Бронхолитическая терапия больных со стабильным течением хронической обструктивной болезни легких

Еще сравнительно недавно (197080е годы) предположение о возможности применения бронхолитических препаратов при ХОБЛ выглядело, по меньшей мере, спорным. Действительно, в течение многих лет ХОБЛ определялась, как заболевание, ключевым патофизиологическим признаком которого являлась ｫфиксированнаяｻ или ｫнеобратимаяｻ бронхиальная обструкция, развивающаяся в результате воспалительнодегенеративных изменений в дыхательных путях и легочной ткани. Необратимость бронхиальной обструкции традиционно рассматривалась в качестве опорного пункта в алгоритме дифференциальной диагностики ХОБЛ и бронхиальной астмы (БА).

Убежденность в необратимости бронхиальной обструкции была серьезно поколеблена в середине 70х годов ХХ века результатами исследований по оценке клинической эффективности холиноблокатора ипратропиума бромида у больных ХОБЛ.

Прежде всего, очевидно, стоит напомнить, что холиноблокаторы (Atropa belladonna, Datura stramonium и др.) применялись для лечения болезней органов дыхания в течение нескольких тысячелетий. Антихолинергическое действие алкалоидов белладонны, в том числе и выделенного в 1833 г. атропина (датурина), было доказано в начале XIX века. С середины XIX века атропин становится золотым стандартом в лечении БА. Кстати, впоследствии было установлено, что эффект от курения сигарет или вдыхания дыма сжигаемого порошка из листьев белладонны оказался по выраженности бронходилатации сопоставимым с современными бронхолитическими средствами [6].

Однако со временем использование атропина, как бронхолитика, в лечении БА заметно уменьшилось. С одной стороны, это объяснялось значительным количеством нежелательных явлений (сухость во рту, мидриаз и др.), особенно при системном применении препарата. С другой стороны, появились более эффективные и безопасные бронхолитические лекарственные средства симпатомиметики (1920е годы) и, с известными оговорками, метилксантины (1930е годы).

Ренессанс холиноблокаторов (антихолинергических препаратов) пришелся на 1970е гг., когда удалось доказать важную роль парасимпатической нервной системы в контроле бронхиальной проходимости при БА, а также выделить и классифицировать мускариновые рецепторы (табл. 1) [7,8].

В результате дальнейших исследований были окончательно установлены две патофизиологические составляющие бронхиальной обструкции при ХОБЛ обратимая и необратимая.

Прогрессирующая эмфизема легких и так называемая болезнь мелких бронхов формируют необратимый или эмфизематозный компонент бронхиальной обструкции. Названные структурные изменения, естественно, не могут быть точкой приложения медикаментозной терапии.

В свою очередь, обратимый компонент бронхиальной обструкции развивается вследствие процессов, описываемых термином воспалительное ремоделирование стенки бронхов (отек, отложение протеогликана в подслизистой и адвентиции стенки бронха, гипертрофия слизистых желез и гиперплазия бокаловидных клеток, увеличение микроваскулярной сети бронхов, гипертрофия и гиперплазия гладкомышечных клеток бронхов).

При этом особое значение приобретают воспалительный отек слизистой дыхательных путей и избыточное образование вязкого секрета, заметно ухудшающие проходимость бронхов. Эти процессы контролируются парасимпатической нервной системой, тонус которой при ХОБЛ закономерно повышен. Стимуляция ветвей блуждающего нерва воспалительными медиаторами (например, брадикинином) приводит к высвобождению ацетилхолина, который активирует соответствующие мускариновые рецепторы дыхательных путей (табл. 1) [8]. Наибольшие патофизиологические последствия имеет стимуляция М₃рецепторов: сокращение гладкомышечных клеток, гиперсекреция подслизистых желез и бокаловидных клеток, отек слизистой бронхов. Парасимпатикотония обусловливает и определенный базальный бронхомоторный тонус, а также небольшую его вариабельность.

Холиноблокаторы (антихолинергические препараты или Мхолинолитики), являющиеся конкурентными антагонистами ацетилхолина, блокируют мускариновые рецепторы и тем самым устраняют известные эффекты парасимпатикотонии на постсинаптические рецепторы гладкой мускулатуры и слизеобразующие элементы бронхов. М₁рецепторы локализуются в парасимпатических ганглиях и контролируют процесс нейротрансмиссии, а М₂рецепторы, расположенные на окончаниях постганглионарных нервных волокон, являются ауторецепторами и контролируют высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель. В этой связи фармакологическая блокада М₂рецепторов приводит к высвобождению значительных количеств ацетилхолина и возможному усугублению бронхиальной обструкции.

Менее определенным оказался патофизиологический вклад сокращения гладкой мускулатуры дыхательных путей в формирование бронхиальной обструкции при ХОБЛ. В работах M.S. Dunnil c соавт., A. Nagai с соавт. [9,10] было показано, что при ХОБЛ происходит гиперплазия гладких мышц дыхательных путей, хотя и менее выраженная, чем при БА. В исследованиях in vitro было установлено отчетливое расслабление гладкомышечных клеток, одинаковое как у астматиков, так и у не болеющих БА [11]. В то же время при назначении бронхолитических препаратов больным ХОБЛ происходит лишь ограничение (лимитирование) укорочения гладких мышц бронхов. Это лишний раз доказывает то, что собственно бронхоконстрикция имеет ограниченное значение в формировании бронхиальной обструкции при ХОБЛ.

Важным для объяснения роли и места холиноблокаторов в лечении ХОБЛ (а заболеванию подвержены преимущественно лица старших возрастных групп) является тот факт, что чувствительность мускариновых рецепторов с возрастом не уменьшается.

Все вышесказанное объясняет признание в настоящее время за холиноблокаторами статуса препаратов выбора в лечении ХОБЛ. Препараты этой группы могут назначаться по требованию, т.е. для купирования остро возникшей респираторной симптоматики. Однако более оправдано их применение на регулярной основе, поскольку антихолинергические средства, воздействуя на обратимую составляющую хронической бронхиальной обструкции, замедляют темпы прогрессирования вентиляционных нарушений и улучшают качество жизни больных.

Наиболее известным и широко применяемым в настоящее время из числа ингаляционных антихолинергических препаратов является ипратропиум бромид (ИБ). Препарат хорошо переносится, эффективен и безопасен при длительном применении, не вызывает развития тахифилаксии, лишен кардиотоксического действия. При этом важно еще раз напомнить, что чувствительность Мхолинорецепторов с возрастом не уменьшается. Вот почему существующие рекомендации по ведению больных ХОБЛ следующим образом определяют подходы к назначению ИБ: лечить ...так долго, как долго симптомы заболевания будут продолжать причинять неудобства пациенту [3].

В то же время ИБ не свободен и от известных недостатков. Прежде всего это малая продолжительность действия (46 часов), в результате чего возникает необходимость повторных ингаляций (4 раза в сутки), и препарат не позволяет адекватно контролировать возможные ухудшения бронхиальной проходимости в ночные или предутренние часы. Кроме того, подобно атропину, ИБ не является селективным холиноблокатором и одинаково быстро диссоциирует со всеми тремя типами мускариновых рецепторов. При этом блокада М₂рецепторов, как уже говорилось выше, может приводить к парадоксальной бронхоконстрикции [7].

Представителем новой генерации антихолинергических препаратов является тиотропиум бромид (ТБ). Особенности химической структуры ТБ объясняют своеобразие его взаимодействия с мускариновыми рецепторами, а именно уникальную кинетическую селективность, т.е. различия в скорости диссоциации с соответствующими рецепторами (табл. 2), а также увеличенную продолжительность действия [12,13].

Важное преимущество ингаляционных антихолинергических препаратов минимальная частота и выраженность нежелательных явлений. Самое актуальное из них сухость во рту, как правило, не приводит к прекращению приема лекарственных средств [15,17,18].

В более поздних исследованиях было показано, что длительный прием сальметерола сопровождается более отчетливым бронхолитическим эффектом [22], минимизацией клинических симптомов [23], улучшением качества жизни больных ХОБЛ [24], удлинением временного интервала с момента назначения лекарственного средства до развития первого обострения заболевания [25].

Одновременно в сравнительных исследованиях сальметерол vs. ИБ [26] и формотерол vs. ИБ [27] была продемонстрирована сопоставимая терапевтическая эффективность (регресс одышки, возрастание ОФВ₁) обоих направлений терапии.

В течение нескольких десятилетий метилксантины (теофиллин и др.) применяются при лечении БА. Бронхолитический эффект теофиллина (ТФ) осуществляется через ингибирование фосфодиэстеразы (блокада фосфодиэстеразных рецепторов, преимущественно III и IV типов) с последующим увеличением внутриклеточного содержания цАМФ и релаксацией гладких мышц дыхательных путей. В последнее время стало известно, что фосфодиэстеразные рецепторы IV типа локализуются и на поверхности клеток воспаления (эозинофилов, нейтрофилов и др.), что объясняет иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты ТФ.

Бронхолитическое действие ТФ отчетливо проявляется и при лечении больных ХОБЛ. Так, в частности, кратковременный прием (612 недель) пролонгированного теофиллина сопровождается улучшением симптоматического контроля заболевания, особенно в утренние часы, и увеличением ОФВ₁ [29,30].

Обсуждая возможности применения ТФ у больных ХОБЛ, нельзя игнорировать и его внелегочные эффекты: улучшение периферической вентиляции; уменьшение развития воздушных ловушек; улучшение функции диафрагмы, особенно при гиперинфляции легкого; улучшение (восстановление) мукоцилиарного клиренса; дилатация артерий малого круга кровообращения, снижение давления в легочной артерии и гемодинамическая разгрузка правых отделов сердца, повышение физической работоспособности.

Однако несмотря на эти и другие доказательства терапевтической привлекательности ТФ, роль и место препарата в лечении ХОБЛ еще окончательно не определены. Отчасти это связано с тем, что метаболизм ТФ подвержен значительным изменениям. Так, у курильщиков, лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, больных, принимающих рифампицин или противосудорожные препараты, клиренс ТФ ускорен, а значит, при использовании стандартного режима дозирования плазменная концентрация препарата может не достигать терапевтической. Напротив, с возрастом, при наличии артериальной гипоксемии (РаО₂ < 45 мм рт.ст.), дыхательного ацидоза, у больных застойной сердечной недостаточностью, циррозом печени, переносящих вирусную инфекцию, принимающих макролиды (прежде всего, кларитромицин и эритромицин), фторхинолоны, циметидин (но не ранитидин), наблюдается замедление клиренса ТФ, а значит, даже при стандартном режиме дозирования возникает риск появления в плазме крови токсических концентраций препарата.

Впрочем, предсказуемость воздействий на плазменную концентрацию ТФ позволяет либо избежать их, либо изменить дозу (на фоне мониторинга концентрации препарата в крови). Было также показано, что при совместном применении ТФ и сальметерола сумма нежелательных явлений оказалась сопоставимой с частотой нежелательных явлений при монотерапии каждым из них [31].

Вторым не менее серьезным обстоятельством, сдерживающим широкое применение ТФ, является небольшая терапевтическая широта (близость терапевтической и токсической концентраций), что требует определения концентрации лекарственного средства в плазме крови. Установлено, что оптимальная концентрация ТФ в плазме крови составляет 815 мг/л. Возрастание концентрации до 1620 мг/л сопровождается более выраженным бронхолитическим эффектом, но одновременно это чревато большим количеством нежелательных явлений, особенно у больных старших возрастных групп [32]. Между тем недавние исследования показали, что противовоспалительный эффект ТФ оказывается более выраженным при достижении невысоких концентраций препарата (510 мг/л) [33].

В соответствии с современными рекомендациями по ведению больных ХОБЛ в случаях неадекватного контроля заболевания следует прибегать к комбинированной терапии: Комбивент (ИБ+сальбутамол) или Беродуал (ИБ+фенотерол). Применение комбинированных препаратов способствует лучшей комплаентности и существенно уменьшает стоимость лечения по сравнению с использованием каждого препарата в отдельности.

В настоящее время особого внимания в лечении ХОБЛ заслуживают ингаляционные глюкокортикоиды (ИГК) с учетом возможной модификации бронхиальной проходимости при их назначении. Исходя из признания ведущей роли воспаления в патогенезе бронхиальной обструкции при ХОБЛ ("Хроническая обструктивная болезнь легких - заболевание, характеризуемое частично необратимым ограничением воздушного потока. Ограничение воздушного потока, как правило, имеет неуклонный прогрессирующий характер и вызвано аномальной воспалительной реакцией легочной ткани на раздражение различными патогенными частицами и газами" [1]) , реально было бы предположить, что назначение противовоспалительных препаратов приведет к улучшению симптоматического и функционального контроля заболевания.

Несмотря на то, что в происхождении ХОБЛ и БА основное место отводится хроническому воспалению, конкретные клеточные и молекулярные механизмы воспаления при этих заболеваниях оказываются различными. Так, при БА цитограмма воспаления слизистой бронхов представлена преимущественно эозинофильными лейкоцитами и CD4+лимфоцитами, а в случаях ХОБЛ доминирующими клетками воспаления являются нейтрофилы, макрофаги и CD8+лимфоциты [39]. Отсюда и значительные различия в ответе на лечение при БА и ХОБЛ. Эозинофильноклеточное воспаление эффективно контролируется глюкокортикоидами. Напротив, эти лекарственные средства практически не влияют на выраженность нейтрофильноклеточного воспаления и на продукцию нейтрофилами известных медиаторов воспаления и протеаз. Более того, в отношении эозинофильных и нейтрофильных лейкоцитов глюкокортикоиды демонстрируют прямо противоположные эффекты апоптоз эозинофилов и удлинение жизни нейтрофилов.

Все это объясняет противоречивость результатов, полученных в ходе кратковременного применения ИГК у больных ХОБЛ (в т.ч. и динамики ОФВ₁). Отсюда и известные разночтения в трактовке роли и места ИГК. Так, согласно результатам исследований, проведенных во Франции, практические врачи назначают ИГК больным ХОБЛ в 76% случаев [40], что сопоставимо с частотой их назначения в Великобритании [3,41]. При этом показания, аргументировавшие этот терапевтический максимализм, удалось подтвердить только в 1030% случаев [1,5,40].

В свою очередь, масштабные многоцентровые контролируемые исследования (Copenhagen City Lung Study, EUROSCOP, ISOLDE, Lung Health Study II), ставившие своей целью оценку клинической и функциональной эффективности длительного применения ИГК, дали неожиданные результаты (табл. 3) [42]. Так, было показано, что в течение первых 6 месяцев значения ОФВ₁ у больных ХОБЛ, принимающих ИГК, несколько возрастали, но к концу третьего года показатели бронхиальной проходимости оказывались сопоставимыми с таковыми в группах больных, получавших плацебо. Вместе с тем было установлено, что длительное применение ИГК сопровождается уменьшением числа тяжелых и среднетяжелых обострений ХОБЛ на 25% [43].

Продолжительный прием системных глюкокортикоидов (> 2 нед) больными со стабильным течением ХОБЛ не рекомендуется изза высокого риска развития нежелательных явлений.

В заключение, характеризуя бронхолитическую терапию больных со стабильным течением ХОБЛ, целесообразно обратиться к известным положениям инициативы GOLD [1]:

11. James A., Carroll N. Airway smooth muzcle in health and disease; methods of measurement and relation to function. Eur Respir J 2000; 15: 782789.

12. Barnes P.J. The pharmacological properties of tiotropium. Chest 2000; 117 suppl.: 63S69S.

23. RamirezVenegas A., Ward J., Lentine T. Et al. Salmeterol reduces dyspnoea and improves lung function in patients with COPD. Chest 1997; 112: 335340.

24. Jones P.W., Bush T.K. Quality of life changes in COPD patients treated with salmeterol. Am J Respir Crit Care Med 1997; 155:12831289.

26. Mahler D.A. et al. Efficacy of salmeterol xinafoate in the treatment of COPD. Chest 1999; 115: 957965.

28. Jonson M., Rennard S. Alternative mechanisms for longacting ?2adrenergic agonists in COPD. Chest 2001; 120: 258270.

31. ZuWallak R.L., Mahler D.A., Reilly D., et al. Salmeterol Plus Nheophilline Therapy in the Treatment of COPD. Chest. 2001; 119: 16611670.

32. Shannon M. Lifethreatening events after theophylline overdose: a 10yearprispective analysis. Arch Intern Med 1999; 159: 989994.

33. Torphy T.J. State of the art: Phosphodiesterase isozymes: Molecular targets for novel antiasthma agents. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: 351370.

39. Barnes P. Mechanisms in COPD. Differences From Asthma. Chest 2000; 117: 10S14S.