|
Владимир Владимирович Архипов
Канд. мед. наук, ассистент кафедры клинической фармакологии ММА им. И.М.
Сеченова
Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) – самый частый повод к назначению
антибактериальных препаратов (АБП) в амбулаторной практике [1, 2]. К группе ИНДП
принято относить: острый трахеобронхит (или острый бронхит), обострение
хронического бронхита, пневмонию, обострение хронических гнойных заболеваний
легких (бронхоэктазы, муковисцидоз) [3].
Напомним, что в современных руководствах по терапии ИНДП [4] приняты 4 уровня
доказательности: А, В, С, D, причем наибольший вес при принятии решений в
клинической практике должны иметь рекомендации с уровнем доказательности А и В.
Возбудители ИНДП
ИНДП могут быть вызваны очень широким кругом возбудителей. Как правило, в
амбулаторной практике вид возбудителя не уточняется, а антибактериальная терапия
носит эмпирический характер. Более того, проведение микробиологического
исследования у амбулаторных больных считается нецелесообразным (С) [3–5].
S. pneumoniae (пневмококк) достаточно широко встречается практически
при всех ИНДП: на его долю приходится до 46% всех случаев внебольничной
пневмонии и 15–25% обострений хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ)
[2]. Пневмококк высокочувствителен к бета-лактамным антибиотикам и макролидам
(эритромицин и новые макролиды, например азитромицин).
Единственным механизмом резистентности пневмококка к АБП является модификация
пенициллинсвязывающих белков клеточной стенки, при этом пневмококки приобретают
резистентность к природным и синтетическим пенициллинам, но, как правило,
сохраняют чувствительность к цефалоспоринам III поколения, ванкомицину и
респираторным фторхинолонам. В целом по России доля S. pneumoniae,
устойчивых к пенициллину, составляет 4,1%, реже встречается устойчивость к
эритромицину (2,6%) и азитромицину [6].
Роль вирусов в этиологии ИНДП долгое время недооценивалась. На сегодняшний
день считается, что вирусы являются не только основными возбудителями
острого бронхита, но нередко встречаются у больных с пневмонией и ХОБЛ. У детей
вирусами вызвано 14–35% всех случаев пневмонии [4], а у взрослых – около 13%
[4]. Вирусная инфекция ответственна примерно за 30% случаев обострения ХОБЛ [8].
Наиболее часто в качестве возбудителей ИНДП выступают вирусы гриппа А и В (8,1%
от всех случаев пневмонии) [4]. Назначение АБП при ИНДП, вызванных вирусами, не
только нецелесообразно, но и отрицательно влияет на исход заболевания (А) [3].
С другой стороны, идентификация вирусов является достаточно дорогостоящей и
трудновыполнимой. В связи с этим у больных с клиникой острой вирусной инфекции
рекомендуется [3]:
- назначение амантадина, если от появления симптомов до начала лечения
прошло менее 2 сут (А);
- назначение АБП в случаях тяжелой инфекции и/или при появлении гнойной
мокроты (B).
У больных ХОБЛ ежегодная вакцинация против гриппа не только уменьшает число
обострений заболевания, но и вдвое сокращает смертность от гриппа, что делает ее
необходимым компонентом лечения (А) [9].
Атипичные микроорганизмы не выявляются при рутинном микробиологическом
исследовании, так как располагаются внутриклеточно. Их общая особенность –
отсутствие чувствительности к бета-лактамным АБП.
На долю хламидий (С. pneumoniae) приходится до 10% случаев
пневмонии и около 5% случаев острого трахеобронхита [8]. С. pneumoniae
также встречается при остром фарингите и синусите. В последнее время у детей в
качестве возбудителя пневмоний нередко выявляется С. trachomatis [10].
Легионелла выступает в качестве возбудителя в 0,4–2,8% случаев
внебольничной пневмонии [4]. Инфекция, вызванная L. pneumophila, как
правило, протекает тяжело. Этот возбудитель чаще встречается у пожилых больных,
курильщиков, лиц, злоупотребляющих алкоголем, у пациентов с хроническими
заболеваниями легких и при длительной терапии глюкокортикостероидами (ГКС) [8].
Микоплазма (M. pneumoniae) – второй по частоте возбудитель острого
трахеобронхита (после S. pneumoniae). На долю этого микроорганизма
приходится также до 13% случаев внебольничной пневмонии [4]. Препаратами выбора
при лечении ИНДП, вызванных атипичными возбудителями, являются макролиды и
доксициклин, а при легионеллезной пневмонии – макролиды в сочетании с
рифампицином [11] (В).
H. influenzae и M. catarrhalis – наиболее частые возбудители
ИНДП у больных ХОБЛ и курящих. На долю H. influenzae приходится примерно
2–11% случаев внебольничной пневмонии и 30–59% случаев обострений ХОБЛ [2]. M.
catarrhalis встречается при обострениях ХОБЛ в 3–22% случаев [2].
H. influenzae и M. catarrhalis – грамотрицательные микроорганизмы,
способные к продукции бета-лактамаз, которые делают их устойчивыми к природным и
полусинтетическим пенициллинам. По данным исследования ПеГАС-1 (2000 г.),
резистентность H. influenzae к ампициллину в РФ не превышала 4,9% [6].
Препаратами выбора при лечении ИНДП, вызванных H. influenzae, являются
цефалоспорины III поколения, доксициклин, защищенные пенициллины, азитромицин
[11] (В). В РФ доля штаммов H. influenzae, резистентных к этим АБП, не
превышает 0,5% [6].
К более редким возбудителям относятся: S. aureus, P. aeruginosa и
другие грамотрицательные бактерии. На их долю приходится лишь несколько
процентов случаев ИНДП, не требующих госпитализации.
Острый бронхит
Острый бронхит (трахеобронхит) характеризуется острым началом и продуктивным
кашлем. Наиболее часто возбудителями острого бронхита являются вирусы. В
большинстве случаев применения АБП не требуется (А) [3].
Антибиотики можно назначать [2, 3]:
- если кашель и мокрота сохраняются длительное время (С);
- если заболевание протекает тяжело и требует госпитализации (B);
- при выделении гнойной мокроты (B).
В таких случаях более предпочтительны макролиды (эритромицин, азитромицин)
или тетрациклин [2, 3]. Больные с острым бронхитом на фоне гриппа должны
получать противовирусные препараты (А): амантадин, римантадин (по 100 мг дважды
в день в течение 5–7 дней) или ингибиторы нейраминидазы (занамивир).
Обострение ХОБЛ
Для обострений ХОБЛ (хронического обструктивного бронхита) характерны три
кардинальных симптома: усиление одышки, увеличение продукции мокроты и гнойный
характер мокроты. Anthonisen N. et al. [13] предложили выделять три типа
обострений ХОБЛ: I тип (имеются все три кардинальных симптома); II тип (два
симптома из трех); III тип (только один симптом). Наиболее эффективным
применение АБП оказалось у больных с обострением I типа и в меньшей степени II
типа (В) [14].
Доказана эффективность при обострении ХОБЛ азитромицина, амоксициллина,
ко_тримоксазола, пенициллина, тетрациклина (А) [15]. GOLD рекомендует назначать
АБП у больных с обострением ХОБЛ I типа (В). В качестве препаратов выбора
выступают АБП, потенциально эффективные в отношении S. pneumoniae,H.
influenzae и M. catarrhalis (С) [9].
В Европейском руководстве по терапии ИНДП [3] в качестве препаратов выбора
названы амоксициллин и амоксициллин/клавуланат, препаратов второго ряда –
макролиды (азитромицин или кларитромицин), фторхинолоны (офлоксацин или
ципрофлоксацин), цефуроксим, доксициклин (С).
Niederman M.S. [17] предложил схему назначения АБП при обострениях ХОБЛ с
учетом клинических данных, риска выявления антибиотикорезистентных штаммов и
особенностей антибиотиков (С) (табл. 1).
Таблица 1. Выбор АБП у больных с обострением хронического бронхита
Внебольничная пневмония
АБП показаны всем больным пневмонией (А) [3]. Различные клинические
руководства существенно отличаются по подходам к выбору АБП для амбулаторного
лечения пневмонии (табл. 2) (С). В большинстве европейских стран препаратами
выбора считают пенициллины, а в США отдают предпочтение новым макролидам
(азитромицин) [4].
Российские рекомендации указывают в качестве препаратов первого ряда для
амбулаторного лечения нетяжелой пневмонии амоксициллин и современные макролиды.
Вопрос о выборе между бета-лактамным и макролидным АБП в нашей стране остается
открытым. Практически во всех регионах РФ уровень резистентности пневмококка к
пенициллину значительно выше, чем к эритромицину и почти в 4 раза выше, чем к
новым макролидам (азитромицину) (А). Это обстоятельство должно способствовать
преимущественному использованию макролидов, особенно у молодых больных (С). Для
лечения пневмонии у детей до 5 лет предпочтение следует отдавать амоксициллину
(В), а у детей старше 5 лет препаратами выбора являются макролиды (С) [7].
Основные АБП
Идеальный АБП для терапии ИНДП должен обладать рядом свойств:
- активность в отношении наиболее частых возбудителей ИНДП;
- резистентность к бета-лактамазам;
- хорошее проникновение в мокроту и ткани легких;
- высокий комплайнс (желательна возможность приема 1–2 раза в сутки);
- оптимальное отношение стоимость–эффективность.
Бета-лактамные антибиотики
Бета-лактамные АБП эффективны в отношении большинства возбудителей ИНДП за
исключением атипичных. Природные и полусинтетические пенициллины разрушаются
бета-лактамазами. Амоксициллин/клавуланат и цефалоспорины III поколения могут
применяться при инфекции, вызванной H. influenzae и M. catarrhalis,
продуцирующими бета-лактамазы.
У большинства бета-лактамных АБП концентрация в паренхиме легкого меньше, чем
в крови, а в мокроте – намного меньше, чем в слизистой бронхов. Поэтому для
успешного лечения требуются большие дозы АБП [21].
Эффективность бета-лактамных АБП зависит от времени, в течение которого
концентрация препарата превышает минимальную подавляющую концентрацию (МПК). Для
поддержания высокой концентрации требуется их частое введение (исключение –
цефтриаксон, назначаемый 1 раз в день). В терапевтических дозах большинство
бета-лактамов эффективны против штаммов пневмококка, чувствительных к
пенициллину и с промежуточной чувствительностью. В отношении H. influenzae
эффективные концентрации создаются при использовании амоксициллина/клавуланата,
цефиксима и цефтриаксона (А) [21].
Макролиды
Эритромицин высокоактивен против пневмококка и атипичных микроорганизмов. В
отличие от эритромицина новые макролиды (азитромицин и кларитромицин) активны в
отношении H. influenzae (включая продуцирующие бета-лактамазы). В
отношении H. influenzae и M. catarrhalis азитромицин значительно
превосходит другие макролиды, но уступает кларитромицину по активности против
легионеллы.
Макролиды обладают высокой липофильностью, благодаря чему они лучше
накапливаются в тканях и жидкостях респираторного тракта, достигая там более
высоких концентраций, чем в плазме. Наиболее показательны в этом плане новые
макролиды: кларитромицин накапливается в легочной паренхиме в концентрации,
которая в 3–5 раз выше, чем при введении аналогичной дозы эритромицина.
Азитромицин обладает примерно такими же свойствами, кроме того, его концентрация
в ткани легкого сохраняется на очень высоком уровне в течение 48–96 ч после
однократного введения. Концентрация новых макролидов в слизистой бронхов в 5–30
раз превышает сывороточную. Макролиды лучше проникают в клетки эпителия, чем в
жидкость на его поверхности. Однако азитромицин после однократного перорального
приема в дозе 500 мг достигает в выстилающей эпителий жидкости концентрации в
17,5 раз большей, чем МПК90 для S. pneumoniae [21].
Для терапии ИНДП, вызванных атипичными (внутриклеточными) возбудителями,
особое значение имеет концентрация АБП в альвеолярных макрофагах. В отличие от
бета-лактамных АБП эритромицин способен накапливаться в макрофагах в
концентрации, в 15 раз превышающей его концентрацию во внеклеточном
пространстве. Азитромицин накапливается в макрофагах не менее активно, при этом
максимальная концентрация препарата в макрофагах сохраняется в течение примерно
48 ч [21].
Большинство современных макролидов назначаются 1–2 раза в день, что
обеспечивает оптимальный комплайнс, но их стоимость несколько выше, чем у
бета-лактамных АБП.
Фторхинолоны
Новые (респираторные) фторхинолоны являются антибиотиками широкого спектра,
который охватывает практически все наиболее частые возбудители ИНДП. Эти
препараты не разрушаются бета-лактамазами. Фторхинолоны накапливаются в
слизистой бронхов примерно в той же концентрации, что и в плазме. Их
концентрация в эпителиальной жидкости очень высока, а внутриклеточные
концентрации выше, чем внеклеточные, что объясняет их эффективность при
легионеллезной пневмонии. Резистентность типичных возбудителей ИНДП к
современным фторхинолонам обычно невелика. Единственное обстоятельство,
затрудняющее использование этих АБП, – их очень высокая стоимость.
Таблица 2. Выбор АБП для амбулаторной терапии пневмонии
Заключение
Выбор АБП при ИНДП в амбулаторных условиях осуществляется обычно эмпирически.
В настоящее время наиболее часто для терапии ИНДП рекомендуется применение
бета-лактамных АБП и новых макролидов. В общем случае азитромицин обладает
преимуществами при лечении детей старше 5 лет и пациентов без хронических
заболеваний легких. Амоксициллин/клавуланат может применяться при амбулаторном
лечении обострений ХОБЛ, а амоксициллин является препаратом выбора при нетяжелой
пневмонии у детей младше 5 лет. Широкое применение респираторных фторхинолонов
ограничено их высокой стоимостью и нецелесообразно при нетяжелой ИНДП.
|
