|
Профессор О.В. Зайцева
РГМУ
Проблеме острой боли, ее влиянию на различные системы организма посвящено немало
исследований. Оптимизация эффективности и повышение безопасности фармакотерапии
острой боли являются основными направлениями в исследованиях хирургов,
анестезиологов–реаниматологов, травматологов, кардиологов, онкологов. Однако,
как правило, в этих случаях обсуждаются проблемы терапии интенсивного болевого
синдрома.
В то же время лечению острой боли умеренной интенсивности, нередко
встречающейся в практике врача–педиатра при лечении инфекционно–воспалительных
заболеваний у детей, уделяется недостаточно внимания. Боль у детей сопровождает
такие инфекционные заболевания, как средний отит, тонзиллит, фарингит и др. К
сожалению, в подавляющем большинстве случаев врач, с большой долей
ответственности назначающий патогенетическую терапию, не задумывается о
сопроводительном лечении, облегчающем состояние больного.
Необходимо подчеркнуть, безусловно, главную роль этиотропного и
патогенетического подхода в лечении заболеваний, сопровождающихся болью. Но
успешней результат терапии будет там, где наряду с патогенетическими методами
лечения болезни применяется обезболивание.
Существует несколько фундаментальных принципов лечения боли
[1,5,6]:
– верить жалобам ребенка на боль;
– при лечении острой боли в первую очередь должна быть предусмотрена
этиотропная и патогенетическая терапия;
– рекомендуется раннее начало фармакотерапии острой боли, боль должна быть
устранена как можно раньше и быстрее;
– выбор анальгетика должен быть сделан в соответствии с выраженностью
болевого синдрома;
– обезболивающий эффект оценивает пациент, а не врач.
Известно, что механизм формирования боли достаточно сложен, но наиболее
важную в нем роль играют вещества простагландинового и кининового ряда, которые
являются прямыми нейрохимическими медиаторами боли. Уменьшение продукции
медиаторов боли и/или снижение рецепторной чувствительности (например, за счет
блокады болевых рецепторов) обусловливают анальгетические эффекты терапии.
Среди методов облегчения боли можно выделить фармакотерапию, психологические
и физические методы [5]. Фармакотерапия включает использование местных
анестетиков и анальгетиков. В практике педиатра общего профиля основными
препаратами для купирования острой боли умеренной интенсивности являются
неопиоидные анальгетики, в то время как опиоидные анальгетики остаются ведущей
группой в лечении острой боли, обусловленной хирургическим вмешательством,
инфарктом миокарда, травмой. Неопиоидные анальгетики подразделяют на
нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) и «простые анальгетики» (ацетаминофен)
(рис. 1). Ацетаминофен не входит в группу НПВП, поскольку практически не
обладает противовоспалительным действием.
Рис. 1. Методы облегчения боли
В настоящее время НПВП широко применяются в клинической практике. Они
обладают уникальным сочетанием противовоспалительного, анальгетического,
жаропонижающего, а также антитромботического механизмов действия. В основе
терапевтического эффекта этих препаратов лежат механизмы угнетения синтеза
простагландинов за счет снижения активности циклооксигеназы (ЦОГ) – фермента,
регулирующего превращение арахидоновой кислоты в простагландины, простациклин и
тромбоксан (рис. 2). Установлено, что существуют 2 изофермента ЦОГ. Так, ЦОГ–1
направляет процессы метаболизма арахидоновой кислоты на осуществление
физиологических функций: образование простагландинов, оказывающих
цитопротективное действие на слизистую желудка, на регуляцию функции
тромбоцитов, микроциркуляторного кровотока и др. ЦОГ–2 экспрессируется только
при воспалительных процессах под влиянием провоспалительных цитокинов,
значительно активизирует метаболизм арахидоновой кислоты, повышает синтез
простагландинов, лейкотриенов, высвобождение биогенных аминов, свободных
радикалов, NO и др., что обусловливает развитие ранней стадии воспаления.
Блокада анальгетиками ЦОГ в ЦНС приводит к жаропонижающему и анальгезирующему
эффекту (центральное действие), а снижение содержания простагландинов в месте
воспаления – к противовоспалительному действию и за счет уменьшения болевой
рецепции – к обезболивающему (периферическое действие) [2,3,4].
Рис. 2. Метаболизм арахидоновой кислоты
Анальгетическая, противовоспалительная и жаропонижающая активность НПВП
доказана в многочисленных контролируемых испытаниях, соответствующих стандартам
«медицины доказательств» (уровень А) [9]. Причем при умеренных и сильных болях
НПВП оказывают более сильный анальгетический эффект, чем «простые» анальгетики
[7,9,10,13,14,17].
Неселективные НПВП в одинаковой степени подавляют активность обеих изоформ
ЦОГ. Угнетение ЦОГ–2 рассматривают, как один из важных механизмов
противовоспалительной и анальгетической активности, а ЦОГ–1 –
токсичности НПВП. Это послужило основанием для создания селективных НПВП,
которые преимущественно угнетают ЦОГ–2. Отмечают, что эти препараты, сохраняя
положительные свойства неселективных НПВП, менее токсичны в отношении желудочно–кишечного
тракта. Однако проведенный мета–анализ исследований последних лет показал, что
клинические данные о большей эффективности лекарственных средств, избирательно
действующих на ЦОГ–2, при терапии не связанных с артритами состояний,
неоднозначны или отсутствуют. В целом авторы пришли к выводу, что, в настоящее
время нет достаточных оснований для предположения о преимуществе анальгезирующей
эффективности избирательных ингибиторов ЦОГ–2 над неселективными НПВП в
отношении острых болей разной природы. По–видимому, для достижения максимального
анальгезирующего действия при многих видах боли требуется ингибирование обоих
изоферментов ЦОГ [15].
При выборе лекарственных средств для детей особенно важно ориентироваться на
препараты с наименьшим риском возникновения побочных эффектов. В настоящее время
из неопиоидных анальгетиков только ацетаминофен и ибупрофен полностью
отвечают критериям высокой эффективности и безопасности и официально
рекомендуются Всемирной Организацией Здравоохранения и Национальными программами
для широкого использования в педиатрической практике. Ацетаминофен и ибупрофен
могут назначаться детям с первых месяцев жизни (с 3–месячного возраста).
Рекомендованные разовые дозы: ацетаминофена 10–15 мг/кг, ибупрофена – 5–10
мг/кг. Повторное их использование возможно не ранее, чем через 4–5 часов, но не
более 4 раз в сутки [2,4].
Необходимо отметить, что механизм действия этих препаратов несколько
различен. Ацетаминофен обладает жаропонижающим, анальгезирующим и очень
незначительным противовоспалительным действием, т.к. блокирует ЦОГ
преимущественно в ЦНС и не обладает периферическим действием. Имеются
качественные изменения метаболизма ацетаминофена от возраста ребенка, которые
зависят от зрелости системы цитохрома Р–450. Кроме того, задержка выведения
препарата и его метаболитов может отмечаться при нарушении функций печени и
почек. Суточная доза 60 мг/кг у детей является безопасной, но при ее увеличении
может наблюдаться гепатотоксическое действие препарата. При наличии у ребенка
недостаточности глюкозо–6–фосфатдегидрогеназы и редуктазы глютатиона назначение
ацетаминофена может вызвать гемолиз эритроцитов, лекарственную гемолитическую
анемию [2].
Ибупрофен обладает выраженным жаропонижающим, анальгезирующим и
противовоспалительным действием. Ибупрофен блокирует ЦОГ как в ЦНС (центральный
механизм), так и в очаге воспаления (периферический механизм). В результате
уменьшается фагоцитарная продукция медиаторов острой фазы воспаления. Ибупрофен
проявляет двойное болеутоляющее действие – периферическое и центральное.
Болеутоляющее действие дозозависимо, проявляется уже в дозе 5 мг/кг и более
выражено, чем у ацетаминофена. Это позволяет эффективно использовать ибупрофен
при слабой и умеренной боли в горле, боли при тонзиллитах, острых средних
отитах, зубной боли [10,11].
Эффективность обезболивающего действия ибупрофена и ацетаминофена была
исследована в нескольких клинических испытаниях у детей с фарингитом и
тонзиллитом. Было показано, что ибупрофен в дозе 10 мг/кг не уступает
ацетаминофену в дозе 15 мг/кг [17]. Также оказалось, что ибупрофен обладает
более продолжительным обезболивающим действием, чем ацетаминофен.
Причины боли в ушах могут быть различными, но чаще всего боль обусловлена
блокадой евстахиевой трубы, вызванной отеком слизистых оболочек носоглотки или
средним отитом. В рандомизированном многоцентровом исследовании с двойным слепым
контролем [10], в котором наблюдали 219 детей с отоскопически подтвержденным
диагнозом среднего отита, ибупрофен в дозе 10 мг/кг ослаблял боль значительно
эффективнее, чем плацебо. В этом же исследовании было показано, что
эффективность ацетаминофена была недостоверно выше, чем плацебо.
Хорошо известно, что острые респираторные заболевания достаточно часто
сопровождаются мышечной ломотой и головной болью. В связи с этим Национальная
научно–практическая программа «Острые респираторные заболевания у детей: лечение
и профилактика» [8] рекомендует давать жаропонижающие средства (ацетаминофен или
ибупрофен) не только при гипертермии, но и «при мышечной ломоте и головной
боли». В сравнительном рандомизированном слепом исследовании [12] было показано,
что при головной боли ибупрофен в дозе 10 мг/кг более эффективен, чем
ацетаминофен в дозе 15 мг/кг. В исследовании, в котором участвовало в общей
сложности 384 ребенка с острой респираторной инфекцией в возрасте от 4 мес. до
14 лет, ибупрофен эффективно снижал температуру, интенсивность головной боли и
улучшал общее клиническое состояние.
В сравнительных исследованиях по применению анальгетиков у старших детей с
зубной болью ибупрофен оказался значительно более эффективным, чем плацебо и не
уступал по эффективности ацетаминофену в комбинации с кодеином (по аналого–визуализационной
шкале) [16]. Помимо того, ибупрофен столь же эффективно устраняет боль при
прорезывании зубов.
В мультицентровых исследованиях N. Moore и соавт. [18] сравнительной
эффективности и переносимости анальгетиков «первой линии» – ацетилсалициловой
кислоты, ацетаминофена и ибупрофена, применяемых у 8677 пациентов, было
показано, что при коротком курсе обезболивающей терапии препаратом выбора
в практике терапевтов и педиатров общего профиля следует рассматривать ибупрофен.
Несмотря на высокую эффективность анальгетиков–антипиретиков, использование
их у детей не всегда безопасно. Так, в 70–е годы прошлого столетия появились
убедительные данные, что применение ацетилсалициловой кислоты при вирусных
инфекциях у детей может сопровождаться синдромом Рея (Reye), характеризующегося
токсической энцефалопатией и жировой дегенерацией внутренних органов
(преимущественно печени и головного мозга). Кроме того, ацетилсалициловая
кислота повышает риск развития воспалительных изменений со стороны желудочно–кишечного
тракта, нарушает свертываемость крови, повышает ломкость сосудов, у
новорожденных может вытеснять билирубин из его связи с альбуминами и тем самым
способствовать развитию билирубиновой энцефалопатии. Эксперты ВОЗ не рекомендуют
применение ацетилсалициловой кислоты как жаропонижающего средства у детей до 12
лет, что нашло отражение в национальном Формуляре (2000). Приказом Фармкомитета
РФ от 25.03.99 назначение ацетилсалициловой кислоты при острых вирусных
инфекциях разрешено с 15–летнего возраста. Вместе с тем под контролем
врача ацетилсалициловая кислота может применяться при ревматических
заболеваниях.
Одновременно накапливались данные о побочных эффектах и других антипиретиков.
Так, амидопирин из–за своей высокой токсичности был исключен из номенклатуры
лекарственных препаратов [3,4]. Метамизол натрия может угнетать кроветворение
вплоть до развития фатального агранулоцитоза, что способствовало резкому
ограничению в его использовании во многих странах мира (International
Agranulocytosis and Aplastic Anaemi a Study Group,1986). Однако в ургентных
ситуациях, таких как гипертермический синдром, острые боли в послеоперационном
периоде и других, не поддающихся иной терапии, допустимо парентеральное
использование метамизолсодержащих препаратов.
Наиболее безопасными анальгетиками для детей в настоящее время признаны
ацетаминофен и ибупрофен. В двойном слепом рандомизированном
сравнительном исследованиях было показано, что частота неблагоприятных явлений,
включая развитие бронхообструкции, при применении ибупрофена и ацетаминофена
одинакова [13]. В этом крупном исследовании более чем у 80 тысяч детей
продемонстрировано, что ибупрофен по сравнению с ацетаминофеном не повышает риск
госпитализаций, связанных с желудочно–кишечными кровотечениями, почечной
недостаточностью или анафилаксией. Ни у одного из больных, получавших ибупофен,
не развился бронхообструктивный синдром.
Известно, что у детей острые респираторные заболевания нередко протекают с
бронхиальной обструкцией, что ставит вопрос об особенностях применения НПВП у
таких пациентов в связи с возможным риском провокации бронхоспазма. Надо
учитывать, что ацетилсалициловая кислота и другие НПВП могут провоцировать
бронхоспазм у лиц с их непереносимостью, так как, угнетая активность ЦОГ, они
способствуют увеличению синтеза лейкотриенов. Возможна также бронхоконстрикция
при приеме и ацетаминофена, что связывают с истощением глютатиона в
респираторном тракте и снижением антиоксидантной защиты.
Однако было показано, что ибупрофен и ацетаминофен не увеличили риск
бронхоспазма у 1879 детей с бронхиальной астмой, не имеющих указания на
непереносимость ацетилсалициловой кислоты, что свидетельствует об относительной
безопасности этих препаратов у детей с бронхиальной астмой [13]. Непереносимость
ацетилсалициловой кислоты у детей встречается довольно редко, но в этих случаях
применение ибупрофена противопоказано.
Таким образом, в настоящее время ибупрофен является препаратом выбора у
детей при коротком курсе терапии острой боли умеренной интенсивности.
Однако врачу необходимо учитывать, что при удовлетворительном контроле умеренной
боли при инфекционно–воспалительных заболеваниях может отмечаться недостаточная
эффективность неопиоидных анальгетиков при интенсивной боли (например, при
плевральных осложнениях). Кроме того, выраженное жаропонижающее действие этой
группы препаратов затрудняет контроль лихорадки и, соответственно, своевременную
коррекцию антибактериальной терапии.
С целью изучить обезболивающее действие ибупрофена у детей при некоторых
инфекционно–воспалительных заболеваниях, сопровождающихся болевым синдромом,
нами проведено открытое неконтролируемое исследование, в котором мы применяли «Нурофен
для детей» (Boots Healthcare International, UK) у 24 пациентов в возрасте от 3
месяцев до 15 лет. Препарат назначали детям с острой болью умеренной
интенсивности, развившейся на фоне острого среднего отита у 9 детей, ангины – у
7 пациентов и у 8 детей с острой респираторной вирусной инфекцией,
сопровождающейся выраженной головной болью и/или мышечной ломотой. У 18 детей
заболевание сопровождалось высокой лихорадкой, требующей жаропонижающей терапии,
6 детям с субфебрильной температурой Нурофен назначали только с болеутоляющей
целью. Суспензия «Нурофен для детей» назначалась в стандартной разовой дозировке
от 5 до 10 мг/кг 3–4 раза в сутки, что составляло от 2,5 до 5 мл суспензии на
прием (использовали мерные ложки). Длительность приема Нурофена составила от 1
до 3 суток.
Изучение клинического состояния включало:
– оценку болеутоляющего действия;
– длительность обезболивающего действия;
– продолжительность курса;
– оценку жаропонижающего эффекта;
– регистрацию нежелательных явлений.
Оценка болеутоляющего действия проводилась родителями и/или больными детьми.
Обезболивающий эффект оценивали по 4–х больной шкале: 0 – без эффекта, 1 –
незначительное (неудовлетворительное) обезболивание, 2 – удовлетворительное, 3 –
хорошее, 4 – полное обезболивание. Определение выраженности болевого синдрома и
анальгетического действия затруднено у детей младшего школьного возраста,
поэтому для этой возрастной группы используют специальные шкалы оценки. В нашем
исследовании дети указывали на разные нарисованные мордочки (улыбающиеся,
спокойные, плаксивые), отражающие различные оттенки настроения. У маленьких
детей боль родители оценивали по самочувствию ребенка (беспокойство, плач и
т.п.). Динамическое наблюдение проводили через 30 минут, 1 и 6 часов после
приема Нурофена.
Снижение интенсивности боли после начальной дозы Нурофена отмечалось через
30–60 минут, максимальное действие наблюдалось через 1,5–2 часа. Длительность
обезболивающего эффекта составила от 4 до 8 часов (в среднем по группе 4,7±2,5
часа).
Оценка эффективности обезболивания при приеме Нурофена в различные сроки
показана на рисунке 3. Частота адекватного обезболивающего действия отмечена у
подавляющего большинства пациентов. После первого приема препарата назначение
Нурофена оказалось эффективным у половины детей, удовлетворительный эффект был
отмечен у 7 (29%) пациентов и только у 4 больных (16,6%) обезболивающий эффект
не был достигнут в первые часы после начала терапии.
Рис. 3. Эффективность обезболивания при применении "Нурофена
для Детей"
Через сутки от начала терапии хороший и отличный обезболивающий эффект
отметили 75% больных, удовлетворительное уменьшение боли зарегистрировано в 25%
случаев. К третьим суткам препарат был отменен у 19 детей, которые к тому
времени не нуждались в обезболивающей и жаропонижающей терапии. Максимальная
продолжительность курса Нурофена в наблюдаемой группе составила 72 часа.
Необходимо отметить, что у всех детей с лихорадкой препарат оказывал хороший
жаропонижающий эффект. «Нурофен для детей» обладает хорошими вкусовыми
качествами и хорошо переносится детьми самого разного возраста. Побочных
эффектов со стороны органов пищеварения, усиления или провокации бронхоспазма мы
не отмечали. Ни у одного из пациентов прием Нурофена не был прекращен по причине
нежелательных явлений.
Таким образом, «Нурофен для детей» оказывает выраженное и быстрое
обезболивающее, жаропонижающее и противовоспалительное действие у
пациентов с острыми инфекционно–воспалительными заболеваниями дыхательных путей
и ЛОР–органов. В проведенном исследовании применение препарата было эффективно и
безопасно. Наш опыт свидетельствует, что наряду с этиотропной и патогенетической
терапией заболевания целесообразно раннее фармакологическое купирование боли. Не
следует преувеличивать значение психотерапии – не надо уговаривать ребенка
потерпеть и убеждать его в том, что у него ничего не болит. «Periculum in mora»
(опасность в промедлении).
Не претендуя на серьезное исследование в области анестезиологии, своей
работой мы бы хотели привлечь внимание педиатров к проблеме облегчения острой
боли умеренной интенсивности, достаточно часто встречающейся при
инфекционно–воспалительных заболеваниях у детей, таких как острые респираторные
заболевания, острый отит, острый тонзиллит и другие. Своевременная и адекватная
сопроводительная обезболивающая терапия, безусловно, принесет облегчение
больному ребенку и ускорит его выздоровление.
Литература:
1. Вейн А.В., Авруцкий М.Я.Боль и обезболивание. М.: Медицина. – 1997, с.280
2. Геппе Н.А., Зайцева О.В. Представления о механизмах лихорадки у детей и
принципах жаропонижающей терапии //Русский медицинский журнал,
том11,№1(173),2003, с.31–37.
3. Государственный реестр лекарственных средств.– М.: МЗ РФ, 2000.
4. Коровина Н.А., Заплатнтков А.Л. и соавт. Лихорадка у детей. Рациональный
выбор жаропонижающих лекарственных средств. Руководство для врачей. М., 2000,
67с.
5. Лебедева Р.Н., Никода В.В. «Фармакотерапия острой боли» АИР–АРТ, М., 1998,
с.184.
6. Масчан А.А. Борьба с болью у детей с гематологическими заболеваниями:
рассуждения дилетанта. Педиатрия, 1997, №3, с.105–107
7. Никода В.В., Маячкин Р.Б. Применение анальгетика на основе ибупрофена и
кодеина («Нурофен плюс») в послеоперационном периоде. Русский медицинский
журнал, т.10, №21, 2002.
8. Острые респираторные заболевания у детей: лечение и профилактика.
Научно–практическая программа М., 2002.
9. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Руководство под
ред. В.А.Насоновой, Е.Л.Насонова, М., 2003.
10. Bertin, L., G. Pons, et al. Randomized, double–blind, multicenler,
controlled Trial of ibuprofen versus acetaminophen (paracetamol) and placebo for
treatment of symptoms of tonsillitis and pharyngitis in children. J Pediatr
1991, 119(5): 811–4.
11. Bosek V., Migner R. Year book of pain. 1995. p.144–147.
12. Hamaleinen ML et al // Neurology – 1997. – Vol.48. – P. 103–107
13. Henretig F.M. // Clinical safety of OTC analgesics – 1996. – Special
report. – P. 68–74
14. MacPherson R.D. New directions in pain management – Drags of Today –
2002, 3(2), pp.135–145.
15. McCormack K., Twycross R. Are COX–2 selective Inhibitors effective
analgesics?
16. McGaw T, Raborn W, Grace M // J Dent Child – 1987. – Vol. 54. – P.
106–109
17. McQuay H.J., Moore R.A. An evidence–based resource for pain relief.
Oxford University Press, 1998, p.264.
18. Moore N.E., Van Ganse et al. Clinical Drug Investigation, 1999,
vol.18(2), p.88–98.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
|
