|
А.В. Чебуркин, А.Л. Заплатников
Атопический дерматит – одна из наиболее частых и тяжелых форм аллергического
поражения кожи. В основе атопического дерматита лежит особенность
дифференцировки Т–лимфоцитов–хелперов (Тх) с изменением цитокинового профиля и
развитием хронического IgE–зависимого воспаления кожи [1–4, 6–9, 15–17].
Поступление в организм ребенка с наследственной предрасположенностью к атопии
причинно–значимых антигенов (аллергенов) сопровождается преимущественным
созреванием субпопуляции Т–лимфоцитов–хелперов 2 типа (Тх2) и изменением
нормальных соотношений Тх1/Тх2 [15]. В результате этого увеличивается
концентрация цитокинов, продуцируемых Тх2. Установлено, что Тх2 синтезируют и
выделяют интерлейкин–4 (ИЛ–4), интерлейкин–5 (ИЛ–5), интерлейкин–6 (ИЛ–6),
интерлейкин–9 (ИЛ–9), интерлейкин–10 (ИЛ–10), интерлейкин–13 (ИЛ–13), фактор
некроза опухоли альфа (ФНО–?) и др. При этом повышение ИЛ–4 стимулирует
продукцию антител, особенно IgE, активирует тучные клетки, а также способствует
усилению дифференцировки Тх0 в Тх2.
Одновременно активируются эозинофилы (за счет ИЛ–5) и стимулируется
дифференцировка и созревание В–лимфоцитов (за счет ИЛ–6). Кроме этого, ИЛ–6
индуцирует синтез белков острой фазы воспаления. Повышение ИЛ–10 приводит к
угнетению продукции интерферона–гамма (ИНФ–?), что, в свою очередь, снимает
сдерживание пролиферации Тх2 (рис. 1). Таким образом, «смещение» дифференцировки
Тх0 в сторону Тх2 приводит к повышенному антителообразованию (особенно IgE) и
активации тучных клеток и эозинофилов [1,2,4,6]. Взаимодействие аллергена со
специфическими IgE, фиксированными на мастоцитах, приводит к усиленной продукции
таких биологически активных веществ, как гистамин, брадикинин, серотонин и др.
Перечисленные медиаторы воспаления стимулируют инфильтрацию кожи лимфоцитами, а
основной и катионный белки, продуцируемые эозинофилами, поддерживают развившееся
воспаление. В дальнейшем отмечено повышение активности Тх1 и продукции ИНФ–?,
что связывают с влиянием ИЛ–12 на направление процессов дифференцировки Тх0
[17]. ИНФ–? активирует макрофаги, гранулоциты, цитотоксические и эндотелиальные
клетки, индуцирует экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости II
класса (ГКГС–II), а также действует синергично с ФНО–? и ФНО–?. При этом
формируются процессы хронического аллергического воспаления кожи.
Таким образом, иммунные изменения при атопическом дерматите имеют
определенную этапность и являются основой клинической манифестации заболевания
[1–4,6–9, 15–17]. Для типичного атопического дерматита характерны: возрастная
стадийность воспаления, повышенная чувствительность к ограниченному количеству
аллергенов (возможна моноаллергия), длительное рецидивирующее течение, развитие
и усиление с возрастом симптоматики сопутствующих заболеваний [1,4,10,11].
Особенности воспаления (стадии и формы дерматита) зависят от возрастных
характеристик кожи ребенка, свойств релевантного аллергена, сопутствующей
инфекции, а также от воздействия внешнесредовых факторов.
Характерно нарастание или появление первых симптомов дерматита в возрасте 3–4
месяцев. Возникают гиперемия, везикулы, мокнутия на щеках (носогубный
треугольник свободен), гиперемия кожи в локтевых, подколенных ямках, местами –
на туловище; может быть очень сильный зуд. Ребенок беспокоен, капризен, плохо
спит. На местах вскрывшихся везикул, мокнутия появляются эрозии, корочки, под
которыми размножается микробная флора, в основном стафилококковая [3]. Следует
также отметить, что в ряде случаев атопический дерматит манифестирует у детей с
различными фоновыми состояниями, что определяет особенности дебюта и дальнейшего
течения заболевания (табл. 1). Так, ранняя манифестация дерматита (с первых
недель жизни) в виде небольшой гиперемии (щеки, естественные складки кожи),
легкого экссудативного компонента, но без выраженного зуда и беспокойства, у
ребенка может быть обусловлена материнскими IgG4. Последние, в отличие от IgE,
транспортируются к плоду через плаценту. IgG4 фиксируются рецепторами тучных
клеток новорожденного, что приводит к последующей их дегрануляции и развитию
клинических проявлений дерматита. В дальнейшем присоединяется IgE–опосредованное
(атопическое) воспаление кожи.
Пролонгированная и нарастающая симптоматика дерматита может быть обусловлена
не только атопическими механизмами, но и сочетанием их с либераторными (неатопическими)
– за счет возрастной нестабильности клеточных мембран и повышенной реактивности
биохимических систем тучных и других клеток [1, 4, 9–11]. Экссудативная стадия
атопического дерматита(младенческая форма) у детей старше 2–3 лет сменяется
стадией инфильтративно–эритематозного воспаления. Кожа при этом местами сухая, с
папулезными элементами, начинающимися процессами лихенифицирования. На коже
сгибательных поверхностей конечностей (чаще в локтевых сгибах, подколенных
ямках), в области шеи, туловища отмечаются эрозии, экскориации, корочки. Далее
выделены подростковая стадия (форма), для которой характерны лихенизация,
снижение эластичности и тургора, бледность, атрофия и мелкопластинчатое
шелушение кожи. Как правило, отмечается сильный кожный зуд в местах поражения,
следы расчесов, нередко с геморрагическим компонентом. В связи с косметическими
изменениями на лице (вокруг глаз, рта), трудно поддающимися терапии, у
подростков могут развиться невротические реакции, депрессия. Стадийность
морфологической картины при типичном клинико–патогенетическом варианте
атопическогодерматита отмечается не всегда. Так, отсутствие экссудативного
компонента, формирование сухих, фестончатых и округлых папул (бляшечная форма),
как сказано выше, могут быть обусловлены особенностями структуры кожи
(возрастными, индивидуальными), а также ее сопутствующими заболеваниями, в
частности – себорейным дерматитом [10–11]. Если повышение уровня IgE связано с
иммунодефицитом, в частности, с дефектом Т–супрессоров, то инфекционный
компонент дерматита более выражен.
Признаки микробной экземы, гнойничковые элементы, инфильтративно–папулезное
воспаление кожи нередко ассоциированы с гнойным коньюнктивитом, отитом, частыми
ОРВИ [2,3,4,11]. Стафилококковое воспаление кожи может вызвать резкое обострение
атопического дерматита за счет поликлональной активации аллерген–специфических
Т–лимфоцитов стафилококковым токсином–1 (суперантигеном), что приводит к
повышенному синтезу IgE. Усилению патогенности стафилококка и массивной
токсинемии может способствовать наслоение вирусной инфекции. В результате
сочетанного инфекционного и аллергического процесса ухудшается состояние
ребенка, нарастает экссудативный компонент воспаления, увеличивается количество
гнойных элементов – везикуло–пустул, нарастают зуд и беспокойство [2,7].
Атопический дерматит на фоне недостаточности иммунитета может осложниться также
грибковой инфекцией, которая, в свою очередь, у детей с дисфункцией сальных
желез способствует развитию себорейного поражения кожи. В результате суммарного
эффекта патогенов в таких случаях могут сформироваться так называемый пеленочный
дерматит, псориазоподобные инфильтраты, а также картина, ранее обозначаемая
эритродермией Лейнера (при одновременном дефекте С5 фракции комплемента)
[2,3,10,11].
Кишечную дисфункцию нельзя считать облигатным патогенетическим фактором
атопического дерматита. При этом значение дисбактериоза в генезе атопических
заболеваний неоправданно преувеличено. В то же время следует учитывать
возможность формирования гуморального ответа на антигены кишечных бактерий с
высоким уровнем специфических IgE при дефектах продукции sIgA, снижении
уровняестественных киллерных клеток [5]. Патогенетический вариант дерматита при
кишечной дисфункции (у детей с атопическим диатезом) имеет характерные
клинические признаки (табл. 1). У детей раннего возраста развитие дерматита
может совпадать с симптомами кишечной дисфункции (неустойчивый стул, обострение
энтероколита). Нередко констатируют лактазную недостаточность, дисфункцию
панкреаз, снижение аппетита, нарастающую гипотрофию, анемизацию. У детей
старшего возраста выявляют симптомы гастродуоденита, колита, холецистита,
панкреатита [5]. Степень тяжести кожных изменений – экссудативных,
инфильтративных, зуда, гиперемии – нарастает в периоды обострения заболеваний
желудочно–кишечного тракта. Дерматит нередко принимает затяжной, рецидивирующий
характер.
Полиорганная патология, выявляемая при интестинальном варианте атопического
дерматита, в ряде случаев может быть вторичным проявлением атопического
процесса, т.е. быть опосредована эффектами специфических IgE [5]. Доминирующий
нейрогенный компонент патогенеза атопического дерматита свойственен детям
старшего возраста с вегетодистонией, увеличением холинергической и альфа–адренореактивности.
Воспаление при этом реализуют также нейропептидные медиаторы (нейропептид P).
Характерной клинической особенностью указанного варианта дерматита является
нередкое сочетание с бронхообструктивным синдромом, симметричное расположение
элементов воспаления кожи (нейродермита), бледность кожных покровов, особенности
дермографизма.
Сложный механизм развития атопического дерматита, большое количество клинико–патогенетических
вариантов заболевания, а также его сочетание с различными фоновыми состояниями
детей обуславливают необходимость индивидуального, дифференцированного подбора
терапии (табл. 1). При этом ключевыми звеньями комплексного лечения детей с
атопическим дерматитом являются – элиминация причинно–значимого аллергена,
снижение (исключение) влияния на ребенка неаллергенных факторов, усиливающих
реактивность кожи, специфическая иммунотерапия, блокада Н 1 –гистаминорецепторов
и стабилизация клеточных мембран, а также противовоспалительная терапия (в
подавляющем большинстве – местная). При этом выбор конкретных лекарственных
средств, режима их дозирования и продолжительность терапии определяются
возрастом ребенка, тяжестью и периодом заболевания. Следует отметить, что
вопросы рационального лечения атопического дерматита у детей детально
представлены в соответствующих научно–практических программах, разработанных в
последние годы Союзом педиатров России [1,2]. При этом одним из наиболее
перспективных направлений в лечении считают усовершенствование топической
противовоспалительной терапии.
Длительное время выбор средств местной противовоспалительной терапии
ограничивался производными дегтя и топическими глюкортикостероидами. При этом
наиболее выраженным терапевтическим действием обладают местные
глюкортикостероиды, однако накопленный клинический опыт показал не только
позитивные, но и негативные эффекты их применения. Среди них – атрофия кожи и
риск развития системных эффектов при длительной терапии [1,16,17]. Уточнение
роли цитокинов в патогенезе атопических заболеваний и расшифровка процессов
внутриклеточного метаболизма в Т–лимфоцитах позволили создать эффективные
нестероидные противовоспалительные средства с высоким профилем безопасности. К
последним относят топические иммуномодуляторы, механизм действия которых основан
на ингибиции кальциневрина (пимекролимус и др.) (схема 1). Пимекролимус (Элидел),
угнетая кальциневрин, предотвращает его взаимодействие с Са 2+ и кальмодулином
и, тем самым, ингибирует активацию нуклеарных факторов транскрипции. При этом
тормозится Тх клеточная активация, снижается синтез и продукция ИЛ–2, ИЛ–4,
ИЛ–10, ИФН–?, в результате чего уменьшается выраженность пролиферации Т–Л,
содержащихся в дермальном инфильтрате.
Одновременно значительно снижается выделение из мастоцитов гистамина и др.
медиаторов воспаления. Таким образом, фармакодинамика препарата характеризуется
иммуномодулирующим эффектом, приводящим к снижению активности воспалительных
процессов. При этом установлено, что, благодаря выраженной липофильности,
пимекролимус имеет высокое сродство к коже и обладает выраженной селективностью
действия. Местное использование препарата не сопровождается развитием системных
эффектов [12–19]. Установлено, что пимекролимус обладает высокой
противовоспалительной активностью при лечении атопического дерматита у детей
[6,12–19]. При этом результаты исследований Abeck D. (2000), Kapp A. (2003) и
др. свидетельствуют о том, что 1% крем пимекролимуса является высокоэффективным
и безопасным препаратом и может с успехом применяться в детской практике,
начиная с младенческого возраста. Авторы особо подчеркивают возможность
использования препарата на любых, в том числе и высокочувствительных, участках
кожи [12,18,19]. При этом отмечено, что наибольший эффект терапии достигается,
если лечение препаратом начинают на ранних этапах заболевания, а также при
легких и среднетяжелых вариантах патологии. Отдельного обсуждения заслуживает
рассмотрение вопроса о продолжительности терапии и возможности использования
пимекролимуса для профилактики рецидивов заболевания.
Установлено, что благодаря выраженным стероид–сберегающим эффектам, препарат
позволяет значительно снизить частоту использования местных гормональных
препаратов. Так включение пимекролимуса в терапию детей с атопическим дерматитом
приводило к существенному (в 1,8 раз) предотвращению развития обострений и
применению топических глюкокортикостероидов. При этом было также отмечено, что
длительное применение пимекролимуса не только сопровождалось улучшением
состояния детей, но и с течением времени позволяло снизить потребность в самом
препарате [18,19]. Режим дозирования и способ применения. Терапию пимекролимусом
(1% крем Элидел) рекомендуется начинать при первых симптомах аллергического
воспаления кожи, т.к. установлено, что это позволяет предотвратить развитие
тяжелых форм заболевания. Препарат применяют 2 раза в день – до полного
исчезновения клинических проявлений.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
