|
Профессор Л.С. Страчунский, к.м.н. С.Н. Козлов
НИИ антимикробной химиотерапии, Смоленск
Введение
Медицинское и социально-экономическое значение проблемы вирусных инфекций
дыхательных путей трудно переоценить. Почти 90% населения, как минимум, один раз
в году переносит одну из респираторных инфекций вирусной этиологии, что в целом
предопределяет высокую заболеваемость и даже смертность [1]. Несмотря на то, что
довольно часто такие инфекции разрешаются без врачебного вмешательства,
необходимость использования специальных медицинских мероприятий, включающих
применение этиотропных лекарственных препаратов, во многих случаях является
вполне очевидной. К числу респираторных инфекций с наиболее тяжелым течением и
серьезными последствиями в первую очередь следует отнести грипп. Сложность
ситуации усугубляется тем, что современная медицина располагает ограниченным
кругом избирательно действующих препаратов с подтвержденной клинической
эффективностью и безопасностью, активных против респираторных вирусов (табл. 1).
При респираторных инфекциях в настоящее время используются две группы
противогриппозных препаратов - блокаторы М2-каналов (амантадин,
римантадин) и ингибиторы нейроаминидазы (занамивир, озельтамивир), а также
рибавирин, активный против респираторно-синцитиального вируса.
Противогриппозные препараты
Блокаторы М2-каналов
Первый препарат этой группы - амантадин - в нашей стране не
используется. Более 20 лет назад в СССР на основе амантадина был создан
римантадин, который обладает большей активностью и менее токсичен по
сравнению со своим предшественником. Он нашел широкое применение во всем мире
для профилактики и лечения гриппа, вызванного вирусом типа А. При
профилактическом использовании эффективность римантадина составляет 70-90%.
Фармакодинамика. Противовирусный эффект реализуется путем
блокирования особых ионных каналов (М2) вируса, что сопровождается
нарушением его способности проникать в клетки и высвобождать рибонуклеопротеид.
Тем самым ингибируется важнейшая стадия репликации вирусов. У вирусов может
развиваться резистентность к римантадину, частота которой достигает 30% [2].
Фармакокинетика. Римантадин хорошо всасывается при приеме внутрь и
лучше, чем амантадин, проникает в секреты дыхательных путей. В достаточно
высоких концентрациях, достигающих 50% уровня в плазме, он накапливается в слизи
носовых ходов, метаболизируется в печени. Период полувыведения составляет 24-36
часов.
Нежелательные реакции. В большинстве случаев римантадин хорошо
переносится. У 3-6% пациентов могут отмечаться нежелательные реакции со стороны
ЦНС (раздражительность, нарушение концентрации внимания, бессонница) или
желудочно-кишечного тракта (тошнота, снижение аппетита). При передозировке или
повышенной чувствительности к препарату возможны тремор, судороги, кома,
нарушения ритма сердца. Следует с осторожностью применять римантадин у пожилых,
при тяжелых нарушениях функции печени, а также у лиц с повышенной судорожной
готовностью (например, при эпилепсии).
Лекарственные взаимодействия. Антигистаминные и антихолинергические
препараты могут повышать нейротоксичность римантадина, особенно у пожилых.
Римантадин не влияет на выработку антител и не снижает эффективность
профилактической вакцинации.
Клиническое применение. Профилактическое применение римантадина
показано членам семьи заболевшего гриппом (если эпидемия вызвана вирусом типа А)
и всем тем, кто с ним тесно контактирует. Кроме того, профилактика должна
проводиться во время пика эпидемий у лиц, относящихся к группам высокого риска
по тяжелой форме гриппа: пожилым старше 65 лет; взрослым и детям с хронической
бронхолегочной, сердечно-сосудистой или почечной патологией, сахарным диабетом,
иммуносупрессией, гемоглобинопатиями; детям от 6 месяцев до 18 лет, длительно
получающим аспирин (высокий риск развития синдрома Рея), а также у медицинского
персонала. Следует подчеркнуть, что профилактический прием римантадина необходим
только тем лицам, которым не проводилась противогриппозная вакцинация или если с
момента вакцинации прошло менее 2 недель.
Профилактически римантадин необходимо принимать не менее 2 недель, причем
прием должен продолжаться в течение 1 недели после окончания эпидемии.
С лечебной целью препарат назначается не позднее 2 суток от появления первых
симптомов заболевания. Длительность курса при этом не должна превышать 5 дней во
избежание появления резистентных форм вируса.
Форма выпуска и дозировка. Римантадин производится в России под
торговой маркой Ремантадин в таблетках по 50 мг. Лечебные и профилактические
дозы приведены в табл. 2. У пациентов с клиренсом креатинина менее 10 мл/мин
дозы снижаются в 2 раза. Римантадин не рекомендуется назначать беременным,
кормящим грудью и детям до 1 года.
Ингибиторы нейроаминидазы
Новым направлением в разработке противогриппозных препаратов является
создание ингибиторов вирусной нейроаминидазы, первыми представителями которых
являются озельтамивир и занамивир.
Фармакодинамика. Нейроаминидаза (сиалидаза) - один из ключевых
ферментов, участвующих в репликации вирусов гриппа типов А и В. При
ингибировании нейроаминидазы нарушается способность вирусов проникать в здоровые
клетки, снижается их устойчивость к защитному действию секрета дыхательных путей
и таким образом тормозится дальнейшее распространение вируса в организме. Кроме
того, ингибиторы нейроаминидазы способны уменьшать продукцию цитокинов (ИЛ-1 и
фактора некроза опухоли), препятствуя развитию местной воспалительной реакции и
ослабляя такие системные проявления вирусной инфекции, как лихорадка, боли в
мышцах и суставах, потеря аппетита [4].
Озельтамивир является ингибитором нейроаминидазы для приема внутрь.
Фармакокинетика. Озельтамивир хорошо всасывается в желудочно-кишечном
тракте независимо от приема пищи. Под влиянием эстераз кишечника и печени
превращается в активный метаболит, биодоступность которого составляет 75%.
Активный метаболит озельтамивира хорошо распределяется в основные очаги
гриппозной инфекции, создавая высокие концентрации в слизистой носа, среднем ухе,
трахее, легких, промывных водах бронхов. Метаболит не подвергается дальнейшей
биотрансформации и выводится почками в неизмененном виде. Период полувыведения
составляет 6-10 часов и может увеличиваться при почечной недостаточности.
Нежелательные реакции. Согласно результатам контролируемых
клинических исследований, при приеме озельтамивира наиболее часто (10-12%)
отмечаются тошнота и рвота. Как правило, они возникают после приема первой дозы
и имеют временный характер. У 1-2,5% пациентов могут наблюдаться головные боли,
головокружение, слабость, бессонница, боли в животе, диарея, заложенность носа,
боли в горле, кашель. В большинстве случаев нежелательные реакции не требуют
отмены препарата.
Лекарственные взаимодействия. Никаких клинически значимых
взаимодействий озельтамивира с другими препаратами не зарегистрировано.
Клиническое применение. Озельтамивир применяется для профилактики
гриппа и его лечения на ранних стадиях у взрослых. Проведенные клинические
исследования свидетельствуют, что препарат достоверно уменьшает
продолжительность объективных и субъективных симптомов заболевания, тяжесть его
течения, частоту осложнений. При профилактическом назначении эффективность
составляет около 75%. Эффективность и безопасность озельтамивира у детей не
установлены.
Форма выпуска и дозировка. Озельтамивир производится компанией F.
Hoffmann-LaRoche (Швейцария) под торговой маркой Тамифлю (Tamiflu) в капсулах по
75 мг. Для лечения гриппа назначается по 75-150 мг два раза в день в течение 5
дней в те же сроки, что и занамивир. Для профилактики - по 75 мг один или два
раза в день в течение 4-6 недель. У пациентов с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин
доза снижается в 2 раза.
Таким образом, важным преимуществом ингибиторов нейроаминидазы перед
блокаторами М2-каналов (амандатин, римантадин) является их активность
против двух типов вируса гриппа - А и В. Наличие препаратов для перорального
приема и ингаляционного введения дает возможность проводить
индивидуализированную терапию с учетом особенностей конкретного пациента.
Занамивир является структурным аналогом сиаловой кислоты - естественного
субстрата нейроаминидазы вирусов гриппа - и, следовательно, обладает
способностью конкурировать с ней за связывание с активными центрами фермента.
Фармакокинетика. Из-за низкой биодоступности при приеме внутрь
занамивир используется ингаляционно, в этом случае его биодоступность составляет
около 20%. Пиковая концентрация в сыворотке крови развивается через 1-2 часа
после введения. Занамивир почти не связывается с белками плазмы, не
метаболизируется, выделяется почками в неизмененном виде. Период полувыведения
составляет 2,5-5 часов, а при тяжелой почечной недостаточности может возрастать
до 18,5 часов. Фармакокинетика занамивира у детей до 12 лет и у лиц пожилого
возраста (старше 65 лет) не изучалась.
Нежелательные реакции. Проведенные клинические исследования
свидетельствуют о том, что занамивир хорошо переносится пациентами.
Нежелательные реакции отмечаются только в 1,5% случаев. Наиболее характерными
являются головная боль, головокружение, тошнота, диарея, явления синусита. У
пациентов с обструктивными бронхолегочными заболеваниями возможно развитие
бронхоспазма.
Лекарственные взаимодействия. Никакого клинически значимого
взаимодействия занамивира с другими препаратами не выявлено. Так же, как и
римантадин, занамивир не влияет на эффективность противогриппозной вакцинации.
Клиническое применение. Занамивир рекомендуется для лечения
неосложненного гриппа у лиц старше 12 лет при сроке появления клинических
симптомов не более 36 часов, причем начинать лечение следует как можно раньше. В
нескольких плацебо-контролируемых исследованиях показано, что при гриппе,
вызванном как вирусом типа А, так и вирусом типа В, занамивир сокращает
продолжительность заболевания, улучшает состояние больных, предупреждает
развитие осложнений [4, 5]. При профилактическом использования занамивира его
эффективность составляет 70-80% [6].
Препараты, активные против других вирусов
Рибавирин, действующий на многие РНК- и
ДНК-содержащие вирусы, в аэрозольной лекарственной форме используется при
тяжелых инфекциях, вызванных респираторно-синцитиальным вирусом (РСВ).
Фармакодинамика. Препарат обладает сложным, окончательно не
выясненным механизмом действия. Предполагается, что он ингибирует ранние этапы
вирусной транскрипции, нарушая синтез рибонуклеопротеидов, информационной РНК,
блокируя РНК-полимеразу.
Фармакокинетика. При ингаляционном введении рибавирин создает высокие
концентрации в секретах дыхательных путей и значительно более низкие уровни в
плазме. Период полувыведения составляет 1,5-2,5 часа.
Нежелательные реакции. При применении рибавирина могут отмечаться
бронхоспазм, сыпь и раздражение глаз, причем не только у пациентов, но и у
медперсонала. В редких случаях наблюдается лейкопения, бессонница,
раздражительность. Существует риск кристаллизации препарата в дыхательных путях
и интубационных трубках. Рибавирин обладает тератогенным действием, поэтому
противопоказан при беременности и представляет опасность для беременных среди
медперсонала.
Клиническое применение. Согласно рекомендациям Американской Академии
педиатрии, показаниями к назначению рибавирина являются тяжелый бронхиолит и
пневмония у новорожденных и детей раннего возраста, относящихся к группам риска
(наличие врожденных пороков сердца, тяжелых иммунодефицитов, бронхолегочной
дисплазии) [7]. По мнению ряда британских клиницистов, препарат может также быть
использован при тяжелых формах муковисцидоза и легочной гипертензии,
ассоциированных с РСВ-инфекцией [8]. Принимая во внимание токсичность рибавирина
и ограниченные данные о его клинической эффективности, препарат следует
назначать только в случае положительных результатов серологических тестов,
подтверждающих наличие РСВ-инфекции.
Форма выпуска и дозировка. Рибавирин производится компанией ICN
Pharmaceuticals (США) под торговой маркой Виразол (Virazol) во флаконах по 6,0
г. Применяется ингаляционно с помощью небулайзера, только в условиях стационара.
Перед процедурой содержимое флакона растворяется в 300 мл стерильной воды для
инъекций (концентрация применяемого раствора - 20 мг/мл). Ингаляции
осуществляются в течение 12-18 часов ежедневно, курс лечения - 3-7 дней.
Перспективным противовирусным препаратом является недавно разработанный в США
плеконарил. В исследованиях in vitro и в экспериментах на животных выявлена его
активность против энтеровирусов и риновирусов. Данные первых
плацебо-контролируемых исследований свидетельствуют об эффективности препарата
при респираторных инфекциях и энтеровирусном менингите [9].
В России применяются оригинальные противовирусные препараты, созданные на
основе разработок отечественных исследователей. Наиболее известным из них
является арбидол. Он оказывает ингибирующее действие на вирусы гриппа
типа А и В, механизм которого до конца не выяснен. Полагают, что оно связано с
интерферониндуцирующими и иммуномодулирующими свойствами препарата. В частности,
арбидол стимулирует активность фагоцитарных клеток.
Препарат довольно быстро всасывается в желудочно-кишечном тракте.
Максимальная концентрация в крови отмечается через 20 минут после приема внутрь.
Около 40% экскретируется в неизмененном виде (преимущественно со стулом). Период
полувыведения - 16-21 час. Опыт клинического применения свидетельствует о его
хорошей переносимости и отсутствии негативных лекарственных взаимодействий.
В заключение следует отметить, что широкое использование для лечения и
профилактики респираторных вирусных инфекций таких противовирусных средств, как оксолиновая мазь, теброфен, флореналь и интерферон в виде носовых капель с точки
зрения современных принципов медицины, основанной на доказательствах, к
сожалению, не имеет достаточных научных оснований, так как их эффективность не
подтверждена результатами контролируемых клинических исследований.
Литература:
1. Whitley R.J. Antiviral therapy. In: Gorbach S.L., Bartlett J.G., Blacklow
N.R., editors, Infectious Diseases, second edition, Philadelphia etc.: W.B.
Saunders Company, 1998: 330-350.
2. Belshe R.B., Burk B., Newman F. Et al. Resistance of influenza A virus to
amantadine and rimantadine: results of one decade of surveillance. J. Infect.
Dis., 1989; 159: 430-435.
3. Prevention and Control of Influenza. Recommendations of the Advisory
Committee on Immunization Practices (ACIP). Morbidity and Mortality Weekly
Report, 1997, 46.
4. Calfee D.P., Hayden F.G. New approches to influennza chemotherapy.
Neuraminidase inhibitors. Drugs; 1998, 56: 537-553.
5. Stephenson I., Nicholson K.G. Chemotherapeutic control of influenza. J.
Antimicrob. Chemother.; 1999, 44: 6-10.
6. Two neuroaminidase inhibitors for treatment of influenza. The Medical
Letter On Drugs and Therapeutics, 1999, 41: 91-93.
7. American Academy of Pediatrics, Committee on Infectious Diseases. Use of
ribavirin in the treatment of respiratory syncytial virus infection. Pediatrics;
1993, 92: 501-504.
8. Rakshi K., Couriel J.M. Management of acute bronchiolitis. Arch. Dis.
Child.; 1994, 71: 463-469.
9. Pevear D.C., Tull T.m., Siepel M.E., Groarke J.M. Activity of pleconaril
against enteroviruses. Antimicrob. Agents Chemother.; 1999, 43: 2109-2115.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
