окончания терапии (1/2; 2/3; 1/3).
Распространенность (площадь) высыпаний пропорционально уменьшалась в
процессе проведения (1 и 2 неделя) терапии во всех возрастных группах, а
коэффициенты снижения составляли 1,1–1,5 после первой недели; 1,2–2,2 после
второй недели лечения. Коэффициент регресса площади распространения высыпаний
был максимальным в группе больных детей до 3–х лет (3,1) и у подростков 16–18
лет (2,4). В группах пациентов более старшего возраста (19–50 лет) уменьшение
площади пораженной кожи составило 1,4–1,5 раза.
Интенсивность объективных симптомов АД (В) у детей в возрасте 6
месяцев – 3 года, подростков и лиц старшей возрастной группы более значимо
снижалась после 2–й недели лечения. После окончания лечения максимальный регресс
симптомов заболевания фиксировался у детей до 3–х лет (5,6) и у подростков
(3,9). Хорошие результаты были получены также у группы больных в возрасте 31–50
лет (3,2).
Изучение динамики регресса зуда и нарушения сна показало, что уже
после 1 недели лечения выраженность указанных субъективных симптомов значительно
уменьшалась (в 2,3–2,6 раза), а на 2 неделе снижение интенсивности зуда также
продолжалось (2,0–1,3). Итоговое соотношение показателя С к сроку окончания
терапии составило 4,4–2,3 раза, что подтверждало клинический эффект проведенного
курса лечения. Интересным оказался факт значительного снижения интенсивности
зуда и нарушений сна у больных в возрасте 31–50 лет (4,4), где этот показатель
был максимальным среди всех исследованных возрастных групп.
Анализ данных изменения интегративного индекса SCORAD показал его
снижение, сравнимое в 1 и 2 неделю проведения лечения. Наибольший клинический
эффект был достигнут у детей до 3–х лет (уменьшение показателя S в 4,8 раза), в
группе подростков (в 3,3 раза).
Переносимость крема Элидел была оценена, как «хорошая» у 31 из 49
больных (63,3%); как «удовлетворительная» – у 16 больных (32,6%). Применение
крема Элидел вызвало значительное усиление зуда, гиперемию кожи у 2 больных
(4,1%). За время применения крема Элидел и в течение 4 недель последующего
наблюдения пиогенных, вирусных, грибковых инфекций не возникало, нежелательных
явлений, осложнений зафиксировано не было.
Таким образом, проведенные клинические исследования терапии больных АД
различных возрастных групп с применением нового топического препарата крема
Элидел продемонстрировали эффективность у 95,9% пациентов. Действие препарата
отмечалось уже в первую неделю применения, когда площадь поражения кожи,
выраженность симптомов АД уменьшались в 1,4–1,8 раза, а интенсивность зуда и
нарушений сна практически в 2 раза. Проведение 2–х недельного курса лечения
способствовало достижению клинической ремиссии у 53% больных и значительному
улучшению процесса у 42,9% пациентов, при снижении показателя SCORAD по
сравнению с таковым до лечения в 4,8–3,3 раза. Крем Элидел был особенно
клинически эффективен в терапии больных АД детей до 3–х лет и подростков, что
подтверждалось значительным снижением индекса SCORAD и его составляющих. У
взрослых пациентов было отмечено значительное уменьшение интенсивности зуда
после окончания терапии.
За время исследования отсутствовали нежелательные явления и осложнения,
переносимость крема Элидел была хорошей у большинства пациентов.
Клинические исследования показали, что крем Элидел эффективен в терапии
больных АД детей, подростков, взрослых и его использование в широкой клинической
практике дерматологами позволяет оптимизировать лечение больных АД.
Литература:
1. Балаболкин И.И., Гребенюк В.Н. Атопический дерматит у детей, – М.:
Медицина, 1999. –238 с.
2. Емельянов А.В., Монахов К.Н. Топические кортикостероиды в терапии
аллергодерматозов: значение внегеномного эффекта // Вестник дерматологии и
венерологии. –2002. –№3. –С.59–61.
3. Кунгуров Н.В., Герасимова Н.М., Кохан М.М. Атопический дерматит (типы
течения, принципы терапии) ,– Екатеринбург: изда–во Урал. ун–та, 2000.–266 с.
4. Сергеев Ю.В., Иванов О.Л., Новиков Д.К. Атопический дерматит: современная
диагностика и лечение // Иммунопатология, аллергология, инфектология. –2001.
–№4. –С. 28–48
5. Скрипкин Ю.К., Самсонов В.А., Селисский Г.Д., Гомберг М.А. Современные
проблемы дерматовенерологии // Вестник дерматологии и венерологии. –1997. –N6.
–С.4–8.
6. Смирнова Г.И. Современные технологии местного лечения атопического
дерматита у детей // Иммунопатология, аллергология, инфектология. –2003. –№3.
–С. 75–82.
7. Смолкин Ю.С., Чебуркин А.А. Атопический дерматит у детей: принципы
диагностики и рациональной терапии // Лечащий врач. –2002. – №9.
8. Торопова Н.П., Синявская О.А., Градинаров А.М. Тяжелые (инвалидизирующие)
формы атопического дерматита у детей. Методы медико–социальной реабилитации //
Русск. мед. журнал. –1997. –Том 5. –№11. –С. 713–720
9. Феденко Е. С. Атопический дерматит: обоснование поэтапного подхода к
терапии // Consilium medicum. –2001. –№3 (4). –С. 176–184.
10. Billich A. et al. Pimecrolimus permeates less through skin than
corticosteroids and tacrolimus // J. Invest. Dermatol. – 2002. –Vol.119. –P.346
11. Bos J.D., Sillevis J. H. Atopic dermatitis // JEADV. – 1996. – Vol.7.–
P.101–114.
12. Ellis C., Luger T. International Consensus Conference on Atopic
Dermatitis II (ICCAD II) Clinical update and current treatment strategies // Br.
J. Dermatol. –2003. –Vol.148. –P.3(10.
13. Emerson R.M., Williams H.C., Allen B.R. Severity distribution of atopic
dermatitis in the community and its relationship to secondary referral // Br. J.
Dermatol. –1998. –Vol. 139(1). –P.73–76.
14. Grassberger M. et al. A novel anti–inflammatory drug, SDZ ASM 981, for
the treatment of skin diseases: in vitro pharmacology // Br. J. Dermatol. –
1999. –Vol.141. –P. 264–273.
15. Hanifin J.M., Rajka G. Diagnostic features of atopic dermatitis // Acta
Dermatol. Venereol., 1980.– Vol.92. –P.44.
16. Hultsch T. et al. Ascomycin macrolactam derivative SDZ ASM 981 inhibits
the release of granule–associated mediators and of newly synthesized cytokines
in RBL 2H3 mast cells in an immunophilin–dependent manner // Arch. Dermatol.
Res. – 1998. –Vol.290. –P.501–507.
17. Kapp A. et al. Long–term management of atopic dermatitis in infants with
topical pimecrolimus, a nonsteroid anti–inflammatory drug // J. Allergy Clin.
Immunol. – 2002. –Vol.110. –P.277–284.
18. Lewis–Jones M.S., Finlay A.Y., Dykes P.J. The Infants’ Dermatitis Quality
of Life Index // Br. J. Dermatol. – 2001. –Vol. 144. –P. 104–110.
19. Meingassner J.G. et al. A novel anti–inflammatory drug, SDZ ASM 981, for
the topical and oral treatment of skin diseases: in vivo pharmacology // Br. J.
Dermatol. – 1997. –Vol.137. –P.568–576.
20. Meurer M. et al. Pimecrolimus cream in the long–term management of atopic
dermatitis in adults: A six–month study // Dermatology. – 2002. –Vol. 205.
–P.271–277.
21. Queille–Roussel C. et al. The new topical ascomycin derivative SDZ ASM
981 does not induce skin atrophy when applied to normal skin for four weeks: a
randomized, double–blind controlled study // Br. J. Dermatol. – 2001. –Vol.144.
–P.507–513.
22. Schultz–Larsen F, Hanifin JM. Epidemiology of atopic dermatitis //
Immunol. Allergy Clin. North Am. –2002. –Vol.22. –P.1–24.
23. Stuetz A et al. Pimecrolimus does not affect Langerhans’ cells in murine
epidermis, in contract to corticosteroids // J. Invest. Dermatol. – 2002.
–Vol.119. P. 347
24. Tofte S.J., Hanifin J..M. Current management and therapy of atopic
dermatitis // J. American Acad. Dermatol. –2001. –Vol. 44 (1). –Р. 13–16.
25. Wahn U et al. Efficacy and safety of pimecrolimus cream in the long–term
management of atopic dermatitis in children // Pediatrics.– 2002. –Vol.110.
–P.158–159.
26. Winiski A et al. Inhibitory activity of pimecrolimus and tacrolimus on
induced cytokine mRNA and protein expression in a human T cell line (Jurkat)
measured via RT PCR and ELISA // J. Invest. Dermatol. – 2002. –Vol.119. –P. 347
27. Zuberbier T et al. The ascomycin macrolactam pimecrolimus (Elidel(r), SDZ
ASM 981) is a potent inhibitor of mediator release from human dermal mast cells
and peripheral blood basophils // J. Allergy Clin. Immunol. – 2001. –Vol.108.
–P.275–280.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
