Болезнь Альцгеймера: патогенез, клиника, лечение

Исследования патогенеза и патоморфологии БА на сегодняшний момент с большой достоверностью свидетельствуют, что БА, скорее всего, гетерогенна в патогенетическом отношении [2, 21]. Так, одна из гипотез возникновения БА базируется на интрацеребральном отложении амилоида, что характерно, однако, далеко не для всех случаев БА. Интрацеребральное отложение патологического амилоидного белка, или bамилоидпротеина (АП) [25, 26, 40], помимо БА, возможно при синдроме Дауна, врожденных церебральных гематомах с амилоидозом типа Dutch и нормальном старении [14]. АП является нерастворимым дериватом большого трансмембранного гликопротеина, или предшественника амилоидного белка (amyloid precursor protein, APP). Механизм отложения АП в настоящее время неизвестен. Одна из предлагаемых гипотез точечная генная мутация, в результате чего образуется патологический АП [25, 47]. Однако эта гипотеза сегодня не является полностью доказанной.

Можно отметить ряд предрасполагающих факторов, приводящих к переходу растворимого АРР в нерастворимый АП. Это, в частности, сдвиг рН межклеточной среды в кислую сторону, недостаточность процессов митохондриального окисления, повышение содержания свободных радикалов. M.D.Smyth и соавт. [39] предполагают, что при БА имеет место снижение активности лизосомальных гидролаз, что, в свою очередь, может быть причиной нарушенной резорбции АП. Однако в литературе, посвященной патоморфологии БА, приводятся и противоположные результаты [36].

Фибриллярный амилоид откладывается в стенках церебральных сосудов и в паренхиме головного мозга в виде т.н. ｫсенильных бляшекｻ. Отложение амилоида приводит к гибели нейронов, находящихся рядом с сенильными бляшками. Одна из гипотез, объясняющих этот феномен активация АП кальциевых нейрональных каналов (с возрастанием содержания внутриклеточного кальция) и развитие свободнорадикального окисления нейрональных мембран [44]. A.J. Anderson и соавт. [5] предполагают, что нейрональная и ненейрональная гибель клеток при БА результат экспрессии геновиндукторов апоптоза (cjun) за счет воздействия АРР и АП, что вполне согласуется с активацией NMDAрецепторов с последующим увеличенным входом Са²⁺ в клетку и развитием свободнорадикального окисления.

Возможно также и прямое токсическое действие амилоида на глиальные структуры. А. McRae и соавт. [32] экспериментально было показано, что при БА макрофаги микроглии активируются в результате предположительно прямого токсического действия амилоида. Эти данные подтверждаются и другими исследователями [29]. Результатом активации микроглии может быть деструкция нейронов. R.B. Banati и соавт. [6] приводят результаты, свидетельствующие о способности активированной микроглии при БА de novo синтезировать АП, что, соответственно, может обеспечить цикличность и прогредиентность патологического процесса.

Последние исследования свидетельствуют о возможном вовлечении белка комплемента в классический путь, приводящий к образованию сенильных бляшек [39]. Сферический протеин SP 40,40 системы человеческого комплемента в различных формах входит в состав АП и способен через мембрану атаковать комплемент, также содержащий Sпротеин. Активация классического каскада комплемента реализует лизис клеток. В сочетании с реактивными изменениями микроглии и увеличением содержания цитокинов эти изменения, в свою очередь, могут приводить к развитию нейрональной дегенерации. По данным A. Afagh и соавт. [3], сенильные бляшки, позитивные на наличие комплемента, типичны для БА и не встречаются в отсутствие деменции. С наличием комплементпозитивных амилоидных отложений коррелируют микроглиальная реактивность и астроглиоз.

Другим характерным морфологическим признаком БА являются внутриклеточные интранейрональные сплетения, представляющие собой измененные микротубулы цитоскелета. Основной состав нейрофибриллярных сплетений гиперфосфорилированный тау протеин (тауП). Нейрофибриллярные сплетения не являются в строгом смысле морфологическим критерием БА; их наличие описано при различных церебральных дегенерациях (фронтотемпоральная атрофия, прогрессирующий надъядерный паралич и др.) [24]. Большинство исследователей на настоящий момент отрицают самостоятельную патогенетическую значимость тауП; скорее всего, нейрофибриллярные сплетения являются следствием массивной и генерализованной смерти клеток мозга [34].

Одно из возможных составляющих патогенеза БА образование патологических форм аполипопротеина Е. Так, по данным T. Lehtimaki и соавт. [27], вероятность заболевания БА в 18 раз возрастает у лиц, носящих гетеро или гомозиготные формы аполипопротеина Е е4. Эти данные подтверждают и другие исследователи [45]. Высокое сродство патологических форм аполипопротеина Е к амилоидному белку и участие в транспорте тауП, возможно, способствует развитию характерных для БА морфологических изменений.

Основу патоморфологической картины БА составляют церебральный амилоидоз интра и экстрацеллюлярной (преимущественно околососудистой) локализации, внутриклеточные нейрофибриллярные сплетения, гибель нейронов, морфологически определяемая как апоптоз [1, 41], и реактивный астроглиоз. Данные морфологические изменения образуются в определенной последовательности в разных отделах головного мозга. Наиболее ранние и грубые изменения локализуются в медиобазальных отделах лобных долей (ｫэнторинальная кораｻ), осуществляющих холинергическую медиацию задних отделов головного мозга [12]. В дальнейшем характерные морфологические изменения распространяются на область гиппокампа, амигдалярного ядра и медиальных отделов височных долей. Характерным для этой стадии, помимо описанных выше изменений, является также снижение числа и плотности нейрональных синапсов в области гиппокапма [7]. Такое распространение патологического процесса, по мнению ряда авторов [8], может быть объяснено высокими энергетическими процессами в этих областях головного мозга, что в условиях митохондриальной дисфункции изза развития свободнорадикального окисления и повышенного содержания внутриклеточного Са²⁺, естественно, приводит к наиболее ранней гибели нейронов именно этих отделов головного мозга. Возможно, некоторую роль играет сама холинергическая медиация. M.A. Moran и соавт. [33] на основе экспериментальных данных свидетельствуют, что ацетилтрансфераза и ацетилхолинестераза способны к аккумуляции с АП и тауП, и, в свою очередь, могут способствовать их агрегации. Таким образом, наиболее раннее отложение АП возможно в областях с повышенной холинергической медиацией.

Морфологические изменения, локализующиеся в энторинальной коре, гиппокампе и медиальных отделах височных долей соответствуют начальным клиническим проявлениям БА: чаще всего легким мнестическим нарушениям [37]. Наиболее типичным является повышенная забывчивость на текущие события. На начальных стадиях заболевания этот признак может быть моносимптомом. Следует отметить, что легкие нарушения памяти, однако достоверно более выраженные, чем таковые у сходных по возрасту здоровых людей, развиваются уже на преклинических стадиях БА, в среднем за 67 лет до манифестации деменции [38], в силу чего можно предположить, что нейродегенеративный процесс при БА начинается задолго до манифестации заболевания. Попытки выделить доклинические симптомы БА показали, что наряду с повышенной забывчивостью симптомамисигналами являются прогрессирующее снижение способности к обобщению, пониманию и усвоению прочитанного материала, зрительнопространственные нарушения, дефицит внимания и нарушение экзекутивных функций.

В дебюте БА нередко отмечается депрессия [23]. Сочетание депрессии и мнестических нарушений создает дополнительные трудности для постановки правильного диагноза БА, поскольку депрессия сама по себе может приводить к развитию когнитивных нарушений. Остается неясным, в какой связи находятся мнестические и эмоциональноаффективные расстройства при БА. Так, на сегодняшний день существует несколько версий, объясняющих этот феномен: вопервых, лечение антидепрессантами может быть фактором риска по отношению к развитию БА; вовторых, депрессия и деменция в своем развитии могут иметь общие факторы риска и общие патоморфологические субстраты; втретьих, депрессия может быть продромальной стадией деменции или возникать, как реакция на осознание наличия мнестических нарушений. Пока нет доказательств ни одной из вышеперечисленных гипотез, однако при сочетании когнитивных и эмоциональноэффективных нарушений в пожилом возрасте в алгоритм диагностического поиска всегда следует включать возможность, что данные нарушения могут быть начальной стадией БА.

На развернутых стадиях БА, чаще в результате холинергической денервации, нейрональная гибель и реактивный астроглиоз захватывают ассоциативные зоны височнотеменных и лобных отделов головного мозга. Клинически это проявляется прогрессирующей деменцией. Нарушения памяти характеризуются сочетанием фиксационной, антероградной и ретроградной амнезии. Мнестические нарушения носят первичный характер, и их выраженность не зависит от способа предъявления информации или внешней стимуляции. Типично нарушение как долговременной, так и кратковременной памяти. Слабость следа определяется как при интерференции, так и в ее отсутствие. Страдают все виды долговременной памяти: эпизодическая, семантическая и непроизвольная. Ретроградная амнезия при БА, как правило, выражена, однако память на наиболее отдаленные события длительное время остается относительно сохранной. К мнестическим нарушениям присоединяются речевые расстройства, обычно по типу амнестической или/и сенсорной афазии, апрактоагностические нарушения в виде пространственной и соматотопической апраксии и агнозии. По мере прогрессирования заболевания и вовлечения в нейродегенеративный процесс передних отделов головного мозга нарастают симптомы дезориентации, затрудняется самообслуживание, снижается критика к своему состоянию. На этой стадии возможно присоединение тазовых нарушений.

На развернутых стадиях выраженность депрессивных нарушений постепенно уменьшается, и они могут пропасть вовсе. Типичным является присоединение повышенной раздражительности, агрессивности, бредовых идей [28]. N. Hirono и соавт. [20], проведя позитронноэмиссионную томографию пациентам с БА, показали, что причиной измененного поведения и агрессивности может быть гипоперфузия левой передней височной коры, а также правой и левой верхней лобной коры (поле 9 по Бродману). Таким образом, распространенная нейродегенерация и сопутствующие дисциркуляторные изменения в указанных отделах головного мозга могут опосредовать развитие поведенческих нарушений. Поражение орбитофронтальной коры при этом, скорее всего, является субстратом когнитивных, преимущественно мнестических и речевых нарушений, но не приводит к развитию поведенческих изменений.

Собственно неврологическая симптоматика при БА отсутствует или выражена минимально. Может отмечаться оживление рефлексов орального автоматизма, легкое повышение мышечного тонуса по пластическому типу; на поздних стадиях болезни иногда описываются нарушение походки, миоклонические судороги. Отсутствие выраженной очаговой неврологической симптоматики при БА объясняется тем, что первичные моторные и сенсорные зоны коры головного мозга страдают при этом заболевании в наименьшей степени и в последнюю очередь. Таким образом, как морфологические, так и клинические проявления БА убедительно свидетельствуют, что данное заболевание развивается противоположно процессу миелинизации структур головного мозга в онтогенезе.

Помимо классического патоморфологического варианта БА, можно обозначить и несколько иных морфологических типов этого заболевания. Так, описан лимбический тип БА, при котором патологические изменения локализуются только в структурах гиппокампового круга и смежных отделов височных долей головного мозга. В этом случае локализация патоморфологических изменений сходна с таковыми при нормальном старении, но качество и выраженность их гораздо больше. Описаны варианты с диффузным распространением характерных патологических изменений в коре полушарий головного мозга, с выраженным глиозом подкорковых структур, с преобладанием сенильных бляшек без выраженной церебральной атрофии и т.д. [21].

До сих пор нет полной ясности, в какой мере количество и плотность сенильных бляшек и нейрофибриллярных сплетений может коррелировать с характерными для БА нейрональной дегенерацией и астроглиозом. Так, по некоторым данным, до 30% случаев БА характеризуются только церебральным амилоидозом в отсутствие нейрофибриллярных сплетений [21]. Отдельные авторы склонны относить эти случаи не к БА, а к сенильной деменции с диффузными тельцами Леви [31]. В других случаях деменции альцгеймеровского типа, напротив, отсутствует церебральный амилоидоз, но широко распространены нейрофибриллярные сплетения. Есть сведения, что данный вариант БА развивается преимущественно у носителей гена аполипопротеина Е е2 [21]. В любом случае морфологическим признаком, наиболее надежно коррелирующем с клиническими проявлениями БА, скорее всего, является церебральная атрофия, а не количество и плотность амилоидных отложений.

Исходя из патогенеза БА, терапия данного заболевания может осуществляться в нескольких направлениях. Так, возможно применение препаратов, блокирующих образование и отложение амилоидного белка. Учитывая нейротоксическое действие амилоида, аполипопротеина Е4 и развитие окислительного стресса в патогенезе БА, целесообразно применение препаратов, оказывающих нейропротективный эффект. Предполагаемый иммунный ответ с развитием микроглиальной реакции и вовлечением белка комплемента в патологический процесс диктует необходимость назначения иммуномодуляторов. И, наконец, дефицит ацетилхолина, лежащий в основе когнитивных нарушений при БА, является основанием для назначения холинергических препаратов.

Уменьшить патологическое влияние амилоида можно в результате применения препаратов, влияющих на образование данного белка либо уменьшающих его отложение в веществе головного мозга. Сейчас предпринимаются попытки разработать лекарственные средства, блокирующие секретазы ферменты, участвующие в амилоидогенезе. Оценка эффективности этих препаратов находится в стадии экспериментального изучения, однако следует отметить, что в эксперименте они показали хороший эффект в отношении торможения выработки патологического амилоидного белка [17].

Обсуждается применение липостатинов для лечения БА [44]. Известно, что холестерин включается в метаболизм амилоида и формирование амилоидных бляшек. Таким образом, снижение уровня холестерина может быть полезным для угнетения амилоидогенеза на этапе его отложения в веществе головного мозга. Данные препараты пока не получили широкого распространения при лечении БА.

Учитывая возможное формирование патологического имунного ответа при БА, в настоящее время проводятся многочисленные клинические испытания препаратов, обладающих иммуномодуляторным эффектом. Так, предпринимается попытка использования стероидных и нестероидных противовоспалительных средств (индометацин, преднизолон, диклофенак) для лечения БА. К сожалению, ни одно из этих лекарственных средств не показало убедительной эффективности в терапии БА [44]. Однако уже разработано новое поколение иммуномодулирующих средств ингибиторы циклооксигеназы (рофекоксиб, напроксен). Включающиеся непосредственно в патогенез БА, эти препараты при проведении клинических испытаний показали свою эффективность. Так, применение указанных лекарственных средств в течение длительного времени (1 год) достоверно замедлило прогрессирование заболевания [17]. Следует отметить, что, влияя на прогрессирование заболевания, эти препараты не оказывают терапевтического действия на выраженность клинических проявлений БА.

В настоящее время предпринимаются попытки использовать в лечении БА препараты самых разнообразных фармакотерапевтических групп, предположительно обладающие нейропротективным эффектом. Так, обсуждается нейропротективный эффект эстрогенов. Результаты клинических испытаний показали, что лечение эстрогенами может быть эффективно на ранних стадиях БА в силу замедления прогрессирования заболевания [17]. Предпринимаются также попытки лечения препаратами тестостерона. Проведенные клинические испытания оценки эффективности токоферола, селегилина и препаратов гинкго билоба показали, что эти препараты также могут оказывать некоторый эффект на прогрессирование БА [44]. Однако этот эффект выражен в недостаточной степени, и приходится говорить не о терапии когнитивных нарушений, а лишь о некотором замедлении прогрессирования заболевания. Имеются данные о применении церебролизина в высоких дозах (2030 мл внутривенно капельно 2040 введений), согласно которым указанная терапия может уменьшать выраженность когнитивных нарушений при БА. Предполагается, что церебролизин оказывает также нейропротективный эффект и способствует уменьшению амилоидогенеза [4].

Особое внимание следует уделить новому классу лекарственных препаратов антагонистам NMDAрецепторов. Представителем этой фармакотерапевтической группы является мемантин. Мемантин обладает умеренной способностью связываться с NMDAрецепторами. Терапевтическая эффективность мемантина зависит от дозы и длительности использования. Так, экспериментальные данные по длительному использованию мемантина показали, что в результате терапии этим препаратом отмечается увеличение двигательной активности и уменьшение выраженности когнитивных нарушений [15,19].

Кроме того предполагается, что наряду с общей когнитивной активацией на фоне приема мемантина этот препарат оказывает сложное опосредованное медиаторное действие как на нейроны коры лобных долей, так и на энторинальную кору и ее связи с теменновисочными отделами головного мозга [18].

Второй аспект терапевтической активности мемантина нейропротективное действие. Этот эффект является непосредственным результатом блокады NMDAрецепторов, закрытия ионотрофных каналов и, соответственно, стабилизации клеточной мембраны, что защищает клетки от гибели. Нейропротективное действие мемантина было доказано на модели церебральной ишемии в эксперименте [13]. Предполагается, что мемантин может оказывать стимулирующий эффект на синтез ряда нейротрофических факторов, в частности, мозгоспецифического нейротрофического фактора (brainderived neurotrophic factor), что также приводит к стабилизации нейрональной мембраны и защите клетки от гибели [30].

Предполагается, что мемантин оказывает антидепрессивное действие. Антидепрессивное действие мемантина пока клинически не доказано и предполагается только на основании экспериментальных данных [11].

Таким образом, терапевтический эффект мемантина довольно широк и включает в себя нейропротективное действие, уменьшение выраженности когнитивных и двигательных нарушений и возможное уменьшение выраженности эмоциональноаффективных расстройств. В силу этого предполагается, что мемантин может применяться не только при БА, но также и при других нейродегенерациях, дисциркуляторной энцефалопатии разной степени выраженности, острых нарушениях мозгового кровообращения и их последствиях, эпилепсии и т.д. [35].

Исходя из предполагаемого патогенеза БА дефицит ацетилхолина лежит в основе когнитивных нарушений и опосредует выраженность и характер клинических проявлений заболевания. По этой причине холинергические препараты в настоящее время являются основной фармакотерапевтической группой, использующейся для симптоматического лечения БА [44]. Следует отметить, что эти препараты на ранних стадиях заболевания могут оказывать и патогенетический эффект, поскольку изначальная гибель нейронов базального ядра Мейнерта и сопутствующий холинергический дефицит обуславливают деафферентационную дегенерацию нейронов коры височнотеменнозатылочных отделов. Предполагается также и возможный нейропротективный эффект этих лекарственных средств, поскольку они могут оказывать опосредованное действие на амилоидогенез.

Сегодня в лечении БА используются в основном ингибиторы холинестеразы. Последнее поколение этих лекарственных препаратов отличается пролонгированным эффектом и может назначаться один (донепезил) или два (ривастигмин, галантамин) раза в сутки.

Один из современных холинергических препаратов для лечения БА ривастигмин [42]. Действие препарата осуществляется через блокаду ацетилхолинестеразы и бутирилхолинестеразы ферментов, разрушающих ацетилхолин в синаптическом пространстве. Период полувыведения препарата составляет около 12 часов, что позволяет назначать его дважды в сутки.

При начале лечения ривастигмином доза препарата должна подниматься постепенно для обеспечения лучшей переносимости препарата. Стандартной схемой является повышение дозы ривастигмина на 3 мг в сутки через каждые две недели. Минимальная суточная доза составляет 3 мг, максимальная 12 мг. Как правило, доза препарата поднимается до той поры, пока она хорошо переносится пациентами. Наиболее частыми побочными реакциями являются тошнота и рвота. Эти реакции обусловлены непосредственно холинергическим действием препарата, хотя, возможно, имеют и центральный генез. Препарат метаболизируется печенью и оказывает некоторое гепатотоксическое действие, в силу чего при лечении ривастигмином необходим контроль уровня печеночных трансаминаз в крови.

Лечение ривастигмином, как и другими холинергическими препаратами, должно осуществляться постоянно, поскольку внезапная отмена препарата может привести к резкому нарастанию когнитивного дефицита. Следует отметить, что положительный эффект препарата, несмотря на прогрессирование заболевания, сохраняется достаточно длительно.

В настоящее время предполагается, что ривастигмин может быть эффективным не только при БА. В частности, при сосудистой деменции на фоне длительного применения данного препарата (12 месяцев и более) также отмечается положительный эффект в виде уменьшения выраженности когнитивных нарушений. Неизвестно, однако, являются ли описанные случаи ｫчистойｻ сосудистой деменцией или микстом сосудистой деменции и БА. С другой стороны, некоторые исследователи свидетельствуют, что ривастигмин, помимо холинергического действия, может оказывать и метаболический эффект в результате возрастания церебрального кровотока в лобных, височных и затылочных областях [43]. Таким образом, можно предположить, что ривастигмин оказывает положительное влияние на кровообращение головного мозга и, соответственно, может применяться при когнитивных нарушениях, развившихся в результате церебральной дисциркуляции.

Назначение ривастигмина обосновано и при других деменциях, сопровождающихся холинергическим дефицитом. Так, ривастигмин оказывает положительный эффект на когнитивные функции при деменции с тельцами Леви (ДТЛ) нейродегенеративном заболевании, при котором дефицит ацетилхолина, возможно, выражен даже несколько больше, чем при БА. Применение ривастигмина при ДТЛ приводит к уменьшению выраженности когнитивного дефицита, а также к уменьшению выраженности бреда и галлюцинаций. Указанный эффект может указывать на то, что в основе развития галлюцинаторного синдрома при ДТЛ лежит нарушение восприятия на фоне холинергического дефицита. Назначение ривастигмина при БА также приводит к уменьшению выраженности поведенческих нарушений и снижению выраженности таких симптомов, как бред, депрессия, агрессия или апатия.

Следует отметить, что на лечение ривастигмином, тем не менее, отвечают не все пациенты БА. Так, в среднем терапевтический эффект отмечается у 4050% пациентов. Возможно, отсутствие эффекта от назначения холинергических препаратов обусловлено генетической гетерогенностью БА. В любом случае еще предстоит очертить тот спектр симптомов, который при БА достоверно поддается лечению холинергическими препаратами.

Таким образом, наиболее правильной является комплексная терапия БА. Сочетанное применение средств, обладающих нейропротективным и холинергическим действием, позволит одновременно проводить коррекцию когнитивных нарушений и оказывать влияние на прогрессирование заболевания. Назначение гормональных и противовоспалительных препаратов также может быть оправданным для замедления прогрессирования заболевания, в особенности на ранних стадиях БА. Антиамилоидная стратегия и попытки патогенетического лечения БА представляются наиболее фундаментальными, однако пока еще находятся на уровне экспериментальных разработок. Вместе с тем существующие результаты создают базу для оптимистического прогноза, что эффективное лечение БА может стать доступным уже в самом недалеком будущем.

1. Коршунов А.М., Преображенская И.С./Программированная смерть клеток (апоптоз)//Неврологический журнал. 1998. N. 1. C. 4047.

2. Яхно Н.Н./Актуальные вопросы нейрогериатрии.//В : Н.Н.Яхно, И.В.Дамулин (ред): Достижения в нейрогериатрии. Ч. 1, С. 929. Москва, 1995.

3. Afagh A., Cummings B.J., Cribbs D.H., et al./Localization and cell association of C1q in Alzheimers disease brain.//Exp. Neurol. 1996. V. 138. N. 1. P. 2232.

4. Alvarez X.A., Ruether E., Moessler H.. Efficacy of cerebrolysin in moderate to moderately severe Alzheimers disease. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 179186.

5. Anderson A.J., Pike C.J., Cotman C.W./Differential induction of immediate early gene proteins in cultured neurons by betaamyloid (A beta): association of cJun with A betainduced apoptosis./J. Neurochem. 1995. V. 65. N. 4. P. 14871498.

6. Banati R.B., Gehrmann J., LannesVieira J., et al./Inflammatory reaction in experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) is accompanied by a microglial expression of the beta A4amyloid precursor protein (APP).// Glia. 1995. V. 14. N. 3. P. 209215.

7. BertoniFreddari C., Fattoretti P., Casoli T., et al./Deterioration threshold of synaptic morphology in aging and senile dementia of Alzheimers type.//Anal. Quant. Cytol. Histol. 1996. V. 18. N. 3. P. 209213.

8. BertoniFreddari C., Fattoretti P.; Paoloni R., et al./Impaired dynamic morphology of cerebral mitochondria in physiological aging and Alzheimers disease.//Ann. NY Acad. Sci. 1997. V. 826. P. 479482.

9. Brodaty H., Sachdev P.S.. Drugs for the prevention and treatment of Alzheimers disease./Med. J. Aust. 1997. V. 167. P. 8. P. 447449, 452.

10. Bullock R. New drugs for Alzheimers disease and other dementias./Br. J. Psychiatry. 2002. V. 180. P. 135139.

11. Danysz W., Parsons C.G., Quack G.. NMDA channel blockers: memantine and aminoalkylcyclohexanes in vitro characterisation./Amino Acids. 2000 V. 19. P. 167172.

12. Deller T., Frotscher M., Nitsch R./Sprouting of crossed entorhinodentate fibers after a unilateral entorhinal lesion: anterograde tracing of fiber reorganization with Phaseolus vulgarisleucoagglutinin (PHAL).//J. Comp. Neurol. 1996. V. 365. N. 1. P. 4255.

13. Dogan A., Eras M.A., Raghavendra Rao V.A., et al. Protective effects of memantine against ischemiareperfusion injury in spontaneously hypertensive rats. / Acta Neurochir. (Wien). 1999. V. 141. P. 11071113.

14. Fisher G.H., Petrucelli L., Gardner C., et al./Mol. Chem. Neuropathol. 1994. V. 23. NN. 23. P. 115124.

15. A. Fredriksson, W. Danysz, G. Quack, et al. Coadministration of memantine and amantadine with sub/ supratheshold doses of LDOPA restores motor behaviour of MPTPtreated mice./ J. Neural. Transm. 2001. V. 108. P. 167187.

16. Galasko D. New approaches to diagnose and treat Alzheimers disease: a glimpse of the future./Clin. Geriatr. Med. 2001. V. 17. N. 2. P. 393410.

17. Grundman M.. Current therapeutic advances in Alzheimers disease. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 172177.

18. Hesselink M.B., De Boer A.G., Breimer D.D., et al. Adaptations of NMDA and dopamine D2, but not of muscarinic recepors following 14 days administrations of uncompetitive NMDA receptors antagonists./ J. Neural. Transm. 1999. V. 106. P. 409421.

19. Hesselink M.B., De Boer A.G., Breimer D.D., et al. Dopamine release in the prefrontal cortex in response to memantine following subchronic NMDAreceptor blockade with memantine: a microdialysis study in rats. / J. Neural. Transm. 1999. V. 106. P. 803818.

20. Hirono N., Mega M.S., Dinov I.D., et al. Neuroimaging correlates of aggressive behavior in dementia patients. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 1723.

21. Iqbal K., Winblad B., Nishimura T., et al./Alzheimers disease: Biology, Diagnosis and Therapeutics.//Eds: John Willey & Sons Ltd, Baffins Lane, Chichester, West Sussex PO19 1UD, England. 1997. P. 831.

22. Jones M.W., McClean M., Parsons C.G., et al. The in vivo relevance of the varied channelblocking properties of uncompetitive NMDA antagonists: tests on spinal neurones./Neuropharmacology. 2001. V. 41. N. 1. P. 5061.

23. Jorm A.F.. Depression as a risk factor for dementia. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 139143.

24. KsiezakReding H., Tracz E., Yang L.S., et al./Ultrastructural instability of paired helical filaments from corticobasal degeneration as examined by scanning transmission electron microscopy.//Am. J. Pathol. 1996. V. 149. N. 2. P. 639651.

25. Lannfelt L., Basun H., VigoPelfrey C., et al./Neurosci. Lett. 1995. V. 199. N. 3. P. 203206.

26. Lannfelt L., Basun H., Wahlund L.O., et al./Nat. Med. 1995. V. 1. N. 8. P. 829832.

27. Lehtimaki T., Pirttila T., Mehta P.D., et al./Hum. Genet. 1995. V. 95. N. 1. P. 3942.

28. Lyketsos C.G., Breitner J.C.S.. Mental and behavioral disturbances in dementia: findeigs from the cache county study on memory in aging. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 144150.

29. MaatSchieman M.L., Rozemuller A.J., vanDuinen S.G., et al./Microglia in diffuse plaques in hereditary cerebral hemorrhage with amyloidosis (Dutch). An immunohistochemical study.//J. Neuropathol. Exp. Neurol. 1994. V. 53. N. 5. P. 483491.

30. Marvanova M., Lakso M., Pirhonen J., et al. E. The neuroprotective agent memantine induces brainderived neurotrophic factor and trkB receptor expression in rat brain./Mol. Cel. Neurosci. 2001. V. 18. N. 3. P. 247258.

31. McKenzie J.E., Edwards R.J., Gentleman S.M., et al./A quantitative comparison of plaque types in Alzheimers disease and senile dementia of the Lewy body type.//Acta. Neuropathol. Berl. 1996. V. 91. N. 5. P. 526529.

32. McRae A., Ling E.A., Polinsky R., et al./ Neuroscience. 1995. V. 41. NN. 23. P. 739752.

33. Moran M.A., Mufson E.J., GomezRamos P./Cholinesterases colocalize with sites of neurofibrillary degeneration in aged and Alzheimers brains.//Acta Neuropathol. Berl. 1994. V. 87. N. 3. P. 284292.

34. Mori H. Hosoda K., Matsubara E., et al./Neurosci. Lett. 1995. V. 186. NN. 23. P. 181183.

35. Parsons C.G., Danysz W., Quack G.. Memantine and aminoalkylcyclohexanes MRZ2\579 are moderrate affinity uncompetitive NMDA receptor antagonists in vitro characterisation./Amino Acids. 2000 V. 19. P. 157166.

36. Perlick D., Mattis S./Neuropsychological assessment in chronic care settings: potential utility and special considerations for evaluating dementia in the elderly.//Alzheimer Dis. Assoc. Disord. 1994. V. 8. Suppl 1. S 209213.

37. Selden N., Geula C., Hersh L., et al./Human striatum: chemoarchitecture of the caudate nucleus, putamen and ventral striatum in health and Alzheimers disease.//Neuroscience. 1994. V. 60. N. 3. P. 621636.

38. Small B.J., Fratiglioni L., Viitanen M. et al. Time course of preclinical cognitive deficits in Alzheimers disease. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 2934.

39. Smyth M.D., Cribbs D.H., Tenner A.J., et al./Neurobiol. Aging. 1994. V. 15. N. 5. P. 609614.

40. Southwick P.C., Yamagata S.K., Echols C.L., et al./J. Neurochem. 1996. V. 66. N. 1. P. 259265.

41. Su J.H., Anderson A.J., Cummings B.J., et al./Immunohistochemical evidence for apoptosis in Alzheimers disease.//Neuroreport. 1994. V. 5. N. 18. P. 25292533.

42. Vellas B., Messina J., Hartman R., et al. Multidimensionality of treatment benefits in Alzheimers disease: investigating the correlation between activities of daily living and cognition in patients treated with rivastigmine. In: Research and practice in Alzheimers disease. Volume 5. Serdi Publishing (Paris). Springer Publishing Company (NY). 2001. P. 193204.

43. Venneri A., Shanks M.F., Staff R.T., et al. Cerebral blood flow and cognitive responses to rivastigmine treatment in Alzheimers disease./Neuroreport. 2002. V. 13. N. 1. P. 8387.

44. Wilkinson D. Drugs for treatment of Alzheimers disease./Int. J. Clin. Pract. 2001. V. 55. N. 2. P. 129134.

45. Williams K.R., Pye V., Saunders A.M., et al./Apolipoprotein E uptake and lowdensity lipoprotein receptorrelated protein expression by the NTera2/D1 cell line: a cell culture model of relevance for lateonset Alzheimers disease.//Neurobiol. Dis. 1997. V. 4. N. 1. P. 5867.

46. Wu A., Derrico C.A., Hatem L., et al./Alzheimers amyloidbeta peptide inhibits sodium/calcium exchange measured in rat and human brain plasma membrane vesicles.//Neuroscience. 1997. V. 80. N. 3. P. 675684.

47. Yanagisawa K., Ihara Y., Miyatake T./Neurosci. Lett. 1992. V. 144. NN. 12. 4345.