|
Ирина Александровна Баранова
Канд. мед. наук, доцент кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета
РГМУ
Глюкокортикостероиды (ГКС) являются основой базисной терапии бронхиальной
астмы (БА). В настоящее время для лечения в основном используются ингаляционные
глюкокортикостероиды (ИГКС). В новой редакции GINA [1] оценена возможность
появления системных осложнений, в том числе ГКС-индуцированного остеопороза, на
фоне терапии ИГКС.
Особый акцент на эту проблему поставлен в разделе лечения детей. Согласно
современным данным, нежелательные системные эффекты не развиваются при
назначении ИГКС в дозах <500 мкг/сут (беклометазона дипропионата или
эквивалента) у взрослых и <400 мкг/сут (будесонида или эквивалента) у детей;
однако они возможны у некоторых восприимчивых к системным эффектам больных. ИГКС
высокоэффективны для лечения БА, и выгода от их использования намного превышает
риск (по всей вероятности, малозначимый) развития системных осложнений. Прием
ИГКС не требует проведения профилактики остеопороза [1].
Совершенно иная ситуация складывается при назначении системных
глюкокортикостероидов (СГКС). Постоянное их применение приводит к развитию
серьезных побочных эффектов, наиболее тяжелым из которых является
ГКС-индуцированный остеопороз. Несмотря на кажущуюся очевидной необходимость
проведения профилактических и лечебных мероприятий, частота назначения
антиостеопоротических препаратов крайне низкая и даже в развитых странах не
превышает 16% у женщин после наступления менопаузы и 2–6% у женщин до менопаузы
и у мужчин [2–4]. Это результат плохой осведомленности врачей о развитии
остеопороза под влиянием СГКС в любом возрасте и об эффективных программах
предупреждения и лечения этого осложнения.
Остеопороз, осложненный переломами, трудно лечить. В литературе имеются
указания на обратимость изменений в костной ткани после отмены СГКС [5], однако
едва ли такого эффекта можно достичь у тяжелых больных БА, годами и даже
десятилетиями принимающих эти препараты. На первое место выходят методы
профилактики остеопороза, которые должны начинаться сразу после назначения
больным постоянной терапии СГКС. На необходимость этих мер указано в современных
международных и национальных рекомендациях [1, 6, 7].
Профилактика остеопороза у больных, начавших терапию СГКС
Первым и основным шагом является снижение дозы СГКС путем оптимизации схем
лечения: приема ИГКС, а также их сочетания сбета2-агонистами длительного
действия. Примерами такой комбинации являются сочетания флютиказона пропионата с
сальметеролом (Серетид Мультидиск) и будесонида с формотеролом (Симбикорт
Турбухалер). Бета2-агонисты длительного действия предпочтительней, однако
альтернативой им могут быть пролонгированные теофиллины, антагонисты
лейкотриеновых рецепторов или пероральные бета2-агонисты длительного действия
[1].
Большое значение имеют рекомендации по образу жизни. Больным советуют
прекратить курение и сократить потребление алкоголя. Ежедневные физические
упражнения оказывают выраженный положительный эффект на состояние костной ткани,
повышают мышечную силу и улучшают координацию движений, что в итоге приводит к
снижению риска падений и переломов. Естественно, занятие спортом следует
назначать дифференцированно в зависимости от состояния пациента. Но даже тяжелым
больным нужно рекомендовать лечебное плавание, спокойные ежедневные прогулки,
индивидуально подобранные физические упражнения, не вызывающие неприятных
ощущений. СГКС снижают абсорбцию кальция в желудочно_кишечном тракте и
увеличивают его потерю с мочой. Из этих соображений больным показан прием
препаратов кальция и соблюдение диеты для поддержания общей дневной дозы
потребления элементарного кальция. Детям и взрослым при постоянной терапии CГКC
обычно рекомендуется принимать от 1000 до 1500 мг/сут элементарного кальция.
В отличие от постменопаузального и сенильного остеопороза, у постоянно
принимающих СГКС больных монотерапия кальцием не может предотвратить потерю
костной ткани [8].
Для первичной профилактики используется сочетание препаратов кальция и
витамина D. Назначение витамина D при ГКС-индуцированном остеопорозе
патогенетически обосновано. Препараты витамина D восстанавливают нарушенную
абсорбцию кальция в кишечнике и снижают секрецию паратиреоидного гормона. Кроме
того, у больных, не выходящих из дому вследствие пожилого возраста или тяжелого
заболевания, часто развивается дефицит витамина D. Дефицит может усиливаться в
зимнее время и при недостаточном поступлении витамина D с продуктами питания
(молочные продукты).
В настоящее время получили распространение активные метаболиты витамина D:
1альфа-гидроксихолекальциферол (альфа-кальцидол) и
1,25-дигидроксихолекальциферол (кальцитриол). Они стимулируют образование
костной ткани, нормализуют абсорбцию и баланс кальция. Эффективность различных
препаратов витамина D в сочетании с кальцием для первичной профилактики
ГКС-индуцированного остеопороза доказана в серии рандомизированных испытаний. В
настоящее время имеются веские доказательства того, что терапия препаратами
витамина D в сочетании с кальцием эффективна для профилактики развития
остеопороза у больных, постоянно принимающих СГКС в средней дозе 15 мг/сут [8].
В связи с низкой стоимостью и малой токсичностью комбинация этих препаратов
должна назначаться всем больным, начавшим прием СГКС [8]. Рекомендуемая
Американской коллегией ревматологов доза витамина D в этой комбинации составляет
800 Ед/сут.
Также могут быть использованы активные метаболиты витамина D: альфа-кальцидол
(1 мкг/сут) или кальцитриол (0,5 мкг/сут). При использовании активных форм
витамина D у больных, начавших прием СГКС, рекомендовано тщательное
мониторирование уровня кальция крови и мочи. При появлении гиперкальциемии и
гиперкальциурии доза препаратов должна быть снижена [7].
С целью уменьшения экскреции кальция с мочой возможно назначение тиазидных
диуретиков и ограничение потребления натрия. Рационально использовать
комбинированную терапию витамином D, кальцием и тиазидами [9], однако она
требует тщательного контроля уровня кальция в сыворотке крови. Для
предотвращения гипокалиемии тиазидные диуретики можно применять в комбинации с
калийсберегающими диуретиками (например, триамтереном).
Ведение больных, длительно принимающих СГКС
Сохраняют значение вышеизложенные рекомендации. Препараты кальция и витамина
D входят во все комбинированные схемы лечения. Эффективность лечения и вторичной
профилактики оценивается с позиций концепции “качества кости”, т.е. по
способности антиостеопоротических препаратов достоверно предотвращать развитие
новых переломов. К сожалению, основное количество крупных рандомизированных
клинических исследований проведено на больных с постменопаузальным остеопорозом.
У этой категории больных доказана эффективность применения эстрогенов,
ралоксифена, бисфосфонатов (этидроната, алендроната и ризендроната),
кальцитонина лосося для предупреждения переломов позвоночника и шейки бедра. При
ГКС-индуцированном остеопорозе такие испытания малочисленны и в основном
показывают способность препаратов увеличивать минеральную плотность костной
ткани (МПКТ), а доказательств того, что снижается частота переломов, еще
недостаточно.
Антирезорбтивные препараты
Половые гормоны
Терапия СГКС может привести к снижению секреции половых гормонов. Больным
необходимо провести обследование, и в случае подтверждения гипогонадизма
необходимо проведение гормонозаместительной терапии (при отсутствии
противопоказаний).
Дефицит тестостерона является хорошо известной причиной развития остеопороза.
Низкий уровень тестостерона наблюдается у многих мужчин, постоянно принимающих
СГКС [10]. Заместительная терапия тестостероном у таких больных дает хорошие
результаты. В рандомизированном исследовании [11] у небольшой группы мужчин с
БА, получающих высокую дозу СГКС, назначение тестостерона в течение года
приводило к значительному увеличению МПКТ в поясничном отделе позвоночника
(около 4%). Отмечалось также уменьшение массы жировой ткани и увеличение
мышечной массы. Согласно рекомендациям Американской ассоциации клинических
эндокринологов и Американской коллегии эндокринологов, при уровне тестостерона
ниже физиологической нормы (<300 нг/мл) мужчинам следует назначать
заместительную терапию [12]. Целью лечения является поддержание физиологического
уровня тестостерона. Перед назначением терапии необходимо тщательное
исследование, включающее ректальное исследование и измерение уровня
простатоспецифического антигена перед началом лечения и далее ежегодно, на
предмет возможного выявления рака предстательной железы (абсолютное
противопоказание к назначению тестостерона). Хорошие результаты могут быть
получены и при назначении гормонозаместительной терапии женщинам с ГКС-зависимой
БА в постменопаузе или с аменореей в период пременопаузы. Терапия эстрогенами в
сочетании с прогестероном у таких больных приводит к значительному увеличению
МПКТ в поясничном отделе позвоночника (+4,1%) по сравнению с контрольной группой
(–3,4%) [13].
Назначение женщинам гормонозаместительной терапии требует динамического
исследования эндометрия и молочных желез. Имеются данные, что у некоторых
пациенток заместительная терапия эстрогенами снижает показатели бронхиальной
проходимости, поэтому при назначении такой терапии следует проводить мониторинг
показателей функции внешнего дыхания [14].
При наличии противопоказаний или при нежелании пациентки проводить
заместительную гормонотерапию возможно назначение селективных модуляторов
эстрогеновых рецепторов, однако данных об их эффективности при лечении
ГКС-индуцированного остеопороза в настоящее время недостаточно.
У больных, имеющих низкие показатели МПКТ (<–1 по Т-критерию), к терапии
необходимо добавить бисфосфонаты или кальцитонины.
Бисфосфонаты
Бисфосфонаты – аналоги пирофосфата, которые связываются с гидроксиапатитом в
местах костного ремоделирования и ингибируют костную резорбцию. В настоящее
время бисфосфонаты считаются одними из наиболее перспективных средств для
лечения остеопороза. Производные этой группы весьма многочисленны и различаются
по своей эффективности. Для лечения ГКС-индуцированного остеопороза в настоящее
время применяют в основном препараты этидроната, алендроната и ризендроната.
Этидронаты – первая генерация бисфосфонатов. Постоянный прием высоких доз
этидроната приводит к дефектам минерализации, таким как остеомаляция [15]. Чтобы
избежать этого, используют прерывистое введение препарата. В ряде крупных
исследований, выполненных на разнообразных группах больных, был выявлен прирост
МПКТ в позвоночнике (приблизительно 3% за 12 мес) [16, 17]. Во всех
исследованиях отмечена безопасность и хорошая переносимость препарата.
Использование комбинации этидроната с витамином D и кальцием увеличивает
эффективность лечения.
Перспективно использование других бисфосфонатов со значительно более высокой,
чем у этидроната, антирезорбтивной активностью. Недавно было завершено крупное
рандомизированное плацебоконтрoлируемое исследование (n = 477) по использованию
алендроната при лечении ГКС-индуцированного остеопороза [18]. Достоверное
увеличение МПКТ в поясничном отделе позвоночника после 1 года терапии
наблюдалось при использовании как 5 мг, так и 10 мг алендроната (2,1 и 2,9%
соответственно, p < 0,001 при сравнении с плацебо); одновременно было выявлено
уменьшение числа новых переломов позвонков. В этом исследовании была отдельно
проанализирована подгруппа больных с бронхообструктивными заболеваниями,
получавших ГКС-терапию. В этой подгруппе через год терапии алендронатом в дозах
5 и 10 мг/сут МПКТ в поясничном отделе позвоночника достоверно увеличилась на
1,9 и 3,7% соответственно, что сопоставимо с результатами в общей группе [18].
По данным комбинированного исследования FIT (The Fracture Intervention Trial),
включавшего 6457 больных, алендронат хорошо переносится, и его безопасность
сравнима с плацебо [19].
В 2001 г. опубликованы результаты двухгодичного рандомизированного двойного
слепого плацебоконтролируемого исследования алендроната у больных (n = 208) с
ГКС-индуцированным остеопорозом. Согласно полученным данным, алендронат в дозах
5 и 10 мг/сут увеличивает МПКТ не только в позвоночнике, но и в проксимальном
отделе бедра, а также во всем теле. Частота переломов была ниже, чем в группе
плацебо (0,7% в сравнении с 6,8%, р = 0,026). Это первое крупное исследование,
выявившее снижение частоты переломов у ГКС-зависимых больных [20]. Несколько лет
назад Американской коллегией ревматологов для лечения ГКС-зависимого остеопороза
был рекомендован третий класс бисфосфонатов – ризендронат (в Российской
Федерации не зарегистрирован).
Алендронат и ризендронат назначаются в дозе 5 мг/сут ежедневно. У женщин
после наступления менопаузы, не получающих заместительной гормонотерапии, доза
алендроната составляет 10 мг/сут. Препараты принимают строго натощак, запивая
водой (не менее 180 мл). Учитывая способность бисфосфонатов длительное время
удерживаться в скелете, их следует с осторожностью назначать больным молодого
возраста. Женщинам детородного возраста при приеме бисфосфонатов необходим прием
контрацептивов. Бисфосфонаты могут приводить к рефлюксэзофагитам, их следует с
осторожностью назначать пациентам с нарушением акта глотания.
Кальцитонины
В качестве лечебных препаратов применяются кальцитонины человека, свиньи,
угря, но наиболее эффективен кальцитонин лосося. Он подавляет резорбцию костной
ткани. Имеются также доказательства его потенцирующего действия на процессы
формирования кости. По сравнению с другими препаратами кальцитонин лосося
обладает выраженным обезболивающим эффектом, что позволяет назначать его в
острых ситуациях, связанных с переломами. Он не дает серьезных побочных эффектов
и с успехом используется в педиатрии.
Парентеральные формы кальцитонина лосося давно применяют для лечения
остеопороза у ГКС-зависимых больных БА. Значительное преимущество имеет
интраназальный способ введения, который по сравнению с инъекционной формой дает
меньше побочных эффектов, удобен в применении и достаточно эффективен. При этом
способе введения сохраняется и анальгетическое действие препарата.
В рандомизированном исследовании Pun K.K. et al. [21] выявлено значительное
уменьшение болей, измеренное по визуальной аналоговой шкале после 7 дней терапии
у 9 больных. По данным Lyritis G.P. et al. [22], достоверное уменьшение болей в
спине в покое отмечено больными через 1 нед лечения, а при ходьбе – через 2 нед.
По сравнению с группой плацебо сократилось количество больных, прикованных к
постели. Получены положительные результаты при парентеральном и интраназальном
использовании кальцитонина лосося для профилактики ГКС-индуцированного
остеопороза. У больных саркоидозом ГКС-терапия в первый год при назначении
кальцитонина сопровождалась значительно меньшими потерями МПКТ, чем в
контрольной группе, принимавшей препараты кальция [23].
Метаанализ 9 рандомизированных клинических испытаний [24] показал
эффективность кальцитонина в профилактике и терапии больных с ГКС_индуцированным
остеопорозом. Кальцитонин суммарно получал 221 больной, плацебо – 220 человек. В
течение первого года терапии кальцитонин предупреждал потерю костной ткани в
поясничном отделе позвоночника по сравнению с плацебо (разница 3%).
Положительный эффект сохранялся и в течение второго года терапии.
Кальцитонин является биологическим полипептидом, и в силу этого не исключено
развитие резистентности к препарату в результате выработки антител или
постепенного снижения чувствительности к нему клеток. Прерывистый режим введения
позволяет избежать формирования клинической резистентности и уменьшить стоимость
терапии.
Препараты, стимулирующие костное формирование
Использование этих антиостеопоротических препаратов патогенетически наиболее
оправдано при ГКС-индуцированном остеопорозе, поскольку ГКС прежде всего
нарушают процессы формирования костной ткани. Однако ограниченное количество
рандомизированных испытаний и наличие побочных эффектов не позволяют широко
применять эти препараты для лечения ГКС-индуцированного остеопороза. Наиболее
изучены в этой группе препараты фтора, способствующие значительному приросту
минеральной плотности костной ткани. Анаболические стероиды в настоящее время
применяют реже из-за развития нежелательных побочных эффектов (маскулинизация).
Активно изучается возможность терапии паратиреоидным гормоном, гормоном роста и
инсулиноподобными факторами роста.
Заключение
В настоящее время имеются эффективные схемы предупреждения и лечения
ГКС-индуцированного остеопороза. Всем больным, принимающим СГКС, необходим прием
препаратов кальция и витамина D. Эта комбинация должна быть назначена в наиболее
ранние сроки от начала постоянной терапии СГКС. При снижении минеральной
плотности костной ткани ниже возрастной нормы к терапии должны быть добавлены
бисфосфонаты или препараты кальцитонина. Большое значение имеет правильное
лечение бронхиальной астмы, а также рекомендации по образу жизни и физические
нагрузки.
Cписок литературы
1. Global Initiative for Asthma. Global Strategy for Asthma Management and
Prevention. NIH 2002.
2. Peat I.D. et al. // Ann. Rheum. Dis. 1995. V. 54. P. 66.
3. Walsh L.J. et al. // BMJ. 1996. V. 313. P. 344.
4. Ettinger B. et al. // Amer. J. Manag. Care. 2001. V. 7. P. 597.
5. Laan R.F. et al. // Calcif. Tissue. Int. 1993. V. 52. P. 5.
6. Eastell R. et al. // J. Intern. Med. 1998. V. 244. P. 271.
7. American college of rheumatology ad hoc committee on
glucocorticoid-induced osteoporosis // Arthritis & Rheumatism. 2001. V. 44. P.
1496.
8. Homic J. et al. // Cochrane Library. 2002. V. 3. CD 000952.
9. Yamada H. // Nippon Naibunpi Gakkai Zasshi. 1989. V. 65. P. 603.
10. Reid I.R. et al. // BMJ. 1985. V. 291. P. 574.
11. Reid I.R. et al. // Arch. Intern. Med. 1996. V. 156. P. 1173.
12. Petak S.M. et al. //
www.aace.com/clin/guides/hypogonadism.html
13. Lukert B.P. et al. // J. Bone Miner. Res. 1992. V. 7. P. 1063.
14. Asthma and Bone Health // www.osteo.org/docs/213.350472963.html
15. Thomas T. et al. // J. Rheumatol. 1995. V. 22. P. 2183.
16. Adachi J.D. et al. // N. Engl. J. Med. 1997. V. 337. P. 382.
17. Roux C. et al. // J. Clin. Endocrinol. Metab. 1998. V. 83. P. 1128.
18. Saag K.G. et al. // N. Engl. J. Med. 1998. V. 339. P. 292.
19. Bauer D.C. et al. // Osteoporosis Int. 1998. V. 8. P. 106.
20. Adachi J.D. et al. // Arthritis & Rheumatism. 2001. V. 44. P. 202.
21. Pun K.K. et al. // Clin. Ther. 1989. V. 11. P. 205.
22. Lyritis G.P. et al. // Acta Orthop. Scand. Suppl. 1997. V. 68. P. 112.
23. Montemurro L. et al. // Calcif. Tissue Int. 1991. V. 49. P. 71.
24. Cranney A. et al. // Coсhrane Library. 2002. V. 3. CD 001983.
|
