|
Профессор А.Н. Цой, к.м.н. В.В. Архипов
ММА имени И.М. Сеченова
По существующим оценкам, в нашей стране ежегодно отмечается 1,5 млн. случаев
пневмонии [1], что позволяет рассматривать это заболевание, как одно из наиболее
проблемных для отечественного здравоохранения. Необходимость регулярного
обращения к теме фармакотерапии внебольничной пневмонии (ВП) можно
объяснить, по крайней мере, двумя причинами – изменениями спектра и
резистентности возбудителей ВП и появлением в клинической практике новых
антибактериальных препаратов (АБП).
В частности, в последние годы отмечается снижение чувствительности основного
возбудителя ВП S.pneumoniae к АБП, часто применявшимся в рутинной
практике. Так, по данным исследования ПеГаС1, доля пневмококка, резистентного к
тетрациклину и котримоксазолу, составляет соответственно 34% и 38%. Примерно 4%
штаммов этого микроорганизма резистентны к макролидам (в том числе к
азитромицину). Наибольшую тревогу вызывает рост устойчивости этого возбудителя к
пенициллину (и одновременно снижение эффективности других bлактамов)
7,5% у детей и до 9% у взрослых, причем максимальный уровень резистентности к
пенициллину (до 20% в некоторых стационарах) наблюдается в Москве и крупных
городах [2].
С другой стороны, фармакотерапия ВП в нашей стране попрежнему далека от
оптимальной. По данным крупного (778 амбулаторных больных в 7 городах России,
включая Москву и СанктПетербург) фармакоэпидемиологического исследования [3],
врачи общей практики при лечении ВП наиболее часто применяют гентамицин (29,3%),
котримоксазол (22,7%), ампициллин (20,3%) и ципрофлоксацин (17,2%).
При этом наиболее перспективным препаратам для амбулаторной терапии
респираторных инфекций респираторным фторхинолонам вообще не нашлось места в
числе назначений.
Между тем с середины 90х годов респираторные фторхинолоны (левофлоксацин,
спарфлоксацин) заняли прочное место в алгоритмах выбора АБП, построенных на
принципах доказательной медицины (рекомендации Общества инфекционных болезней,
США, 1998 [4]; Руководство Американского торакального общества, 2001 [5];
рекомендации Британского торакального общества, 2001 [6]). В качестве примера
можно указать на значительный рост использования фторхинолонов в США (рис. 1),
где с конца 90х годов эти АБП применяются в клинической практике значительно
чаще, чем цефалоспорины III поколения и аминогликозиды.
Рис. 1. Тенденции в применении АБП в США (1989-99 гг.) [7]
Широкое использование респираторных фторхинолонов при лечении ВП
объясняется несколькими основными причинами:
респираторные фторхинолоны – препараты широкого спектра, потенциально
активные по отношению ко всем наиболее часто встречающимся возбудителям ВП
(см. табл. 1) – грамположительным микроорганизмам (пневмококки, стафилококки),
большинству грамотрицательных и внутриклеточных возбудителей, а также
микобактериям туберкулеза и некоторым анаэробам;
резистентность S.pneumoniaе и других частых возбудителей ВП к
препаратам этой группы за последнее десятилетие практически не изменилась
(хотя такая тенденция все же имеет место – см. рис. 2). В то же время доля
пенициллинрезистентных штаммов пневмококка в ряде стран возросла в 5–10 раз.
Кроме того, нет оснований прогнозировать быстрое увеличение числа
микроорганизмов, невосприимчивых к действию фторхинолонов, так как
возникновение устойчивости определяется мутацией сразу двух различных участков
микробной ДНК [2], а вероятность такого события достаточно низкая;
Рис. 2. Динамика резистентности S.pneumoniae к
фторхинолонам (данные Cross-Canada Surveillance Study)
многие респираторные фторхинолоны доступны как в формах для внутривенного
(ВВ) введения, так и для приема внутрь, что позволяет проводить так называемую
ступенчатую терапию (Ступенчатая терапия - двухэтапное применение АБП, то
есть переход с парентерального на пероральный путь введения.) [8];
большинство респираторных фторхинолонов обладают выгодными
фармакокинетическими особенностями, позволяющими применять эти АБП однократно
или 2 раза в день.
Но наряду с этим приходиться констатировать, что стоимость респираторных
фторхинолонов существенно выше стоимости АБП, применяемых в рутинной практике,
кроме того, сохраняется запрет на использование препаратов этой группы для
лечения детей и беременных.
Из представленных на отечественном рынке фторхинолонов III поколения наиболее
удачным соотношением между стоимостью лечения и его эффективностью обладает
левофлоксацин (Таваник) зарегистрированы формы для в/в введения и для
приема внутрь. Это самый распространенный препарат среди фторхинолонов III
поколения. Настоящий обзор ставит своей целью показать место этого АБП в
современной фармакотерапии внебольничной пневмонии.
Фармакокинетика/фармакодинамика левофлоксацина
Левофлоксацин практически полностью всасывается в кишечнике (биодоступность
при приеме внутрь 99%). Период его полувыведения 68 часов, что позволяет
применять левофлоксацин 1 раз в день (суточная доза 500 мг). Равновесная
концентрация в плазме при приеме 1 раз в сутки устанавливается через 48 часов
после начала лечения. Препарат хорошо проникает в ткани (объем распределения
89112 л), после его однократного приема концентрация в ткани легкого в 25 раз
превышает концентрацию в крови [9]. В жидкости на поверхности эпителия нижних
дыхательных путей левофлоксацин накапливается в концентрации в 12 раз большей,
чем минимальная ингибирующая концентрация (МИК) для S.pneumoniae (см. рис.
3).
Рис. 3. Отношение концентрации фторхинолонов в жидкости на
поверхности эпителия бронхов к величине МИК для S.pneumoniae [9]
В целом фармакокинетические параметры левофлоксацина не уступают аналогичным
показателям других фторхинолонов III–IV поколения – гатифлоксацина и
моксифлоксацина.
Для оценки фармакодинамики и эффективности фторхинолонов решающее значение
имеет отношение величины площади под фармакокинетической кривой (AUC) к величине
минимальной ингибирующей концентрации МИК90% возбудителя (рис. 4)
[10]. Эффекта от применения препаратов следует ожидать только в том случае,
когда величина AUC/МИК90%
Рис. 4. Соотношение фармакокинетических (Сmax, AUC24) и
фармакодинамических (МИК90%) параметров, определяющих эффективность
фторхинолонов [10]
> 25–30 для S.pneumoniae (или >15 [11])
> 100 для грамотрицательных возбудителей [10].
Следует отметить, что левофлоксацин эффективен в отношении большинства
возбудителей респираторной инфекции, хотя в отношении S.pneumoniae его
прогнозируемая эффективность меньше, чем у фторхинолонов IV поколения.
Кроме того, благодаря высокой концентрации в крови левофлоксацин
демонстрирует очень высокую эффективность у больных с бактериемией. Спектр
антимикробного действия левофлоксацина представлен в таблице 2.
Клинические исследования левофлоксацина
В крупном многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании (РКИ)
[12] у 590 больных ВП оценивалась эффективность в/в введения и перорального
приема левофлоксацина по сравнению с цефалоспоринами III поколения (цефтриаксон
ВВ и цефуроксим внутрь). Эрадикация возбудителей при применении левофлоксацина
была достигнута в 98% случаев (при использовании цефалоспоринов 85%).
Исследуемые препараты не отличались по эффективности в отношении пневмококка,
однако левофлоксацин оказался более эффективным у больных с H.influenzae
и атипичными возбудителями (табл. 3).
В другом исследовании у госпитализированных больных с ВП (умеренное и тяжелое
течение пневмонии) [13] левофлоксацин (500 мг в/в 2 раза в день) и цефтриаксон
(4,0 г ВВ 1 раз в день) продемонстрировали одинаковую микробиологическую
эффективность (эрадикация возбудителей в 83% при применении обоих АБП).
В одном из последних исследований (2002) левофлоксацин при в/в применении у
больных с тяжелой ВП, получавших лечение в условиях стационара, сравнивался с
комбинированной в/в терапией азитромицином и цефтриаксоном (Сочетание
цефалоспоринов III поколения и макролидов поддерживается рекомендациями по
терапии ВП, опубликованными Американским торакальным обществом и Европейским
пульмонологическим обществом, и является одним из стандартов терапии тяжелой
пневмонии в условиях стационара.) в/в [14]. Результаты этого исследования (всего
236 больных) оказались несколько неожиданными, так как монотерапия
левофлоксацином оказалась по меньшей мере столь же эффективной (В группах,
получавших левофлоксацин и кларитромицин/цефтриаксон, клиническая эффективность
оценивалась, как 94,1% и 92,3%, а микробиологическая эффективность - 89,5% и
92,3% соответственно. 3) , что и комбинированное лечение, кроме того,
левофлоксацин лучше переносился больными.
От современных макролидов (кларитромицин) левофлоксацин статистически значимо
не отличался как по клинической, так и по микробиологической эффективности [15].
По результатам одного из РКИ [16] левофлоксацин и гатифлоксацин обладают
одинаковой эффективностью при лечении ВП легкой и средней тяжести, однако при
терапии ВП тяжелого течения гатифлоксацин был несколько более эффективным (табл.
4).
В целом мета–анализ 5 крупных РКИ (1067 больных ВП) показал, что
эффективность левофлоксацина при пневмонии составляет 83–100% (для
препаратов сравнения – 90–95%) [17].
Безопасность
Основной нежелательной лекарственной реакцией (НЛР) левофлоксацина является
его проаритмогенное действие, проявляющееся удлинением интервала QT на ЭКГ (в
среднем, по данным РКИ, на 5 мс). Однако в этом отношении левофлоксацин
представляется более безопасным, чем спарфлоксацин (аналогичная величина 1315 мс)
или эритромицин (815 мс). По общей частоте НЛР и частоте отмены препарата
вследствие НЛР (рис. 5,6) левофлоксацин является одним из наиболее безопасных
фторхинолонов [18,19].
Рис. 5. Частота НЛР при приеме фторхинолонов (%) [18,19]
Рис. 6. Необходимость отмены фторхинолонов из-за развития НЛР
(%) [18,19]
Зарубежные рекомендации по применению левофлоксацина
Респираторные хинолоны рассматриваются целым рядом авторов в качестве
препаратов выбора для лечения пневмонии, вызванной пенициллинрезистентными
штаммами пневмококка (ПРП) [2023]. Администрация пищевых продуктов и
лекарственных средств США (FDA) одобрила левофлоксацин в качестве средства для
терапии респираторных инфекций, вызванных ПРП, при этом учитывались суммарные
данные 8ми РКИ, в которых приняли участие более 3900 больных [24]. Из этого
большого количества больных ПРП был возбудителем пневмонии в 18 случаях, а
эффективность левофлоксацина удалось оценить только у 15 больных. Во всех этих
случаях левофлоксацин оказался клинически эффективным.
Наиболее широкие показания к применению левофлоксацина и препарата IV
поколения моксифлоксацина существуют в США [25], где доля пенициллинустойчивых
штаммов пневмококка составляет от 17,9% до 33,8% для различных штатов (2001 г.).
Согласно этим рекомендациям (см. табл. 5) левофлоксацин является препаратом
второго ряда для больных пневмонией легкого течения, не требующих госпитализации,
и госпитализированных пациентов без тяжелых сопутствующих заболеваний. В
остальных случаях левофлоксацин назначается в качестве препарата первой линии
для эмпирической терапии, при этом прослеживается тенденция к его использованию
в комбинации с цефтриаксоном-4, что обеспечивает большую эффективность при
терапии ВП тяжелого течения (см. табл. 6).
Специалисты из Великобритании, в которой уровень резистентности пневмококка
до настоящего времени остается наиболее низким в Западной Европе (всего 6,7%;
2001 г.), отличаются более сдержанным подходом к назначению левофлоксацина [6].
В рекомендациях Британского торакального общества левофлоксацину5 отводится роль
препарата второго ряда для лечения ВП в условиях стационара (при лечении ВП
тяжелого течения его рекомендуется назначать в комбинации с пенициллином).
Выводы
Исходя из вышесказанного, применение левофлоксацина в нашей стране оправдано
ввиду его высокой эффективности и может эффективно использоваться при:
А) лечении ВП в амбулаторных условиях (прием левофлоксацина внутрь в
виде монотерапии)
- у больных при неэффективности первоначального лечения (пенициллины,
макролиды, пероральные цефалоспорины и др.).
- у больных с высоким риском инфекции, вызванной резистентным пневмококком:
- возраст > 65 лет
- лечение
bлактамными антибиотиками в течение
последних 3х мес.
- алкоголизм
- иммуносупрессивные состояния, включая терапию глюкокортикостероидами
- тяжелые сочетанные заболевания [5].
Б) лечении ВП в стационаре
При лечении ВП в стационаре левофлоксацин следует назначать в/в, рациональным
представляется ступенчатый подход к лечению [8]: переход к пероральному
назначению препарата после клинического улучшения состояния больного и
микробиологической эрадикации возбудителя [6].
Комбинированное применение левофлоксацина с другими АБП:
левофлоксацин в/в + цефалоспорины III поколения в/в – при лечении
пневмонии, вызванной S.pneumoniae, устойчивым к пенициллину /МИК для
пенициллина >2 мкг/мл/ и макролидам.
левофлоксацин в/в + цефалоспорины III поколения в/в +/– аминогликозиды – у
больных с бронхоэктазами и больных с тяжелым течением пневмонии (в условиях
ОИТ).
Литература:
1. Чучалин А.Г., Цой А.Н., Архипов В.В. с соавт. Пневмония с точки зрения
доказательной медицины, М., 2000, с. 111.
2. Страчунский Л.С., Богданович Т.М. Состояние антибиотикорезистентности в
России. В кн.: Антибактериальная терапия. Практическое руководство. Под
редакцией Л.С. Страчунского, Ю.Б. Белоусова, С.Н. Козлова; Москва, 2000, с. 711.
3. Козлов С.Н., Рачина С.А., Домникова Н.П. с соавт.,
Фармакоэпидемиологический анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных
условиях. Клиническая микробиология и антимикробная химиотерапия, 2000; Том.
2(3): с. 74-81.
4. Bartlett, JG, Breiman, RF, Mandell, LA, File, TM, Jr. Communityacquired
pneumonia in adults: Guidelines for management. Guidelines from the Infectious
Disease Society of America. Clin Infect Dis 1998; 26:811.
5. Guidelines for the Management of Adults with Communityacquired Pneumonia.
Diagnosis, Assessment of Severity, Antimicrobial Therapy, and Prevention, Am J
Respir Crit Care Med, 2001; Vol 163: 1730-1754
6. BTS Guidelines for the Management of CAP in adult, Thorax, 2001; 56 (sapi.
4).
1. Hooper D.C. Macrolides, Fluoroquinolones, and Aminoglycosides. Лекция,
прочитанная в Massachusetts General Hospital 10 июля 2002.
8. Синопальников А.И., Дуганов В.К. Левофлоксацин: ступенчатая терапия
внебольничной пневмонии у взрослых. РМЖ, 2001; том 9(15): с. 650-655.
9. Wise R, Honeybourne D: Pharmacokinetics and pharmacodynamics of
fluoroquinolones in the respiratory tract. Eur Resp J, 1999; 14:221229
10. Schentag J. and Tillotson G.S. Chest, 1997; 112(6 Suppl): 314-319.
11. Preston SL, Drusano GL, Berman AL, et al. Levofloxacin population
pharmacokinetics and creation of a demographic model for prediction of
individual drug clearance in patients with serious communityacquired infection.
Antimicrob Agents Chemother 1998;42:1098-104
12. File TM et al. A multicenter, randomized study comparing the efficacy and
safety of intravenous and/or oral levofloxacin versus ceftriaxone with
communityacquired pneumonia 1997;41:1965-1972.
13. Norrby RS et al. A comparative study of levofloxacin and ceftriaxone in
the treatment of hospitalized patients with pneumonia 1998;30:397404.
14. Frank E, Liu J, Kinasewitz G, Moran GJ et. al. A multicenter, openlabel,
randomized comparison of levofloxacin and azithromycin plus ceftriaxone in
hospitalized adults with moderate to severe communityacquired pneumonia. Clin
Ther 2002 Aug;24(8):1292-308
15. Gotfried MH, Dattani D, Riffer E et. al. A controlled, doubleblind,
multicenter study comparing clarithromycin extendedrelease tablets and
levofloxacin tablets in the treatment of communityacquired pneumonia. Clin Ther
2002 May;24(5):736-51
16. Sullivan JG et al. J Resp Dis 20(11 suppl):S49 (1999)
17. Bru JP. Update on the role of levofloxacin in the management of acute
communityacquired pneumonia. Presse Med 2002 Jun 15;31(21 Pt 2):S19-22
18. Ball P, Mandell L, Niki Y, et al: Comparative tolerability of the newer
fluoroquinolone antibacterials. Drug Saf 21:407-421, 1999
19. Breen J, Skuba K, Grasela D: Safety and tolerability of gatifloxacin, an
advanced thirdgeneration, 8methoxy fluoroquinolone. J Respir Dis 20:S70-S76,
1999 (suppl 11).
20. Bartlett, JG, Breiman, RF, Mandell, LA, File, TM, Jr. Communityacquired
pneumonia in adults: Guidelines for management. Guidelines from the Infectious
Disease Society of America. Clin Infect Dis 1998; 26:8-11.
21. George, J, Morrissey, I. The bactericidal activity of levofloxacin
compared with ofloxacin, Dofloxacin, ciprofloxacin, sparfloxacin and cefotaxime
against Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 1997; 39:7-19.
22. Klugman, KP, Gootz, TD. Invitro and invivo activity of trovafloxacin
against Streptococcus pneumoniae. J Antimicrob Chemother 1997; 39 Suppl B:51.
23. HoogkampKorstanje, JA. Invitro activities of ciprofloxacin, levofloxacin,
lomefloxacin, ofloxacin, pefloxacin, sparfloxacin and trovafloxacin against
grampositive and gramnegative pathogens from respiratory tract infections. J
Antimicrob Chemother 1997; 40:427.
24. From the Food and Drug Administration. First drug for penicillinresistant
communityacquired pneumonia. JAMA 2000; 283:1679.
25. CommunityAcquired Pneumonia (CAP) Year 2002. Antibiotic Selection and
Management Update. Evaluation, Risk Stratification, and Current Antimicrobial
Treatment Guidelines for HospitalBased Management of CAP: OutcomeEffective
Strategies Based on New NCCLS Breakpoints and Recent Clinical Studies The ASCAP
Panel Consensus Report, 2002, CLINICAL UPDATE; MARCH 1, 2002
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
