|
Г. Б. Соколова, доктор медицинских наук, профессор
НИИ фтизиопульмонологии ММА им. И. М. Сеченова
Основным принципом химиотерапии больных туберкулезом в России является
своевременное назначение противотуберкулезных препаратов. Кроме того,
химиотерапия должна быть индивидуальной, контролируемой, комбинированной,
длительной, адекватной и регулярной.
Противотуберкулезные препараты (ПТП), применяемые в России:
А — препараты первой категории: изониазид, рифампицин, рифабутин, пиразинамид,
этамбутол;
Б — препараты второй категории: фтивазид, стрептомицин, канамицин, амикацин,
капреомицин, протионамид (этионамид), циклосерин, ломефлоксацин (максаквин),
солютизон (тиацетазон);
В — многокомпонентные препараты с фиксированными дозами: фтизоэтам (изониазид
+ этамбутол), фтизопирам (изониазид + пиразинамид), трикокс, рифатер, майрин (изониазид
+ рифампицин + пиразинамид), изопродиан (изониазид + протионамид + дапсон),
майрин-П (изониазид + рифампицин + пиразинамид + этамбутол).
При распределении больных по категориям учитываются следующие параметры:
новый случай заболевания (впервые выявленный) с бактериовыделением или без него,
рецидив заболевания (ранний или поздний) с бактериовыделением или без него,
хронический туберкулез с бактериовыделением или без него.
Планирование химиотерапии проводится с учетом клинической формы туберкулеза,
его распространенности и лекарственной резистентности возбудителя, наличия
сопутствующих заболеваний (хронические неспецифические воспалительные
заболевания органов дыхания, сахарный диабет, заболевания желудочно-кишечного
тракта, печени, почек, сердечно-сосудистой и центральной нервной системы).
При назначении противотуберкулезных препаратов учитывается: фенотип
ацетилирования изониазида (И) и скорость его экскреции, влияние этих факторов на
фармакокинетику других ПТП; особенности взаимодействия лекарственных препаратов
на фармакокинетическом и микробиологическом уровнях; необходимо использование
новых препаратов, оказывающих антимикробное действие на лекарственно-устойчивые
микобактерии туберкулеза (МБТ).
В зависимости от фенотипа ацетилирования И и скорости его экскреции
определяется величина суточной дозы препарата и кратность его приема (для
быстрых и медленных ацетиляторов, но с ускоренной экскрецией И — 15 мг/кг в два
приема, для медленных — 5 мг/кг в один прием). Строгое соблюдение дозировки И в
зависимости от фенотипа его ацетилирования и скорости экскреции препятствует
развитию вторичной лекарственной устойчивости к препарату. По данным
обследования противотуберкулезных учреждений России (1250 больных), несоблюдение
принципа адекватного дозирования И явилось главной причиной развития вторичной
устойчивости МБТ к нему в 48,9 % случаев.
При изучении фармакокинетики рифампицина (Р) установлено, что ее
вариабельность зависит от фенотипа ацетилирования И. Высокая и стабильная
концентрация Р в сыворотке крови характерна для медленных ацетиляторов, более
низкая концентрация — для быстрых ацетиляторов и самая низкая — для медленных,
но с резко ускоренной экскрецией. Выявлено, что вариабельность концентрации Р
объясняется различной скоростью его экскреции при разных типах ацетилирования И.
Низкая концентрация Р у быстрых и медленных, но с ускоренной экскрецией
ацетиляторов является причиной развития вторичной лекарственной резистентности
МБТ к антибиотику (в 27,4% случаев).
Было доказано, что пиразинамид (П) значительно замедляет экскрецию И и Р у
быстрых ацетиляторов и практически не влияет на нее у медленных. Это увеличивает
концентрацию И и Р в крови у быстрых ацетиляторов, повышает их терапевтический
эффект и предупреждает развитие к ним резистентности МБТ.
Выявленная нами закономерность позволяет не только повысить терапевтический
эффект основных ПТП (И и Р), но и предупредить развитие к ним резистентности МБТ.
Изониазид замедляет экскрецию этамбутола (Э), повышая его концентрацию и
сохраняя ее в течение 48 часов на терапевтическом уровне. Это позволяет
рекомендовать прием Э в интермиттирующем варианте.
На моделях туберкулезной инфекции in vivo и в культуре легочной ткани изучено
комбинированное действие ПТП на микобактерии туберкулеза. Результаты
представлены в табл. 1.
На основании исследований, проведенных в области клинической и
экспериментальной фармакологии, были разработаны индивидуальные лечебные режимы
комбинированной химиотерапии туберкулеза легких в зависимости от фенотипа
ацетилирования, распространенности и тяжести процесса, от наличия или отсутствия
лекарственно-резистентных МБТ.
При разработке лечебных режимов учитывали наиболее эффективные комбинации ПТП,
суточные дозы, способы, время и кратность их введения, продолжительность этапов
лечения и организационные формы химиотерапии.
Некоторые варианты режимов лечения больных туберкулезом представлены в табл.
2-8.
Майрин-П и майрин применяются в терапии туберкулеза в острой фазе лечения и
фазе долечивания у впервые выявленных больных, выделяющих
лекарственно-чувствительные микобактерии туберкулеза.
Достоинством многокомпонентных препаратов с фиксированными дозами является
научнообоснованный подбор наиболее эффективных противотуберкулезных средств, что
позволяет упростить схему лечения (однократный суточный прием), избежать
монотерапии и проводить контролируемую химиотерапию.
Показаниями для назначения ПТП в интермиттирующем режиме являются: нетяжелые
лекарственно-чувствительные формы туберкулеза, использование препаратов
пролонгированного действия (рифабутин, ломефлоксацин, этамбутол с изониазидом),
стационарный и амбулаторный этапы лечения.
Индивидуализированные режимы в терапии лекарственно-резистентного туберкулеза
Разработаны критерии прогноза резистентности МБТ к ПТП до получения данных
микробиологических исследований на лекарственную устойчивость (табл. 5).
Высокий процент совпадений ожидаемой и действительной лекарственной
устойчивости МБТ у групп больных, представленных в табл. 5, свидетельствует о
необходимости при планировании режимов химиотерапии использовать препараты и их
сочетания, активно действующие на устойчивые к ПТП микобактерии туберкулеза.
Таким образом, индивидуальный подход к назначению химиотерапии в зависимости
от особенностей фармакокинетики ПТП, их взаимодействия, характера туберкулезного
процесса позволяет достичь негативации мокроты у больных с
лекарственно-чувствительным и лекарственно-резистентным туберкулезом легких в
95,5–99,3% и в 86,4–87,9% случаев соответственно за 6 месяцев лечения. Закрытие
полостей распада за весь период лечения достигается в среднем у 81,9% больных с
лекарственно-чувствительными формами туберкулеза, а с лекарственно-резистентными
формами — у 71,4%.
В случаях отсутствия положительной динамики процесса в течение 2–4 месяцев
терапии ставится вопрос о хирургическом лечении.
Таблица 1. Взаимодействие противотуберкулезных
препаратов на микробиологическом уровне
| Препараты
|
|
|
|
|
|
|
© 2004 — 2019 medgate.ru, написать письмо
Индивидуализированная химиотерапия туберкулеза легких / Пульмонология / Медицинские статьи
|
|
|
|
