|
Проф. С.И. Гаврилова, руководитель Научно-методического Центра по изучению
болезни Альцгеймера и ассоциированных с ней расстройств НЦПЗ РАМН, Москва
Болезнь Альцгеймера (синоним: деменция альцгеймеровского типа) по
заключению экспертов Всемирной организации здравоохранения признана наиболее частой
причиной слабоумия, развивающегося в пожилом и старческом возрасте. В последнее
десятилетие болезнь Альцгеймер, наряду с сердечно-сосудистыми и онкологическими
заболеваниями относят к числу главных медико-социальных проблем современного общества.
Это обусловлено, с одной стороны, неуклонным ростом численности старших возрастных групп
населения, подверженных наибольшему риску заболевания, а с другой - длительностью течения
и особой тяжестью медико-социальных последствий (тяжелая инвалидизация пациентов). Тем не
менее в последнее десятилетие попытки целенаправленного воздействия на различные звенья
патогенеза нейродегенеративного процесса, лежащего в основе болезни Альцгеймера, привели
к разработке нескольких направлений терапевтического воздействия на проявления этого
разрушительного заболевания. Заместительная терапия Наиболее многочисленные и хорошо
разработанные терапевтические подходы основаны на попытках компенсации холинергической
недостаточности, которой отводят ведущую роль в патогенезе нарушений памяти и
когнитивных функций при болезни Альцгеймера. Экспериментальные данные, накопленные за
последние десятилетия, показывают, что прогрессирующая дегенерация холинергических
нейронов и нарушение ассоциативных связей с зонами их проекций в теменно-височные и
лобные отделы коры головного мозга являются основными причинными факторами расстройств
памяти и других когнитивных функций, которые в конечном итоге приводят к развитию
тяжелого когнитивного дефицита, социальной дезадаптации и поведенческих нарушений, т.е. к
формированию синдрома слабоумия. Поэтому первые попытки патогенетической терапии
болезни Альцгеймера были связаны с применением предшественников ацетилхолина, таких
как холин и лицетин, а также блокаторов ацетилхолинэстеразы (АХЭ), препятствующих
разрушению ацетилхолина в синаптической щели. Однако предшественники ацетилхолина, как и
ингибиторы АХЭ первого поколения (физостигмин, такрин), не оправдали терапевтических
ожиданий либо в связи с недоказанной клинической эффективностью, либо из-за тяжелых
побочных действий. В последние годы были разработаны ингибиторы АХЭ нового поколения,
обладающие обратимостью действия, селективностью в отношении АХЭ головного мозга и
соответственно значительно меньшей выраженностью нежелательных периферических побочных
явлений и отсутствием гепатотоксических свойств. Представитель нового поколения
ингибиторов АХЭ - ривастигмин. Ривастигмин - псевдообратимый ингибитор АХЭ
карбаматного типа, обладающий селективным действием на ацетилхолинэстеразу в ЦНС,
прошедший успешно клинические испытания в США и нескольких европейских странах в двух
больших многоцентровых исследованиях (R.Anand,
G.Gharabawi, 1996). Проведенное в нашей клинике
клиническое изучение ривастигмина также дало чрезвычайно обнадеживающие результаты как
в отношении терапевтической эффективности, так и клинической безопасности длительного (6
мес) применения препарата у больных с мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа.
Особенностью применения ривастигмина являются индивидуальный подбор оптимальных
терапевтических дозировок на уровне максимально переносимых доз в диапазоне от 3 до 12 мг/сут
в 2 приема и возможность его сочетания с другими медикаментозными средствами, нередко
необходимыми пожилым больным. Другой представитель нового поколения препаратов этого
типа - донепезил - обратимый ингибитор АХЭ, производное пиперидина. Он обладает
высокой селективностью действия в отношении АХЭ головного мозга по сравнению с
бутирилхолинэстеразой, что сводит к минимуму риск периферических побочных явлений.
Обратимость действия препарата позволяет уменьшить опасность кумуляции и
ацетилхолинэстеразной токсичности. Донепезил обладает продолжительным действием, что
дает возможность ограничиться однократным приемом в течение суток. Эффективность и
безопасность лечения донепезилом страдающих болезнью Альцгеймера при начальной и
умеренно выраженной тяжести деменции была установлена в ходе многоцентровых двойных
слепых испытаний, продолжительностью 30 нед
(S.Roger и соавт., 1996). Препарат рекомендуется
применять в суточной дозе от 5 до 10 мг/сут (однократный прием). В течение 1-го месяца терапии
дозировка составляет 5 мг/сут, при хорошей переносимости со 2-го месяца терапии дозу
увеличивают до 10 мг/сут. Курс лечения составляет от 3 до 6 мес. Необходимо отдельно
остановиться на отечественном препарате амиридин, который также относится к
группе ингибиторов АХЭ и, кроме того, обладает способностью активировать калиевую
проводимость нервного волокна. Амиридин рекомендован для клинического применения при
лечении деменций альцгеймеровского типа, а также церебрально-сосудистой деменции.
Препарат улучшает мнестико-интеллектуальные функции пациентов, повышает спонтанную
активность при одновременном положительном влиянии на организацию поведения, сглаживает
проявления раздражительности и суетливости. Отмечено также уменьшение явлений
спутанности. Рекомендуемые дозы от 40 до 100 мг в день (в 2 приема, средняя суточная доза 60 мг).
Длительность курсового лечения не менее 2 мес. Эффективность препарата зависит от тяжести
деменции: препарат малоэффективен или неэффективен в стадии тяжелой деменции. Препарат
хорошо переносится и не вызывает серьезных побочных явлений. Длительное (14 мес) применение
амиридина у больных с умеренной тяжестью сенильной деменции альцгеймеровского типа
показало наличие положительного или предотвращающего прогрессирование заболевания
эффекта (Е.Е.Букатина, И.В.Григорьева, 1991). Особое место в ряду средств холинергической
терапии занимает холинальфосцерат, одно из производных холина. В ходе
метаболических изменений в организме холинальфосцерат превращается в метаболически
активную форму холина - фосфорилхолин, который обогащает синтез ацетилхолина.
Холинальфосцерат может быть отнесен к средствам как заместительной, так и протективной
терапии. Клинические исследования холинальфосцерата, проведенные в нескольких
геронтологических центрах Италии и в клинике Центра по изучению болезни Альцгеймера НЦПЗ
РАМН, показали наличие позитивных эффектов холинальфосцерата в отношении когнитивных
расстройств, а также депрессивных нарушений (если они присутствовали в структуре синдрома
деменции) у больных с мягкой и умеренно выраженной деменцией альцгеймеровского типа.
Менее отчетливыми были результаты терапии в отношении возможности повседневного
функционирования пациентов. Безопасность холинальфосцерата, применявшегося в суточной
дозе 1200 мг (по 400 мг 3 раза в сутки) в течение полугода, подтверждается отсутствием побочных
явлений и осложнений терапии. Помимо выраженного холинергического дефицита,
который представляет собой наиболее раннее и выраженное проявление болезни Альцгеймера,
установлены также недостаточность других нейротрансмиттерных систем, в частности,серотонинергической,
глутаматергической, а также нарушения активности моноаминоксидазы (МАО) типа В. На
коррекцию указанных видов нейротрансмиттерной недостаточности направлены другие виды
заместительной терапии. Селегелин - селективный ингибитор МАО-В оксидазы был
предложен для терапии болезни Альцгеймера в связи с установленным в разных исследованиях
повышением активности МАО-В-оксидазы в головном мозге пациентов. Были проведены небольшие
пилотные клинические испытания, которые показали некоторое улучшение когнитивных
функций и поведения пациентов. Однако препарат нуждается в дальнейшем исследовании в
отношении эффективности и безопасности применения при болезни Альцгеймера. Частота
депрессивных нарушений при болезни Альцгеймера (особенно на ранних ее этапах) и данные о
серотонинергической недостаточности привели к попыткам применения селективных
ингибиторов обратного захвата серотонина, в частности циталопрама. Результаты
проведенного в скандинавских странах многоцентрового исследования
(A.Nyth, C.Qottfries,1990)
показали достоверное улучшение в эмоциональной сфере пациентов, уменьшение проявлений
спутанности и небольшое уменьшение поведенческих симптомов при деменции
альцгеймеровского типа. Aкатинол мемантин - модулятор глутаматергической системы, которая
играет важную роль в процессах обучения и памяти, успешно прошел клинические испытания в
двух гериатрических клиниках России и был рекомендован для регистрации и клинического
применения. Препарат применяли в суточной дозе 20 мг, разделенной на 2 приема, у больных с
мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Курс лечения составлял 2 мес. Было
установлено несомненное положительное действие препарата на память и другие
интеллектуальные функции, а также на коррекцию эмоциональных и моторных нарушений у
больных. Кроме того, отмечено повышение уровня спонтанной активности, улучшение
концентрации внимания и увеличение темпа деятельности. Поведение больных становилось
более мотивированным и организованным. Установлены хорошая переносимость препарата и
отсутствие серьезных побочных осложнений. Протективная терапия Протективная
терапия направлена на сохранение и повышение жизнеспособности (выживаемости) нейронов и
включает терапию ноотропами, вазоактивными средствами и препаратами, обладающими
нейротрофическими свойствами. Применение таких ноотропов, как пирацетам,
пиридитол - препаратов, улучшающих церебральный метаболизм, не дало достоверных
позитивных результатов при лечении больных, страдающих деменцией альцгеймеровского типа.
Большие дозы этих препаратов в ряде случаев оказывают даже отрицательное действие,
поскольку имеются данные о возможном нейротрансмиттерном истощении при их применении.
Достоверные данные о терапевтических эффектах вазоактивных средств до последнего
времени отсутствовали. Однако результаты проведенного недавно двойного слепого
исследования клинической эффективности вазоактивного препарата ницерголин при
болезни Альцгеймера показали статистически достоверное улучшение после 6- и 12-месячного
приема препарата (H.Moller и соавт., 1994). У больных улучшались мнестико-интеллектуальные
функции и возможности повседневной деятельности. В стандартных дозах (от 30 до 60 мг/сут)
препарат не вызывал серьезных побочных реакций. Авторы связывают терапевтическое
действие препарата при болезни Альцгеймера с его способностью увеличивать мозговой
кровоток и улучшать церебральный энергетический метаболизм. Новые направления
патогенетической терапии болезни Альцгеймера, основанные на современной концепции
нейропротекции, связаны с разработкой нейротрофинов. Однако, несмотря на значительные
экспериментальные достижения в этой области, пока нет доступного для периферического
введения и проникающего через гематоэнцефалический барьер препарата, содержащего фактор
роста нервной ткани (NGF). Церебролизин - препарат, применяемый в неврологии в
течение ряда лет для лечения инсульта и других форм церебрально-сосудистой патологии, в
последние годы используется и при лечении деменций альцгеймеровского типа. Церебролизин,
содержащий биологически активные нейропептиды с низкой молекулярной массой, обладает
мультимодальным действием: регуляторным действием на мозговой метаболизм,
нейропротективными свойствами и уникальной нейронспецифической активностью, сходной с
активностью NGF. В отличие от NGF, крупные молекулы которого не проникают через
гематоэнцефалический барьер, олигопептиды церебролизина легко преодолевают его и
оказывают непосредственное воздействие на нейрональные и синаптические системы
головного мозга в условиях периферического введения препарата. Результаты независимых
клинических (в том числе двойных слепых) исследований, проведенных в разных странах мира,
показали эффективность препарата для лечения болезни Альцгеймера при внутривенном
введении 20-30 мл препарата, а также отсутствие каких-либо побочных явлений
(E.Ruether и соавт.,
1994) при его применении в течение месячного курса терапии. Проведенное в Центре по изучению
болезни Альцгеймера НЦПЗ РАМН изучение клинической эффективности и безопасности
церебролизина при лечении деменций альцгеймеровского типа подтвердило несомненную
клиническую эффективность препарата при лечении больных с мягкой и умеренной стадиями
деменции, а также безопасность его применения. Препарат в дозе 20-30 мл вводили внутривенно
капельно в 150 мл физиологического раствора ежедневно в течение 5 дней в неделю (с
последующим 2-дневным перерывом) на протяжении 4 нед. Важно отметить, что достигнутое в
процессе терапии улучшение большинства показателей сохранялось на неизменном или слегка
сниженном уровне даже через месяц, а по данным M.Windisch (1996), даже через полгода после
окончания курса терапии (С.И.Гаврилова и соавт., 1996; Н.Д.Селезнева и соавт., 1997). К новому
поколению нейропротекторов относятся: блокаторы кальциевых каналов, антагонисты NMDA-рецепторов,
антиоксиданты, лазароиды (21-аминостероиды), блокаторы ферментов, стабильные аналоги
эндогенных нейротрофинов и факторов роста, полученные методами рекомбинантных ДНК.
Терапевтическое изучение большинства этих препаратов еще продолжается.
Противовоспалительная терапия Противовоспалительная терапия находится еще в стадии
изучения (J.Rich и соавт., 1995). Основанием к ее разработке послужили данные эпидемиологических
исследований, говорящие о том, что лица, длительно получавшие негормональную
противовоспалительную терапию, достоверно реже заболевают болезнью Альцгеймера. Кроме
того, имеются исследовательские данные о возможном вовлечении иммунных и воспалительных
процессов в нейрональное повреждение, хотя до сих пор неясно, играют ли они роль
первичного механизма или являются ответом на происходящие патологические изменения, в
частности, связанные с продукцией b-амилоида
(D.Goldgaber и соавт., 1989; J.Bauer и соавт., 1992).
Выполненное к настоящему времени небольшое клиническое испытание индометацина показало,
что у больных, получавших его в течение 6 мес, наблюдалась стабилизация состояния, тогда
как в группе больных, получавших плацебо, за этот период отмечено ухудшение по ряду
параметров (J.Rogers, 1993). Гормональная терапия Терапия эстрогенами пока находится в стадии
клинического изучения. Основанием для ее разработки послужили данные эпидемиологических
исследований, свидетельствующие о том, что длительная заместительная терапия эстрогенами
существенно снижает вероятность заболевания болезнью Альцгеймера
(A.Paganini-Hill, W.Henderson,1994).
Поведенческая терапия Лечение продуктивных психопатологических расстройств и
поведенческих нарушений приобретает особую значимость в связи с тем, что именно эти
клинические проявления затрудняют обследование больных, реабилитационные мероприятия и
особенно уход. Неадекватное назначение психотропных средств часто вызывает утяжеление
симптомов деменции и/или развитие состояний спутанности
(J.Francis, W.Kapoor, 1990; R.Morrison, I.Katz, 1989; J.Bowen, E.Larson, 1993). Такими отрицательными действиями чаще всего сопровождается назначение
препаратов с антихолинергической активностью (например, трициклических антидепрессантов),
а также нейролептиков, b-блокаторов, бензодиазепинов и седативных гипнотиков. Поэтому
ограничение использования таких лекарственных средств является фундаментальным
принципом лечения больных, страдающих деменциями альцгеймеровского типа.
Немногочисленные плацебо-контролируемые исследования показали, что применение нейролептиков
для коррекции поведенческих нарушений при болезни Альцгеймера оказывается
малоэффективным (L.Schneider, P.Sobin, 1991). Имеющиеся данные о снижении активности
серотонинергической системы при болезни Альцгеймера и наблюдения за частотой
депрессивных симптомов, особенно на относительно ранних этапах развития болезни,
позволяют считать назначение антидепрессантов (в частности, ингибиторов обратного
захвата серотонина) не только симптоматическим средством лечения проявлений депрессии и
тревоги, но и методом патогенетической терапии. Результаты проведенного в Швеции изучения
(C.Gottfries и соавт., 1992; F.Leblhuber, 1994) эффективности циталопрама - ингибитора обратного
захвата серотонина - при лечении больных с деменцией альцгеймеровского типа без признаков
депрессии показали, что препарат уменьшает повышенную возбудимость и агрессивность
пациентов. Аналогичные результаты были получены и при изучении в двойном слепом
исследовании другого представителя этой группы антидепрессантов - флуоксетина. Поэтому
ингибиторы обратного захвата серотонина следует рассматривать как средство выбора при
наличии в состоянии больного с деменцией альцгеймеровского типа таких
психопатологических продуктивных расстройств, как депрессия, тревога, раздражительность,
возбудимость и агрессивность. Нейролептики следует использовать только у пациентов с
тяжелыми поведенческими или психотическими симптомами, причем можно назначать только
препараты, не имеющие холинергических эффектов. Трициклические антидепрессанты вообще
нельзя предписывать таким больным, а бензодиазепиновые производные, в том числе гипнотики,
можно назначать только кратковременно. Лишь при резко выраженной агрессивности возможно
назначение ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с нейролептиками. После
купирования психотических симптомов нейролептики должны быть отменены. В заключение
необходимо остановиться на целесообразности выбора той или иной терапевтической
стратегии при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера. Исследования эффективности
различных терапевтических подходов, проведенные в Центре по изучению болезни Альцгеймера
НЦПЗ РАМН, позволили прийти к заключению, что наибольшую способность давать не только
немедленные, т.е. развивающиеся непосредственно в процессе терапии или сразу после
окончания лечения, но и долговременные клинические эффекты обнаруживают следующие
препараты: ингибиторы АХЭ (амиридин, донепезил, ривастигмин), акатинол мемантин, а также
церебролизин. Эффективность терапии в каждом конкретном случае определяется комплексом
клинических и биологических характеристик пациента. Особый интерес представляют
отдаленные результаты проводившейся на протяжении 2-3 лет комплексной пролонгированной
терапии, основанной на последовательном воздействии на различные стороны
патологического процесса, лежащего в основе болезни Альцгеймера. В основе этой стратегии -
сочетание заместительной терапии холинергического или глутаматергического действия и
нейропротективной терапии с использованием церебролизина, применявшегося в
соответствии с ранее описанной методикой. Применение указанного подхода основывалось на
концепции нейротрансмиттерного дефицита и данных о мультимодальном нейронспецифическом,
в том числе нейротрофическом действии церебролизина, позволявших предположить
возможность его синергических эффектов со средствами заместительной терапии. Мы провели
сравнительную оценку темпа прогрессирования когнитивного дефицита в 2 группах больных с
мягкой и умеренной деменцией альцгеймеровского типа. Больные 1-й группы (61 человек)
получили не менее 2 курсов сочетанной терапии различными медикаментозными средствами, в
том числе церебролизином, кортексином, глиатилином, ингибиторами ацетилхолинэстеразы,
акатинолом мемантином. Больные 2-й группы (54 человека) не менее 2 лет не получали
медикаментозного лечения. У нелеченых больных с исходной умеренно выраженной деменцией
уже через 12 мес наблюдения наступала тяжелая деменция (10 баллов и ниже по
MMSE). В группе
леченых больных даже через 3 года наблюдения состояние когнитивных функций достоверно не
отличалось от исходного уровня (соответственно 14,7±3,1 и 13,8±3,7). Нелеченные пациенты с
исходной “мягкой” деменцией через 2 года наблюдения приблизились по состоянию
когнитивных функций к границе тяжелой деменции. Средняя оценка по MMSE в этой группе
составила через 2 года 12,3±3,1, тогда как к началу наблюдения состояние когнитивных функций у
этих больных имело среднюю оценку 21,2±1,6. Состояние же леченых больных с “мягкой”
деменцией не только через 2, но даже через 3 года наблюдения не претерпело изменений к
худшему по сравнению с исходным уровнем. Средние оценки по ММSE у этих больных составили
соответственно 21,1±2,3, 22,7±4,5 и 21,9±2,4. Таким образом, можно говорить не только о
симптоматическом улучшении, но и о существенном стабилизирующем эффекте применявшейся
терапии, сдерживающей распад когнитивных функций и замедляющей наступление этапа тяжелой
деменции на срок не менее 2 лет даже у больных с клинически выраженной деменцией. В
отношении пациентов с “мягкой” деменцией можно говорить о достижении стойкой
стабилизации состояния на уровне начальных проявлений болезни. Приведенная оценка
долговременных эффектов применявшейся стратегии сочетанной терапии свидетельствует о
том, что лечение болезни Альцгеймера уже сейчас, т.е. даже при отсутствии методов
радикальной терапии заболевания, стало клинической реальностью.
Литература
1.Селезнева Н.Д. и др. Применение церебролизина при деменциях
альцгеймеровского типа. Социальн. и клин. психиатр. 1997; (2).
2.Селезнева Н.Д. и др. Применение глиатилина для лечения деменций
альцгеймеровского типа. Социальн. и клин. психиатр. 1998; (4): 93-100.
3.Рютер Э. и др. Эффективность пептидергического ноотропного препарата
церебролизин у больных сенильной деменцией альцгеймеровского типа. Социальн. и клин.
психиатр. 1996; (4): 46-56.
4.Anand R.,Gharabawi G.Efficacy and safety results of the early phase studies with Exelon (ENA-713) in
Alzheimer’s disease: an overview. J.Drug.Dev.Clin.Pract. 1996; (8): 1-14.
5.Rogers S.L., Friedhoff L.T. and the Donopezil Study group. The efficacy and safety of donepezil in patients with Alzheimer’s
disease. J.Dementia. 1996; (7): 293-303.
6.Rogers J. et al. Clinical trail of indomethacin in Alzheimer’s
disease. Neurology 1993; 43:1609-11.
7.Paganini-Hill A., Henderson W. Estrogen deficiency and risk of Alzheimer’s
disease. Am.J. Epidemiology 1994; 140: 256-61.
Приложения к статье
|
Стратегия лечения болезни Альцгеймера:
1. Заместительная компенсаторная терапия, направленная на преодоление
дефицита нейротрансмиттеров.
2. Протективная терапия: применение нейропротекторов и
нейротрофических факторов; коррекция нарушений свободно-радикальных процессов, а также
метаболизма кальция.
3. Противовоспалительная терапия.
4. Гормональная терапия.
5. Поведенческая терапия, в том числе психофармакотерапия продуктивных
психопатологических расстройств и психологическая коррекция (тренинг) когнитивных
функций.
|
|
|
|
|
|
|
© 2004 — 2019 medgate.ru, написать письмо
Фармакотерапия болезни Альцгеймера / Неврология / Медицинские статьи
|
|
|
|
