|
Мухин А.А., к.м.н., врач-психиатр
Введение
Медикаментозное воздействие, существенным компонентом которого
является психофармакотерапия, продолжает оставаться, наряду с психотерапией и социо-реабилитационной
помощью, одной из неотъемлемых составляющих ("стержнем") лечебного процесса в
наркологии [1]. С учетом того, что только учтенные, т.е. обратившиеся за помощью, больные
алкоголизмом (2млн. 381тыс. в 1996г) составляют почти 2% населения России, а также того, что
растет число алкогольных психозов [2], особую значимость приобретает появление в арсенале
лекарственных средств борьбы с алкоголизмом новых, высокоэффективных и безопасных
препаратов. Об этом же говорит и тот факт, что согласно новейшим исследованиям [9] риск
самоубийства при диагнозе алкогольной зависимости (7%) выше, чем аналогичные показатели
для аффективных расстройств (6%) и шизофрении (4%).
Направленность применения препаратов
Анализируя особенности использования фармакологических препаратов
при лечении алкоголизма специалисты [4, 5] выделяют следующие основные направления их
применения:
- изменение фармакологического эффекта алкоголя,
- снятие проявлений абстиненции,
- устранение влечения к алкоголю (т. н. "антикревинговое"
действие),
- лечение психических нарушений, вызванных действием
алкоголя,
- лечение сопутствующих (не вызванных алкоголем)
психических расстройств.
С учетом этих основных направлений в настоящем обзоре
будут рассмотрены различные аспекты клинического применения новых для российских
наркологов психотропных препаратов: антидепрессанта ципрамила (циталопрама), наиболее
селективного ингибитора обратного захвата серотонина, а также тиоксантенового
нейролептика - флюанксола (флупентиксола). Эти препараты были официально зарегистрированы
в России в 1997г., хотя в зарубежной психиатрической и наркологической практике они
используются уже не один год.
Использование антидепрессантов при
лечении алкоголизма
Антидепрессанты различной структуры
традиционно широко применяются в наркологической практике, в частности, при лечении
алкоголизма. Это связано прежде всего с высокой коморбидностью (т.е. сосуществованием)
алкоголизма и депрессивных расстройств. Этот давно известный эмпирический факт был
подтвержден в ходе ряда крупных популяционных исследований. Так, при обследовании 42862
взрослых лиц в США у 32,5% больных с диагнозом большая депрессия устанавливался также
диагноз зависимости от алкоголя [6]. Сходные цифры - 30,5% коморбидности большой депрессии и
зависимости от алкоголя были получены в Канаде [7]. Еще в одном популяционном исследовании
диагноз коморбидного аффективного расстройства был установлен 28,1% больных с диагнозом
алкогольной зависимости [8].
Среди антидепрессантов, применяющихся при лечении алкоголизма, наиболее часто
назначаются препараты, относящиеся к группе трициклических (ТЦА), а также селективные
ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). СИОЗС, появившиеся в 1980-х, сразу же начали
активно использоваться в наркологической практике, вероятно, в силу того, что при
сопоставимой с ТЦА антидепрессивной активности, они обладали менее выраженным побочным
действием и потенциалом к интеракциям [14], а также, как было обнаружено в ряде исследований,
непосредственно уменьшали влечение к алкоголю и уровень его потребления [12,15,16].
Потенциальные механизмы влияния СИОЗС на влечение к алкоголю могут быть объяснены с
помощью гипотезы о центральной серотониновой недостаточности при алкоголизме [17,18].
Ципрамил (Ц), являясь селективным ингибитором обратного захвата серотонина,
представляет немалый интерес и как препарат эффективно воздействующий на депрессивные
расстройства, и как средство уменьшающее влечение к алкоголю. Ц принимается один раз в
день, его суточная доза обычно не превышает 20 мг, лишь в случаях тяжелых депрессий
рекомендуется повышение дозировки до 40 - 60 мг [13].
Ц прежде всего характеризуется высокой антидепрессивной активностью. Процент
респондеров (т.е. больных с выраженным улучшением) на терапии циталопрамом в общей
практике доходит до 75 - 81% [19, 20]. При этом по быстроте наступления эффекта (у Ц он проявляется
через 7 - 10 дней после начала терапии) препарат превосходит некоторые другие СИОЗС. Так, в
ходе сравнительного исследования было установлено, что через 2 недели после начала
лечения у 27% больных, принимавших Ц, было зафиксировано выраженное улучшение, в то время
как среди получавших флуоксетин улучшение отмечалось всего в 16% случаев (р=0.034) [19].
Лечение депрессий при алкоголизме в силу сочетанности патологии предъявляет
особые требования к переносимости и безопасности применяемого антидепрессанта. В этом
плане циталопрам имеет ряд преимуществ как перед традиционными ТЦА, так и перед другими
СИОЗС. Ц является наиболее селективным ингибитором обратного захвата серотонина из всех
известных в настоящее время антидепрессантов [10], при этом высокая избирательность
воздействия определяет крайне незначительное влияние препарата на норадренергическую и
дофаминергическую системы. Препарату свойственен и минимальный аффинитет к
адренорецепторам, гистаминовым и дофаминовым рецепторам [11]. Подобные фармакологические
свойства циталопрама определяют благоприятный профиль его побочного действия, в
частности, значительно менее выраженные, по сравнению с ТЦА, сердечно-сосудистые и
антихолинергические проявления в виде ортостатической гипотензии, нарушений ЭКГ, сухости
во рту или тремора [21]. Следует подчеркнуть, что выраженность побочных эффектов в процессе
терапии Ц уменьшается [22]. Важно отметить, что меньшими, чем у других препаратов
связыванием с белками плазмы и ингибированием фермента печени - цитохрома Р-450
определяется крайне незначительный потенциал для лекарственного взаимодействия Ц [22].
Особо привлекательным для применения в наркологической практике Ц делает то,
что он не взаимодействует с алкоголем [23], практически не угнетает когнитивные и
психомоторные функции [24], прекращение его приема не сопровождается развитием проявлений
синдрома отмены [25], даже значительная передозировка (максимально зарегистрирован прием
5200 мг, т.е. 260 суточных доз) не приводит к летальному исходу [26].
Еще одной проблемой при алкоголизме является наличие коморбидной тревоги, а
также панических расстройств [49]. Ц рассматривается как перспективное средство для
лечения подобного рода психической патологии. Его воздействие на панические атаки было
зафиксировано в ходе недавнего большого (n=475), плацебо-контролируемого исследования [50].
Как уже было отмечено выше в конце 1980-х - начале 1990-х годов были получены
обнадеживающие результаты по применению СИОЗС, в частности, Ц, для уменьшения влечения к
алкоголю [12,15,16]. В последующих исследованиях были получены данные, способствовавшие
уточнению особенностей действия Ц на влечение к алкоголю и количество принимаемого
алкоголя. Было обнаружено, что более выраженный эффект (уменьшение влечения и количества
ежедневно принимаемого алкоголя) циталопрама наблюдался в случаях умеренного
злоупотребления алкоголем [27, 28], а также то, что в части случаев эффект уменьшался при
длительном применении препарата [28].
Интересные результаты были получены при лечении Ц больных алкоголизмом в
Финляндии и Италии. В финском исследовании [30] с использованием плацебо-контроля Ц
назначался на протяжении 3 месяцев больным алкоголизмом, у большинства из которых (68%)
заболевание было расценено как тяжелое (алкоголизм 2 типа, Irwin [29]). Через месяц после
окончания терапии 19% больных полностью воздерживалось от приема алкоголя (до лечения
максимальный период воздержания от алкоголя не превышал одной недели), а в 26% случаев
родственники больных сообщали о значительном улучшениии.
Результаты исследования в Италии оказались еще более обнадеживающими [31].
Ципрамил (20 мг/сут) и флювоксамин (150 мг/сут) были назначены соответственно 33 и 25 больным с
диагнозом алкогольной физиологической зависимости (по
DSM-IV). Исследование с плацебо-контролем
продолжалось 16 недель. Оба препарата показали высокую противоалкогольную эффективность:
к концу исследования около 60% больных в обеих группах воздерживались от приема алкоголя,
что существенно отличало их от контрольной группы, принимавших плацебо (р=0.04). Более того у
больных на фоне назначенного циталопрама довольно быстро и значительно снижалось
влечение к алкоголю. Хотя флювоксамин также уменьшал влечение к алкоголю, это происходило
медленнее и не столь выражено как при использовании Ц.
Оценивая эффективность использования СИОЗС как средства воздействия на
влечение к алкоголю ряд авторов справедливо замечают, что результаты этих работ могли
быть более определенными в случае, если бы в ходе исследований учитывались различные
подтипы алкоголизма [32,33].
Таким образом, как показывают литературные данные антидепрессант Ц может
применяться не только для лечения коморбидных депрессивных расстройств, но и как
антикревинговое средство, непосредственно влияющее на влечение к алкоголю.
Место Флупентиксола в терапии
алкоголизма
Второе из представленных в данном обзоре
психотропных средств, нейролептик Флюанксол (Ф), являющийся производным тиоксантена,
может использоваться при терапии сопутствующих алкоголизму психических нарушений (депрессий
и шизофрении), а также для снятия проявлений алкогольной абстиненции.
Воздействие Ф на симптомы абстиненции было отчетливо продемонстрировано в ходе
исследования проводившегося в Швеции на протяжении почти 4 лет [34]. Всего флупентиксол
назначался 225 больным алкоголизмом, находившихся в состоянии абстиненции. Ф давался
перорально в каплях в виде однократной дозы в 80 мг. Уже через 2 - 3 часа проявлялось
выраженное седативное действие препарата, которое продолжалось 2 - 3 суток. Больные,
особенно в первый день, много спали или находились в состоянии сонливости. Помимо
седативного препарат оказывал также и выраженное анксиолитическое действие, что было
важным в подобных случаях. Эффективность воздействия Ф на основные симптомы абстиненции в
57% случаев оценивалась как высокая, еще в 31% случаев - как средняя. Авторы отмечают "удивительно"
редкое развитие экстрапирамидных симптомов, хотя 80 мг для препарата является высокой
дозой.
Именно в зависимости от дозировки проявляются различные клинические эффекты Ф,
который характеризуется широтой спектра своей фармакологической активности [3]. Так, Ф в
малых дозах (до 3 мг) обладает отчетливым антидепрессивным [35], противотревожным [36] и
активирующим [40] действием, редуцирует психосоматические симптомы [44]. Ф в малых дозах
сравнивался при лечении депрессий с такими антидепрессантами как амитриптилин [37],
нортриптилин [36], миансерин [38], флювоксамин [47] и показал равную с ними антидепрессивную
активность. Следует отметить, однако, что во всех этих исследованиях речь шла о лечении
амбулаторного контингента больных с неглубокими депрессиями невротического уровня. По
выраженности анксиолитического действия Ф приравнивался к диазепаму [36]. Было отмечено и
активирующее, "энергизирующее" действие препарата [40]. Таким образом, обладая мягким
антидепрессивным, противотревожным и активирующим действием Ф может применяться для
лечения неглубоких коморбидных депрессий, в том числе и с наличием апатии и/или тревоги, у
больных алкоголизмом.
Возможным объяснением наличия антидепрессивного эффекта у Ф служит профиль
воздействия препарата на рецепторы, где аффинитет к D2 дофаминовым рецепторам, столь
типичный для классических нейролептиков, сочетается с блокадой D1 дофаминовых рецепторов
и влиянием на серотониновые 5-HT2 рецепторы, что сближает Ф с атипичными нейролептиками [43].
Необходимо отметить, что при лечении неглубоких депрессий Ф в малых дозах даже
обладает известными преимуществами перед классическими антидепрессантами. Во-первых, он
превосходит их по быстроте развития антидепрессивного действия, которое проявляется у
него уже на 2-3 день после начала приема [39]. Во-вторых, Ф в малых дозах практически не
нарушает психомоторное функционирование [42]. В-третьих, у флупентиксола менее выражены
побочные эффекты [36] и, наконец, он более безопасен, чем ТЦА при передозировке [35].
Особый интерес представляют исследования воздействия различных
психофармакологических средств на суицидальное поведение и повторное совершение
самоповреждений. Так, в недавнем исследовании в Великобритании было обнаружено, что
флупентиксол депо значительно уменьшает риск повторных тяжелых самоповреждений у лиц,
тяготеющих к такому паттерну поведения [45]. Ф в малых дозах также уменьшал число повторных
суицидальных попыток по сравнению с плацебо, в то время как некоторые антидепрессанты, в
частности, мапротилин, напротив, ассоциировались с учащением таких попыток, несмотря на
наличие у них противорецидивного действия [46].
В средних дозах (3 - 40 мг) флупентиксол проявляет собственно антипсихотическое
действие, редуцируя бред и галлюцинации, а также оказывает воздействие на негативную
симптоматику [3]. С учетом того, что больным шизофренией свойственен повышенный риск
развития злоупотребления алкоголем, Ф, в том числе в форме депо-инъекций, показан для
лечения таких "смешанных" случаев [41].
Ф деканоат (депо-инъекции) изучался и в качестве средства воздействия на
кокаиновую наркоманию [48]. Авторы исследования пришли к выводу, что Ф значительно снижает
собственно влечение к наркотику (антикревинговое действие).
Заключая этот краткий анализ литературы, следует заметить, что отсутствие
ссылок на работы российских психиатров и наркологов объясняется тем фактом, что история
клинического применения Ц и Ф в России насчитывает немногим более одного года и лишь
сейчас подводятся итоги первых, пока немногих самостоятельных исследований этих
интересных и перспективных препаратов, расширяющих возможности терапии как психической,
так и наркологической патологии.
Литература:
1 Иванец Н. Н. Современная концепция терапии
наркологических заболеваний. В кн. Лекции по клинической наркологии. М, 1995, с.109
2 Шамота А.З., Русских Н.Н. Динамика алкоголизма в России в последнее десятилетие.
Мат. Международной конференции психиатров. М, 1998 с. 351
3 Аведисова А.С. Флюанксол: особенности применения в клинической практике (обзор
иностранной литературы). Рос. Психиатрический Ж. 1998, 1, 50-54
4 Litten RZ, Allen JP, Pharmacotherapies for alcoholism: Promising agents and clinical
issues. Alcohol Clin Exp Res, 1991, Vol.15, N4, p 620-33
5 Miller NS, Pharmacotherapy in alcoholism. J Addict.Dis, 1995 (1): 23-46
6 Grant BF, Harford TC, Comorbidity between DSM-IV alcohol use disorders and major
depression: results of a national survey. Drug Alcohol Depend,
1995, 39, 197-206
7 Spaner D et al, Major depressive disorder. Acta Psychiatr Scand 1994, 77,
(Suppl. 376), 7-15
8 Ross HE, DSM-III alcohol abuse and dependence and psychiatric comorbidity in
Ontario. Drug Alcohol Depend, 1995, 39, 111-28
9 Inskip HM, et al Lifetime risk of suicide for affective
disorder, alcoholism and schizophrenia. Brit J Psychiatry, 1998, 172, 35-37
10 Hyttel J, Pharmacological characterization of selective serotonin reuptake inhibitors
(SSSIs). Int Clin Psychopharmacology, 1994, 9 suppl 1:
19-26
11 Framton M, Citalopram: a review of pharmacology and clinical
efficacy. J Serotonin Research, 1997, 4, 29-45
12 Gorelick DA, Serotonin uptake blockers and the treatment of
alcoholism. Recent Dev Alcohol, 1989, 7, 267-81
13 Labbate LA et al, Citalopram - the latest FDA-approved SSRI
antidepressant: pharmacology and potential uses. International Drug Therapy
Newsletter, 1999, Febr, 34, 2: 9-16
14 Soyka M et al, Antidepressiva bei alcoholabhangidkeit. Neue Befunde su
Indikationen, Interaktionen ud Effizienz. Psychopharmakotherapie, 1997,
4(4): 138-144
15 Naranjo CA et al, The serotonin uptake inhibitor citalopram attenuates etanol
intake. Clin Pharmacol Ther, 1987, 41: 266-74
16 .Naranjo CA et al, Citalopram decreases desirability,
liking, and consumption of alcohol in alcohol-dependent drinkers. Clin Pharmacol
Ther,
1992, 51: 729-39
17 Farren CK, Serotonin and alcoholism: Clinical and experimental
research. J Serotonin Res, 1995, 2(1): 9-26
18 Lejoyeux M, Use of serotonin (5-hydroxytryptamine) reuptake inhibitors in the treatment of
alcoholism.
19 Patris M et al, Citalopram vs. fluoxetine: a
double-blind, controled, multicenter, phase III trial in patients with unipolar major depression
treated in general practice. Int Clin Psychopharmacol, 1996, 11:129-36
20 Ekselius L et al, A double-blind multicenter trial comparing sertraline and citalopram in patient with major depression treated in general
practice. Int Clin Psychopharmacol, 1997, 12: 323-31
21 Rosenberg et al, Citalopram and imipramin in the treatment of depressive patients in general
practice: a Nordic multicentre clinical study. Int
Clin Psychopharmacology, 1994 Mar, Suppl.1:41-8
22 Lader M, Citalopram - a new antidepressant. Primary Care
Psychiatry, 1996, 2:49-58
23 Lader M et al, The effect of citalopram in single and repeated doses and with alcohol on physiological and psychological measures in healthy
subjects. Eur J Clin Pharmacol, 1986, 31:183-90
24 Fairweather DB et al, Citalopram compared to dothiepin and
placebo: effects on cognitive function and psychomotor performance. Hum.
Psychopharmacol, 1997, 12: 119-26
25 Montgomery SA et al, A 24-week study of 20 mg
citalopram, 40 mg citalopram, and placebo in the prevention of relapse of major
depression.
Internat Clin Psychopharmacology, 1993, 8: 181-8
26 Grundemar et al, Symptoms and signs of severe citalopram
overdose. Lancet, 1997, 348:1602
27 Balldin J et al, Effect of citalopram on alcohol intake in heavy
drinkers. Alcoholism Clin Experiment Research, 1994,18(5): 1133-1136
28 Peter H et al, Bedeutung des zentralen Serotoninsystems bei Alkoholabhangigkeit und therapeutische
Konsequenzen. Fortschr Neurol Psychiatr, 1998,
66(10): 459-65
29 Irwin MM et al, Clinical importance of age at onset in type 1 and type 2 primary
alcoholics. Arch Gen Psychiatry, 1990, 47: 320-4
30 Tiihonen J et al, Citalopram in the treatment of
alcoholism: a double-blind placebo-controlled study. Pharmacopsychiatry, 1996, 29: 27-29
31 Angelone SM et al, Effect of fluvoxamine and citalopram in maintaining abstinence in a sample of italian detoxified
alcoholics. Alcohol Alcoholism, 1998, 33: 151-6
32 Lesch OM, Walter H, Subtypes of alcoholism and their role in
therapy. Alcohol Alcohol Suppl 1996 Mar, 1: 63-7
33 Anton RF, Neurobehavioural basis for the pharmacotherapy of
alcoholism: current and future directions. Alcohol Alcohol, 1996, 31 Suppl1: 43-53
34 Dencker SJ et al, Rapid neuroleptization in alcohol withdrawl
states. Nord Psykiatr Tidsskr, 1982, 341-4
35 Gruber AJ, Cole JO, Antidepressant effects of
flupentixol. Pharmacotherapy, 1991, 11(6): 450-9
36 Johnson DAW, Symptom response in a double-blind comparison of
flupenthixol, nortriptyline and diazepam in neurotic depression. IBID, 1983,4(1):
19-28
37 Young JPR et al, A controlled comparison of flupenthixol and amitriptylin in depressed
outpatients. Brit Med J, 1076, 1: 1116-8
38 Wheatley DP, Antidepressant effects of flupenthixol compared to
mianserin. IBID, 1983, 4, Suppl 1: 5-12
39 Trimble MR, Robertson MR, Flupenthixol in depression. J Affect
Disord, 1983, 5: 81-9
40 Nastico G et al, Flupenthixol in depression. Acta Neurol
(Napoli) 1975, 30: 102-8
41 Soyka M, Sand P, Successful treatment with flupenthixol decanoate of a patient with both schizophrenia and
alcoholism. Pharmacopsychiatry, 1995 Mar, 28(2): 64-5
42 Mattila MJ et al, Objective and subjective assessments of the effects of flupenthixol and benzodiazepines on human psychomotor
performance. Psychopharmacology, 1988, 95:323-8
43 Fjalland B, Boeck V, Neuroleptic blockade of the effect of various neurotransmitter
substances. Acta Pharmacol Toxicol, 1978, 206-11
44 Meyers C et al, Psychosomatic disorders in general
practice: comparisons of treatment with flupenthixol, diazepam and sulperid.
Pharmatherapeutica, 1985, 4: 244-50
45 Havton et al, Deliberate self harm: systematic review of efficacy of psychosocial and pharmacological treatment in preventing
repetition. BMJ,
1998 Aug, 15, 317: 441-7
46 Montgomery SA et al, Pharmacotherapy in the prevention of suicidal
behavior. J Clin Psychopharmacol, 1992, 12(Suppl 2): 27-31
47 Hamilton BA, Flupenthixol and fluvoxamine in mild to moderate
depression: a comparison in general practice. Pharmacotherapeutica, 1989, 5(5):
292-7
48 Gavin FH et al, Outpatient treatment of "Crack" cocaine smoking with flupenthixol
decanoate. Arch Gen Psychiatry, 1989, 46: 322-5
49 Lepola U, Alcohol and depression in panic disorder. Acta Psychiatr
Scand, 1994, Suppl, 89, 377: 33-5
50 Wade AG et al The effect of citalopram in panic
disorder. Br J Psychiatry, 1997, 170: 549-53
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
