|
Профессор А.Л. Вёрткин, Е.А. Прохорович, д.м.н. Л.С. Намазова,
Л.А. Алексанян, М.М. Шамуилова
МГМСУ им. Н.А. Семашко, НЦЗД РАМН, ГКБ № 50, Москва
Несмотря на постоянное совершенствование методов диагностики и лечения,
внебольничная пневмония остается одной из актуальных проблем современной
медицины в связи с сохраняющейся высокой заболеваемостью и смертностью.
Распространенность пневмонии среди взрослого населения России составляет 5–8
случаев на 1000 человек в год (Чучалин А.Г., 2000). Наиболее серьезную
проблему представляет внебольничная пневмония у больных пожилого и старческого
возраста, заболеваемость у которых, по данным National Center for Hеalth
Statistics (1998), в 2 раза, а частота госпитализации – в 10 раз выше, чем у лиц
молодого возраста. Летальность от пневмонии у больных старше 60 лет достигает
14–20% и занимает 4–е место среди всех причин смерти в этой возрастной группе [Ноников
В.Е., 1999, Чучалин А.Г., 1999; Thomas M., 1997; Trila A., 1999].
Старение мультифакторный процесс, в основе которого лежат возрастные
изменения иммунного статуса, проявляющиеся двумя основными типами: возрастными
иммунодефицитными состояниями и аутоиммунными заболеваниями. При этом
иммунологические изменения у пожилых затрагивают все основные звенья иммунной
цепи (клеточный и гуморальный иммунитет, иммунитет слизистых, систему
комплемента, неспецифические факторы защиты, систему медиаторов межклеточных
взаимодействий цитокинов и др.). С подобными особенностями иммунитета у пожилых
больных связан и ряд клинических проблем повышенная чувствительность к вне и
внутрибольничным инфекциям; подострое течение инфекционного процесса,
усугубляющего фоновые заболевания.
В этиологической структуре внебольничной пневмонии у лиц пожилого и
старческого возраста главное место занимает S. pneumoniae (30%) и H.
influenzae (518%). Причем структура возбудителей, их локальная
чувствительность и резистентность к антибактериальным препаратам неодинакова в
различных регионах. Так, при изучении в 19992000 гг. в США 22689
микробиологических образцов в рамках Respiratory Surveillance Рrogram (RESP)
было показано, что наиболее частым возбудителем внебольничной пневмонии во всех
регионах США является H. influenzae (38%), реже S. pneumoniae
(18%). При этом обусловленная беталактамазами резистентность H. influenzae
к ампициллину колебалась от 15% до 32%. В то же время фторхинолоны (прежде всего
левофлоксацин) были эффективны более чем в 99% случаев внебольничных инфекций
респираторного тракта, вызванных и S. рneumoniae, и H. influenzae,
и М. catarrhalis [Pfaller M.A., 2001].
Общепризнано, что адекватная и своевременно начатая антибактериальная терапия
является одним из решающих факторов, определяющих прогноз заболевания.
Сформулированы основные её принципы с учетом возможных возбудителей, возраста
больных и степени тяжести заболевания (рекомендации МЗ РФ, 1998, Американского
торакального общества, 1998, 2001, Европейской рабочей группы по изучению
внебольничных пневмоний, 1998, 2000 и др.). Однако существенных достижений в
лечении внебольничной пневмонии в Российской Федерации не достигнуто. Это
связано, с одной стороны, с увеличением устойчивости микроорганизмов к
антибиотикам (вследствие их бесконтрольного или нерационального назначения при
эмпирической терапии), с другой неучета локального микробного пейзажа.
Большому числу клинических неудач при лечении больных внебольничной
пневмонией способствует также недостаточное количество рандомизированных
контролируемых и фармакоэкономических исследований в этой области, малая
осведомленность практических врачей и определенные экономические трудности в
России. Велик ｫопытｻ традиционного подхода к лечению с использованием привычных,
доступных, дешевых, но малоэффективных антибактериальных средств. Поэтому
адаптация международных клинических рекомендаций по лечению внебольничной
пневмонии и их скорейшее внедрение в практику являются серьезной проблемой
здравоохранения.
Нами было проведено исследование в двух многопрофильных стационарах г. Москвы
за период с 1996 по 2001 гг., целью которого было сравнение эффективности,
безопасности и экономической целесообразности рекомендованной и ｫтрадиционнойｻ
антибактериальной терапии внебольничной пневмонии у больных старше 60 лет.
Материал и методы
В исследование было включено 250 больных внебольничной пневмонией старше 60
лет, которых впоследствии распределили на 2 группы: I группа 112 больных,
пневмония у которых завершилась летальным исходом, II 138 больных с
разрешившейся пневмонией.
Критериями включения в I группу служили: степень тяжести пневмонии (средняя и
тяжелая), наличие сопутствующих заболеваний, в том числе токсическая
поливисцеропатия при хронической алкогольной интоксикации, поздние сроки
госпитализации, отсутствие лечения или неадекватная антибактериальная терапия на
догоспитальном этапе, инициальная терапия нерекомендованными препаратами в
стационаре, смена антибактериальной терапии без учета чувствительности
возбудителей, отсутствие микробиологического и иммунологического исследований.
Критериями включения пациентов во II группу были: степень тяжести пневмонии (средняя
и тяжелая), наличие сопутствующих заболеваний, в том числе токсическая
поливисцеропатия при хронической алкогольной интоксикации, поздние сроки
госпитализации, отсутствие или неадекватная антибактериальная амбулаторная
терапия, инициальная терапия в стационаре рекомендованными антибиотиками,
проведенные микробиологические и иммунологические обследования.
Для обследования больных были использованы следующие методы:
рентгенологическое исследование органов грудной клетки; общий и биохимический
анализ крови (с определением билирубина, мочевины, креатинина, трансаминаз (АСТ,
АЛТ), щелочной фосфатазы, глюкозы); микробиологическое исследование мокроты с
определением чувствительности возбудителя к антибиотикам дискодиффузионным
методом с помощью стандартных бумажных дисков; иммунологическое исследование с
определением популяций и субпопуляций лимфоцитов (CD3+, CD4+, CD8+), уровней Ig
A, M, G, цитокинового статуса (ИЛ1, ИЛ2, ИЛ6, ФНО a, ИФНg);
фармакоэкономический анализ эффективности затрат с учетом соотношения между
базовой стоимостью лечения (БСЛ) и процентом эффективности.
Результаты и обсуждение
Исследование показало, что при отсутствии достоверной разницы в возрасте
больных I и II группы в абсолютном большинстве случаев (96,0%) пневмония
протекала на фоне сопутствующих заболеваний, в том числе ХОБЛ, ИБС, сахарного
диабета 2 типа. У трети больных пневмония протекала на фоне хронической
алкогольной интоксикации (табл.1). У 72,3% больных в I группе и 64,7% во II
группе было сочетание двух и более сопутствующих заболеваний, за редким
исключением в стадии декомпенсации или обострения.
Известно, что раннее начало антибактериальной терапии является предиктором
благоприятного исхода пневмонии. В исследовании Meehan T.P., Fine M.J. et al.
[7, 14] показано, что начало антибиотикотерапии в пределах 8 часов от момента
госпитализации позволило снизить смертность на 15%. По данным отечественных
авторов, при лечении пневмонии тяжелого течения необходимо начинать
антибактериальную терапию в первые 30–40 минут после установления диагноза [4].
Однако наше исследование показало, что для обследованного контингента больных
были характерны поздние сроки госпитализации (на 12,7±2,4 и 9,8±1,6 день
соответственно в I и во II группах), причем были случаи поступления в стационар
и на 25–30–й день от начала заболевания. Поздняя госпитализация обусловлена как
субъективными, так и объективными причинами (одинокие пожилые больные с поздним
обращением к врачу, попытка лечиться дома с использованием жаропонижающих
средств; несвоевременная диагностика в связи со стертостью клинической картины
пневмонии).
Несмотря на поздние сроки госпитализации, большинство больных (70,5% и 81,9%
соответственно) не получали антибиотикотерапию на догоспитальном этапе, или
использовались препараты, не входящие в современные рекомендации (табл. 1).
Среди антибактериальных препаратов, применявшихся в амбулаторных условиях,
преобладали ｫтрадиционныеｻ пенициллин, цефазолин, гентамицин, линкомицин.
Полученные нами данные соответствуют результатам немногочисленных российских
фармакоэпидемиологических исследований. В частности, в многоцентровом
исследовании, проведенном в различных городах и регионах России, показано, что
при лечении 778 амбулаторных пациентов с внебольничной пневмонией среди
антибактериальных препаратов чаще всего применялись гентамицин (29,3%) и
ампициллин (20,3%) [8].
Таким образом, реальная практика свидетельствует о существовании серьезных
проблем в лечении внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях. Прежде всего
это необоснованный выбор антибактериальных препаратов с применением
лекарственных средств с недоказанной при внебольничной пневмонии клинической
эффективностью и, как следствие значительная частота догоспитальных клинических
неудач.
Возможно, это обусловлено следующими причинами: доступностью и наличием в
аптечной сети большого количества дешевых препаратов, которые больные могут
принимать самостоятельно; сложившимися стереотипами среди участковых терапевтов
по лечению пневмоний и недостаточной информированностью их о новейших
рекомендациях.
Изучение клинической картины пневмонии не выявило достоверной разницы между
частотой и выраженностью клинических симптомов у больных I и II групп (табл. 2).
В обеих группах превалировали явления интоксикации и дыхательной недостаточности.
Характерной особенностью были нарушения со стороны ЦНС, в том числе головная
боль, бессонница, заторможенность, 7 больных поступили в коме.
По данным рентгенологического исследования у 66,1% больных I группы и 25,4% –
II группы отмечался большой объем поражения легких. У большинства больных (45,5%
и 39,2% соответственно) пневмония была осложнена, наиболее часто экссудативным
плевритом или абсцедированием (табл. 3).
Таким образом, как у больных с летальным исходом, так и у больных с
разрешившейся пневмонией, и преморбидный фон, и клиническая характеристика были
идентичны. В чем же тогда причина различных исходов заболевания? Ответ на этот
вопрос – в тактике ведения больных и в выборе инициальной терапии.
Анализ структуры назначений антибактериальных препаратов у больных в I группе
показал, что в 60,7% случаев при инициальной терапии были использованы препараты,
не входящие в число рекомендованных для лечения внебольничной пневмонии.
Как видно из таблицы 4, среди использованных препаратов превалировали
пенициллин, цефазолин и гентамицин. Неоднократно ведущие специалисты по
антимикробной терапии подчеркивали: пенициллин и цефазолин не могут быть
рекомендованы для лечения внебольничной пневмонии у лиц старше 60 лет в связи с
низкой активностью в отношении грамотрицательных микроорганизмов, роль которых в
структуре заболевания в данной возрастной группе достаточно большая [11].
Назначение гентамицина нецелесообразно как с учетом низкой активности в
отношении основных возбудителей внебольничной пневмонии, так и ототоксичности и
нефротоксичности препарата [11], особенно у лиц старше 60 лет. Кроме того,
основной возбудитель пневмонии (пневмококк) обладает природной резистентностью к
гентамицину [5]. Назначение вышеуказанных препаратов обусловлено, вероятнее
всего, низкой ценой этих препаратов, а также тем, что они постоянно имеются в
стационарах, снабжаемых централизованно.
Надо отметить, что 39,3% больных назначались рекомендованные
антибактериальные препараты (ампициллин, цефотаксим), однако пути их введения и
дозировки не всегда соответствовали тяжести пневмонии. Например, ампициллин был
использован в виде монотерапии для лечения среднетяжелой и тяжелой пневмонии,
тогда как этот препарат у лиц старше 60 лет рекомендуется только для лечения
пневмоний легкого течения [6]. Цефотаксим в основном был назначен по 2,0 г в
сутки внутримышечно, тогда как при лечении тяжелых пневмоний рекомендуется
назначать по 6,0–8,0 г в сутки.
Несмотря на проводимую антибактериальную, дезинтоксикационную терапию и (в
большинстве случаев) реанимационные мероприятия (ИВЛ), у 24 (21,4%) больных была
досуточная летальность. Эти больные поступили в стационар в крайне тяжелом
состоянии с выраженными явлениями интоксикации и дыхательной недостаточности, 4
из них в коме. У всех пневмония имела осложненный характер, у 87,5% из них
отмечался большой объем поражения легких.
У 53 (47,3%) пациентов при явных признаках неэффективности терапии смена
антибактериальных препаратов не проводилась. Инициальная терапия была изменена
лишь у 35 (31,3%) больных: как правило, на те препараты, которые в данный момент
имелись в распоряжении врача, а именно пенициллин, гентамицин и цефазолин, и без
учета спектра возбудителей в связи с отсутствием данных микробиологического
исследования у 92,5% больных. Продолжительность нахождения этих больных в
стационаре составила 19,3ｱ2,4 дней.
Таким образом, анализируя летальные случаи внебольничной пневмонии у больных
пожилого и старческого возраста, можно выделить следующие недостатки в ведении
больных: в амбулаторных условиях отсутствие, несвоевременная или неадекватная
антибактериальная терапия; в стационаре необоснованный выбор антибактериальных
препаратов, путей их введения и дозировки, отсутствие микробиологического
исследования, а также должного контроля за течением заболевания, в том числе и
иммунологического, необходимого для дополнительной оценки клинического течения и
прогноза заболевания.
В отличие от больных I группы, у 50,3% больных II группы было проведено
микробиологическое исследование. У остальных больных (49,7%) отсутствовал
продуктивный кашель или затруднялся правильный сбор материала в связи с тяжестью
состояния. Данные различных исследований указывают на невозможность установления
этиологического фактора у 4060% больных [7,9].
В результате микробиологического исследования было выделено 152 штамма
возбудителей, среди которых 83 (54,6%) грамположительных и 69 (45,4%)
грамотрицательных (р<0,01). Спектр грамположительных был представлен S.
pneumoniae (25%), S. aureus (10,5%), S. haemoliticus, S.
viridans, S. еpidermidis и S. mitior. В числе
грамотрицательных микроорганизмов были выявлены H. influenzae (15,7%),
М. catarrhalis (8,6%), K. pneumoniae (8,6%), E. coli,
Acinetobacter spp., K. oxitoca, P. aeruginosa, S.
marcescens. Среди выделенных штаммов преобладали S. pneumoniae (25%),
H. influenzae (15,7%), а при тяжелом течении увеличивалась доля S.
aureus (17,8%). У 65,1% больных со среднетяжелым и 69,2% c тяжелым течением
заболевания были выделены ассоциации грамположительных и грамотрицательных
микроорганизмов. Полученные нами результаты соответствуют данным литературы
[7,14].
Наиболее активными в отношении основных возбудителей пневмонии оказались
левофлоксацин и цефтриаксон, тогда как активность цефазолина была крайне низкой.
Чувствительность пневмококка к левофлоксацину (99,0%) и цефтриаксону (92,2%)
достоверно выше, чем к цефазолину (63,9%, р<0,01) (табл. 5). Эти данные еще раз
подтверждают целесообразность использования левофлоксацина и цефтриаксона и
отказ от назначения цефазолина при внебольничной пневмонии у больных пожилого и
старческого возраста [1,11].
На современном этапе развития медицины в вопросах диагностики и
прогнозирования течения пневмонии важную роль играет иммунологическое
обследование. По результатам проведенного нами иммунологического исследования у
больных старше 60 лет выявлена зависимость изменений цитокинового статуса от
степени тяжести и объема поражения легочной ткани. Так, у всех больных
отмечалось повышение уровня ИЛ–1, ИЛ–6 и особенно ФНО–a, значительное повышение
уровня ИЛ–2 в первые дни болезни. У больных со среднетяжелым течением пневмонии
уровень ИЛ–2 был выше, чем у пациентов с тяжелым течением (р<0,05), а у больных
с большим поражением легочной ткани – ниже, чем у пациентов с ограниченным
процессом (р<0,05) (рис. 1), что, возможно, обусловлено степенью тяжести и
давностью заболевания этих больных. Полученные нами данные согласуются с теми
единичными исследованиями, где также изучалось изменение содержания ИЛ–1 при
пневмонии [15].
Рис.1. Содержание цитокинов в периферической крови при
внебольничной пневмонии у больных старше 60 лет
Отмечено достоверное снижение (в 5 раз по сравнению с контрольными
значениями) уровня ИФН–g (р<0,01). У пациентов с большим объемом поражения
легочной ткани снижение уровня этого цитокина было выражено в большей степени,
чем у лиц с очаговой пневмонией (в 3,5 и 4 раза соответственно, р<0,05).
Изменения клеточного иммунитета у больных внебольничной пневмонией старше 60
лет выражались в снижении как общего количества Тлимфоцитов (CD3+), так и в
снижении субпопуляций (CD4+ хелперов/эффекторов, CD8+ супрессоров/цитотоксических
Тлимфоцитов), а также в появлении маркеров активации Тлимфоцитов ( b2МГ)
(рис. 2).
Рис. 2. Показатели клеточного иммунитета при внебольничной
пневмонии у больных старше 60 лет
Наиболее выраженные изменения клеточного иммунитета были отмечены у больных с
тяжелым течением пневмонии, с хронической алкогольной интоксикацией, большим
объемом поражения легочной ткани и признаками абсцедирования.
Таким образом, показатели клеточного иммунитета в совокупности с показателями
цитокинового статуса могут использоваться для дополнительной оценки клинического
течения пневмонии, что согласуется с данными других исследователей [3,15].
Для успешного лечения внебольничной пневмонии необходим выбор
антибактериального препарата с учетом современных рекомендаций [6,12,14]. Для
инициальной терапии во II группе были использованы антибактериальные препараты,
входящие в современные рекомендации: цефтриаксон, ципрофлоксацин, ｫреспираторныйｻ
фторхинолон левофлоксацин (Таваник). Кроме того, при среднетяжелом течении
пневмонии использовали ампициллин (рекомендуемый для лечения нетяжелой пневмонии)
и цефазолин, не входящий ни в один из рекомендованных списков антибактериальных
препаратов для лечения внебольничной пневмонии, но централизованно
распределяемый, постоянно имеющийся и широко используемый в стационарах г.
Москвы при лечении любой пневмонии (табл. 6).
Ципрофлоксацин и цефтриаксон при среднетяжелом и тяжелом течении пневмонии, а
левофлоксацин – только при тяжелом течении назначали в режиме ступенчатой
терапии с переходом от парентерального введения на пероральный прием препарата
(при среднетяжелом течении на 3–5–ые сутки, при тяжелом – сроки перевода
определялись в индивидуальном порядке). В случае терапии цефтриаксоном больных
переводили на пероральный прием амоксициллина с клавулановой кислотой.
При лечении пневмонии среднетяжелого течения высокую клиническую
эффективность проявили рекомендуемые препараты: левофлоксацин (94,4%) и
цефтриаксон (82,4%), тогда как эффективность ампициллина и цефазолина была
низкой (56,3% и 47,1%). Клиническая эффективность ципрофлоксацина составила 75%.
Сравнительно небольшая эффективность ципрофлоксацина по сравнению с
левофлоксацином связана с его низкой активностью в отношении пневмококков, доля
которых в этиологической структуре внебольничной пневмонии значительна. В
отличие от ципрофлоксацина, левофлоксацин обладает высокой активностью в
отношении пневмококков (99%), имеет лучшие фармакокинетические и
фармакодинамические показатели: обладает длительным периодом полувыведения до 9
часов, высокой биодоступностью 99%, хорошей переносимостью [1,10], что
обусловливает не только его высокую клиническую эффективность, но и удобство
применения (500 мг 1 раз в сутки, внутрь).
Побочные действия чаще были отмечены при терапии ампициллином (12,5%) и
ципрофлоксацином (18,8%). Однако побочные действия ципрофлоксацина в виде
диспепсии не требовали отмены препарата, тогда как аллергия на ампициллин всегда
приводила к смене терапии.
При фармакоэкономических расчетах эффективности затрат по каждому
использованному препарату было выявлено экономическое преимущество схемы
цефтриаксонамоксициллин/клавулановая кислота, ципрофлоксацина и левофлоксацина (коэффициент
эффективности затрат 42,3, 39,8 и 43,5 соответственно) по сравнению с
ампициллином (63,9; р<0,01) и цефазолином (140,3; р<0,001). Достоверной разницы
по соотношению стоимость/эффективность между терапией ципрофлоксацином,
левофлоксацином и схемой цефтриаксонамоксициллин/клавулановая кислота не
получено. В то же время высокая клиническая эффективность и безопасность
левофлоксацина и схемы цефтриаксонамоксициллин/клавулановая кислота позволяют
использовать именно их при лечении внебольничной пневмонии среднетяжелого
течения.
При лечении пневмонии тяжелого течения высокая клиническая эффективность была
отмечена при использовании левофлоксацина (94,1%) и схемы
цефтриаксонамоксициллин/клавулановая кислота (84,2%). Эффективность
ципрофлоксацина составила 72,2%.
Фармакоэкономический анализ показал, что схема цефтриаксонамоксициллин/клавулановая
кислота при лечении пневмонии тяжелого течения оправдана с экономической точки
зрения, особенно с учетом ее высокой клинической эффективности (84,2%) и
безопасности.
Стоимость ступенчатой терапии левофлоксацином достоверно больше, чем
ципрофлоксацином (коэффициент эффективности затрат 104,4 и 60,1 соответственно,
р<0,001). Однако высокая клиническая эффективность (94,1%) левофлоксацина по
сравнению с ципрофлоксацином (72,2%) позволяет использовать именно ｫреспираторныйｻ
фторхинолон при лечении внебольничной пневмонии тяжелого течения, так как в
подобных клинических ситуациях выбор антибиотика не может основываться только на
его стоимости. Экономические потери могут оказаться куда более значительными
изза использования недорогих, но малоэффективных препаратов в связи с повышенным
риском прогрессирования инфекционного процесса, развитием осложнений и, возможно,
летальным исходом.
Таким образом, сравнение антибактериальной терапии больных с одинаковым
преморбидным фоном, поздними сроками госпитализации, неадекватной терапией на
догоспитальном этапе показало, что лишь назначение в качестве инициальной
терапии рекомендованных антибактериальных препаратов привело к разрешению
пневмонии у большинства больных.
Анализ статистических данных в многопрофильном стационаре по внебольничной
пневмонии за период 19962001 гг. показал, что внедрение в практику
рекомендованных антибактериальных препаратов с 1998 г. привело к значительному
снижению летальности от пневмонии у больных старше 60 лет по сравнению с 1996 и
1997 гг. (табл. 7).
Литература:
1. Буданов С.В., Смирнова Л.Б. Левофлоксацин (Таваник) новый хинолон III
поколения. Антимикробная активность, фармакокинетика, клиническое значение //
Антибиотики и химиотерапия. 2001. Т5. №6. С. 3138.
2. Г.М. Бутенко. Иммунитет при старении // Международный медицинский журнал.
1999. №2. С 610.
3. Евтерев В.В., Доронин В.С., Круглянская Л.С. Состояние иммунной системы у
больных острой или хронической формой пневмонии // Избранные вопросы военной
медицины. Минск. 2000. С. 4352.
4. Ноников В.Е. Антибактериальная терапия пневмоний в стационаре // РМЖ:
Пульмонология. 2001. Т9. №21 (140). С. 923928.
5. Страчунский Л.С. Проблемы и перспективы антибактериальной терапии // РМ
Вести. 1998. №1. С. 2327.
6. Синопальников А.И., Сидоренко С.В. Внебольничная пневмония: стандарты
эмпирической антибактериальной терапии // Антибиотики и химиотерапия. 1999. Т.
44. №5. С. 2228.
7. Синопальников А.И., Страчунский Л.С., Сивая О.В. Новые рекомендации по
ведению взрослых пациентов с внебольничной пневмонией: диагностика, оценка
степени тяжести, антибактериальная терапия, профилактика // Антибиотики и
химиотерапия. 2001. Т3. №4. С 355370.
8. Страчунский Л.С., Козлов С.Н., Рачина С.А. и др. Фармакоэпидемиологический
анализ лечения внебольничной пневмонии в амбулаторных условиях // Клиническая
микробиологоия и антимикробная химиотерапия химиотерапия. 2000. Т 2.N 3. С.
7481.
9. Яковлев С.В. Внебольничная пневмония у пожилых: особенности этиологии,
клинического течения и антибактериальной терапии // РМЖ. 1999. Т.7. №16. С.
763768.
10. Яковлев С.В. Новое поколение фторхинолонов новые возможности лечения
внебольничных инфекций нижних дыхательных путей // Ж. Антибиотики и химиотерапия.
2001. Т46. №6. С. 3842.
11. Яковлев С.В. Критический анализ антибактериальных препаратов для лечения
инфекций в стационаре // Consilium medicum. 2002. Т4. №1. С. 2230.
12. Bartlett JG, Breiman RF, Mandell LA, File TM. Communityacquired pneumonia
in adults: guidelines for management. // Clin Infect Dis 1998. 26: Р.811838.
13. Cluzel R., Porteir H., Modai J. Treatment of bacterial pneumonias with
cefuroximaxetil. Predictive value of measurement of the in vitro susceptibility.
//Pathol Biol (Paris) 1996 Mar. Vol. 44.№3.Р. 217223.
14. Huchon G., Woodhead M., GialdroniGrassi G. Et al. Guidelines for
management of adult communityacquired lower respiratory tract infections. // Eur.
Respir. J., 1998. Vol. 11.Р. 986 991.
15. Thierry C, Georges E.G., Michel P.G. Prognostic Values of Tumor Necrosis
Factor/Cachectin, Interleukin1, Interferon(, and Interferon( in the Serum of
Patients with Septic Shock. // J Infectious Diseases 1990. Vol. 161. Р. 982987.
16. Шамуилова М.М. Оптимизация эмпирической терапии внебольничной пневмонии у
больных пожилого и старческого возраста. Автореферат дис. канд. мед.наук. М.
2002. С.26.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
