|
Патофизиология бокового амиотрофического склероза (БАС) достаточно сложна и
мало изучена, несмотря на то, что уже десятки лет проводятся многочисленные
исследования. Достаточно эффективного метода лечения так и не найдено.
Некоторые ученые полагают, что важную роль в восстановлении поврежденных
моторных нейронов или даже в создании новых могли бы сыграть стволовые
клетки с их способностью дифференцироваться во множество клеточных линий.
Что такое БАС?
БАС, известный также как болезнь Лу Герига, - это прогрессирующее
заболевание, которое выражается в постепенном развитии и распространении
слабости и атрофии пораженных мышц больного. Подобное состояние приводит к
мышечной дисфункции, недееспособности и в конечном итоге к смерти или
постоянной зависимости от вспомогательных средств дыхания, что наступает в
среднем через 3 года после того, как впервые диагностирована слабость мышц.
Приблизительно у 5%-10% человек с БАС есть родственники с подобным
заболеванием. Большинство случаев БАС (90% до 95%) имеют спорадический
характер, часто возникая "совершенно неожиданно", но есть редкая форма БАС,
которая прослеживается в 3 западных областях Тихого океана: Гуам, полуостров
Кии в Японии и западная Новая Гвинея.
Многие этиологические факторы связаны с тем, что процесс истощения остается
непонятым и необъяснимым. Факторы, которые запускают цепочку событий,
приводящих к смерти моторных нейронов, неизвестны, но во множестве семей,
страдающих этим заболеванием, наблюдается наследование по типу аутосомной
доминантной мутации. Можно предположить, что измененный ген приводит к
выработке токсического вещества, которое и запускает процесс заболевания.
Даже у 15%-20% семей, у которых установлен мутировавший ген (дисмутаза
супероксида цинка-меди 1 [SOD1]), механизм его действия, ускоряющий
начало заболевания, остается неизвестным. Нам также неизвестны причины
наступления такого заболевания в разном возрасте и скорости его
прогрессирования, связанной со специфическими мутациями гена, так же как и
причина неполной заболеваемости (поражено большинство носителей гена, но не
все). И еще меньше известно об этиологии заболевания в спорадических случаях
западной области Тихого океана.
Прямая причина слабости мышц и их истощения - прогрессивная потеря мышечных
моторных нейронов. Бывают поражены нервные клетки, расположенные в спинном
мозге или в стволе головного мозга и напрямую связанные с мышцами (нижние
моторные нейроны), и в коре головного мозга (верхние моторные нейроны),
связанные с нижними моторными нейронами. Также могут быть затронуты нервные
клетки и цепочки, которые находятся в передней доле головного мозга (предлобные
моторные нейроны).
Ни один способ лечения не может задержать или обратить развитие БАС. Есть
рекомендованный FDA метод лечения (рилузол riluzole), который может
добавить 2-3 месяца к средней продолжительности жизни больного БАС.
Тщательное соблюдение диеты и своевременное применение неинвазивной
поддержки дыхания может расширить временные рамки жизни больного еще на 6-12
месяцев.
Что такое стволовые клетки?
Стволовые клетки, известные также как прогениторные клетки, это клетки,
которые не прошли дифференцировку и не приобрели специфических функций; они
обладают потенциалом самовосстановления, делятся и дифференцируются в
специфические типы клеток.[1,2] Их также называют "плюрипотентными"
или "недифференцированными" клетками, потому что они могут
дифференцироваться и развиваться в различные специализированные клетки.
Дифференцировка стволовых клеток во взрослые клетки четко отрегулирована;
иначе не могли бы существовать сложные растения или животные, с их
множеством взаимосвязанных тканей и органов.
В отличие от стволовых, зрелые или дифференцированные клетки образуют
специфические структуры и выполняют определенные функции и во многих случаях
теряют способность делиться и размножаться. Злокачественные или "дедифференцированные"
клетки отличаются от стволовых и нормальных специализированных тем, что
делятся бесконтрольно и несут в себе опасность уничтожения организма.
Дифференцировка стволовой клетки должна включиться, получить нужное
направление и выключиться таким образом, чтобы были построены нужные ткани
в различных системах органов. Точная регуляция дифференцировки еще более
необходима для нейрональных прогениторных клеток, так как эффективная
нейрональная функция зависит от установления точных связей и взаимодействий
между различными отдельными нейронами и классами нейронов.
Стволовые клетки, включая нервные стволовые клетки, по определению
присутствуют в эмбрионах. Стволовые клетки можно найти в пуповинной крови. У
взрослых эти клетки находятся в костном мозге и других органах, в которых
требуется контролируемое самовосстановление.[1] Было показано,
что нейрональные прогениторные клетки также сохраняются у взрослых людей в
определенных областях головного мозга рядом с желудочками, где они делятся,
дифференцируются, мигрируют и встраиваются в нервные схемы, обеспечивая
таким образом процессы текущего обучения и запоминания.
Возможна ли терапия БАС стволовыми клетками?
Стволовые клетки могут помочь пациентам с БАС несколькими способами. По
идее, можно вызвать их дифференцировку в нижние моторные нейроны, чтобы они
заместили нейроны, погибшие в результате БАС. Возможно, стволовые клетки
могли бы спасти умирающие моторные нейроны, восстановив связи этих нейронов
с частично денервированной мышцей до того, как она окончательно
атрофируется. Еще лучше, если бы удалось вызвать их дифференцировку в
верхние моторные нейроны в коре головного мозга и установить их связь с
нижними моторными нейронами.
К сожалению, надежды на такую регенеративную роль стволовых клеток у
пациентов с БАС не реалистичны из-за непреодолимой на данный момент
сложности этой задачи. Более реально ожидать от стволовых клеток, что они
смогут поддерживать жизнедеятельность или улучшать выживаемость моторных
нейронов.[3] Возможно индуцировать дифференцировку стволовых
клеток в поддерживающие клетки, глию или вставочные нейроны, которые могли
бы вырабатывать факторы, поддерживающие моторные нейроны или, возможно,
стволовые клетки сами могут вырабатывать такие факторы.
О чем говорят имеющиеся данные?
Недавние данные (Clement [4]), полученные на модели
химерной генноинженерной мыши, показывают, что моторные нейроны несут
мутировавшие гены SOD1, а глиальные клетки несут здоровые гены. По
сравнение с нехимерными мышами, у которых в моторных нейронах и во всех
глиальных клетках имеются мутировавшие гены SOD1, выживаемость таких
мышей лучше. Эти данные говорят о том, что, если здоровые стволовые клетки
могли бы попасть в спинной мозг пациентов с БАС, их жизнь также могла бы
продлиться. Остается установить, действительно ли механизм, компенсирующий
определенную генетическую ошибку, будет применим у пациентов без данной
ошибки. Тем не менее, даже если такой терапевтический метод был бы
эффективен только у пациентов с врожденным заболеванием, это стало бы
большим прогрессом.
В предыдущих экспериментах трансплантация в спинной мозг нейронов,
полученных из клеточной линии человеческой тератомы, уменьшила дисфункцию и
улучшила выживаемость у G93A SOD1 трансгенных мышей.[5]
Более того, продолжительность жизни G93A SOD1 мышей была продлена
внутривенным введением человеческой пуповинной крови. Было показано, что
клетки мигрировали в спинной мозг и паренхиму головного мозга, продолжая
жить в течение 10-12 недель после инъекции. Клетки оказали благотворное
влияние, хотя лишь немногие из трансплантированных клеток экспрессировали
нейрональные антигены.[6] В другом исследовании было показано,
что клетки Сертоли (Sertoli cells) (которые не являются
нейрональными стволовыми клетками), имплантированные в спиной мозг SOD1
трансгенных мышей, дали временную защиту расположенным по соседству моторным
нейронам. Однако после вскрытия не было найдено живых клеток Сертоли.[7]
Проводились предварительные клинические испытания лечения БАС при помощи
аутологичных гемопоэтических стволовых клеток. В одном исследовании трем
пациентам интратекально (в оболочку спинного мозга) вводились очищенные
клетки CD34+ периферической крови.[8] Через 6-12 месяцев не было
обнаружено побочных эффектов, но о клинической эффективности не сообщались.
В другом 7 пациентов получили внутриспинальную трансплантацию аутологичных
стволовых клеток костного мозга.[9] Малозначительные
послеоперационные неблагоприятные эффекты быстро проходили, но сила мышц
продолжала уменьшаться. Через 3 месяца, однако, исследователи сообщили о
тенденции к замедлению процесса снижения силы в группе проксимальной мышцы
нижней конечности у 4 пациентов и небольшому увеличению силы у 2 пациентов.
Отсутствие плацебо-контроля и длительного наблюдения в этом исследовании не
позволяет сделать заключения об эффективности метода.
Исследования стволовых клеток: этика, экономика, политика и общественное
здоровье
Ставился вопрос об этичности проведения исследований на человеке на ранней
стадии исследований стволовых клеток,[10] с акцентом на рисках
преждевременных клинических испытаний. [11] Сообщения о
трансплантации стволовых клеток, проведенных в Китае без рассмотрения
независимыми экспертами объективных данных по каждому пациенту до, сразу
после и через длительное время после трансплантации, не предоставляют
необходимой научной информации для установления безопасности и эффективности
этого метода.[12]
"Критически важно, чтобы ученые и клиницисты были осторожны, планируя строго
научные исследования, и особенно нужно сосредоточиться на ключевых
лабораторных опытах, которые могут предоставить ответы на многие вопросы,
которые сейчас стоят перед данным терапевтическим методом ", - писала Люси
Бруиджн (Lucie Bruijn), директор по вопросам науки и вице-президент
ассоциации БАС. - "Для того чтобы такая терапия была безопасна и имела
возможность клинического применения, необходимо, чтобы были изучены свойства
и сложности различных стволовых клеток.[13]"
В ответ на ограничение видов исследований стволовых клеток, которые могут
получить федеральное финансирование, Американская Академия Неврологии и
Американская Ассоциация Неврологии – две лидирующие профессиональные
организации неврологов в Соединенных Штатах – выразили уверенность в том,
что работы как с эмбриональными, так и со взрослыми стволовыми клетками
должны проводиться тщательно и под строгим контролем. Члены этих организаций
и общественность обеспокоены соблюдением важных этических норм в
исследованиях эмбриональных стволовых клеток.[14]
Есть два круга научных проблем. Во-первых, из-за того, что вероятность
успеха какого-либо отдельного исследования достаточно низка, для дальнейшего
быстрого развития необходимы параллельные исследования в различных
направлениях. Суть исследований - пробы и ошибки, которые выявляют
неэффективные направления, таким образом позволяя сосредоточиться на более
многообещающих. Между началом научных исследований и клиническим применением
метода обычно проходит много времени. Поэтому любая задержка в определении
терапевтического потенциала метода приводит к задержке внедрения этого
метода лечения. Во-вторых, исключение определенных видов исследований из
федерального финансирования может привести к выпадению таких исследований из
поля зрения государства и потере контроля над ними, а также к переходу этих
исследований в другие страны. А это может причинить ущерб как конкретным
пациентам, так и всему сообществу пациентов, клиницистов и ученых.
В ноябре 2004 граждане Калифорнии на референдуме выразили свое согласие на
финансирование исследований стволовых клеток, включая исследования
эмбриональных стволовых клеток в размере $300 миллионов ежегодно на
протяжении 10 лет. С тех пор и некоторые другие штаты (Иллинойс, Нью-Джерси,
Мэриленд, Нью-Йорк, Делавэр и Висконсин) рассматривают или намереваются
вынести на рассмотрение инициативу финансирования штатом исследований
стволовых клеток, чтобы восполнить недостаток федерального финансирования.
Причина этого отчасти в желании оставаться в первых рядах в области новых
медицинских исследований и остановить "отток мозгов" в те штаты, которые
обеспечивают таким работам благоприятные экономические условия.[15]
Волновой эффект калифорнийской инициативы, как ожидается, приведет к
ускоренному росту исследований стволовых клеток по всей стране.
Вывод
Исследования стволовых клеток дают надежду пациентам с БАС и могут привести
к разработке новых методов лечения, замедляющих прогресс заболевания. Но эта
надежда должна сочетаться с осторожностью, поскольку изучение стволовых
клеток находится все еще на ранней стадии в общем, и отношении в БАС в
частности, а также из-за ограниченной эффективности всех фармакологических
воздействий на трансгенных мышей и больных с неврожденным БАС. В будущих
исследованиях стволовых клеток клиницистам, ученым, а также участвующим в
них пациентам, следует уделять пристальное внимание вопросам этики и научной
строгости.
Литература:
- Silani V, Fogh I, Ratti A, Sassone J, Ciammola A, Cova L. Stem cells in
the treatment of amyotrophic lateral sclerosis. Amyotroph Lateral Scleros
Other Motor Neuron Disord. 2002;3:173-181.
- Silani V, Cova L, Ciammola A, Polli E. Stem-cell therapy for amyotrophic
lateral sclerosis. Lancet. 2004;364:200-202.
Abstract
- Svendsen CN, Langston JW. Stem cells for parkinson disease and ALS:
replacement or protection? Nature Med. 2004;10:224-225.
Abstract
- Clement AM, Nguyen MD, Roberts EA, et al. Wild-type nonneuronal cells
extend survival of SOD1 mutant motor neurons in ALS mice. Science.
2003;302:113-117.
Abstract
- Garbuzova-Davis S, Willing AE, Milliken M, et al. Positive effect of
transplantation of hNT neurons (N Tera 2/D1 cell-line) in a model of
familial amyotrophic lateral sclerosis. Exp Neurol. 2003;174:169-180.
- Garbuzova-Davis S, Willing AE, Zigova T, et al. Intravenous
administration of human umbilical cord blood cells in a mouse model of
amyotrophic lateral sclerosis: distribution, migration and differentiation.
J Hematother Stem Cell Res. 2003;12:255-270.
Abstract
- Rosenfeld J, Hemendinger R, Malik S, Persinski R. Sertoli cells: a novel
source of neuroprotective stem cells. Amyotroph Lateral Scleros Other Motor
Neuron Disord. 2004;5(suppl2):53.
- Janson CG, Ramesh TM, During MJ, et al. Human intrathecal
transplantation of peripheral blood stem cells in amyotrophic lateral
sclerosis. J Hematother Stem Cell Res. 2001;10:913-915.
Abstract
- Marzzini L, Fagioli F, Boccaletti R, et al. Stem cell therapy in
amyotrophic lateral sclerosis: a methodologic approach in humans. Amyotroph
Lateral Scleros Other Motor Neuron Disord. 2003;4:158-161.
- Swash M. Stem cell therapy in human ALS. Amyotroph Lateral Scleros Other
Motor Neuron Disord. 2003;4:133-134.
- Silani V, Leigh N. Stem cell therapy for ALS: hope and reality.
Amyotroph Lateral Scleros Other Motor Neuron Disord. 2003;4:8-10.
- ALS Association. Clinical update: stem cell treatments in China. ALS
Association. October 24, 2004. Available at:
http://www.alsa.org/researchrticle.cfm?id=518&CFID=312966&CFTOKEN=63185226
Accessed January 5, 2005.
- Bruijn L. A primer on stem cells. ALS Association. Available at:
http://www.alsa.org/research/stem_cells.cfm Accessed January 5, 2005.
- American Academy of Neurology. American Academy of Neurology and
American Neurological Association announce support for embryonic and adult
human stem cell research. October 26, 2004. Available at:
http://www.aan.com/press/press/index.cfm?fuseaction=release.view&release=235
Accessed January 5, 2005.
- Clark BE. WisBusiness.com: Thomson warns California may lure Wis.
researchers. December 2, 2004. Available at:
http://www.wisbusiness.com/index.iml?Article=28010 Accessed January 5,
2005.
По материалам:
medscape.com
автор: Carmel Armon
Medscape Neurology &
Neurosurgery
Источник:
cmbt.su
|
