|
Николай Юрьевич Сенкевич
Докт. мед. наук, зав. лабораторией гуманистических исследований НИИ
пульмонологии МЗ РФ.
Лечение назначается не потому, что оно должно подействовать, а
потому, что оно действует.
Р. Флетчер
Каждый день практикующему врачу приходится принимать решения относительно
выбора того или иного лекарственного препарата. Одни в своем выборе
руководствуются исключительно собственным опытом, другие -информацией,
почерпнутой из различных медицинских изданий, третьи -"штампами", берущими
начало "из глубины веков" и активно культивирующимися внутри отделения,
медицинского учреждения или даже целого региона. В любом случае без
соответствующих ориентиров доктору сложно разобраться в том количестве
медицинской информации, которое обрушивается на него чуть ли не каждый день. А
если учесть скорость, с которой появляются новые лекарства, то становится
очевидной необходимость систематизации и стандартизации лечебного процесса. Так,
в XVII-XVIII веках появлялось всего 5
лекарств в 100 лет; к концу XIX века -2 лекарства в год; в середине XX века -36
препаратов в год. В настоящее время в мире выпускается более 300000 наименований
лекарственных средств. Как тут не вспомнить слова известного клинициста конца
XIX века Ф. Мюллера: "Когда появляется новое лекарство - спешите им
воспользоваться, пока не станет очевидно, что оно неэффективно".
Ежегодно в клиническую практику внедряются все новые и новые препараты. Они
активно изучаются в многочисленных исследованиях, результаты которых нередко
оказываются неоднозначными, а иногда и прямо противоположными.' Возьмем, к
примеру, группу ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). Факт, что ИГКС
являются на сегодняшний день наиболее эффективными средствами для лечения
бронхиальной астмы (БА), уже не нуждается в доказательствах. Но вполне
закономерен вопрос: "Какой препарат лучше?" Можно ли утверждать, что в настоящее
время мы располагаем ИГКС, который по своей эффективности и безопасности
соответствует требованиям к идеальному лекарству от астмы? В интервью газете " The
Financial Express" (12.03.2000) руководитель отдела
респираторной медицины Королевского колледжа (Великобритания) профессор
P.J. Barnes высказал весьма любопытную мысль: "Все,
чего человечество хотело добиться в лечении БА, оно добилось. Поставленная перед
учеными задача по созданию лекарств, эффективность которых была бы сопоставима с
действием системных стероидов, а риск развития побочных эффектов от их
применения был бы минимален, выполнена. Появление ИГКС можно расценить как
качественный скачок в медицине. Теперь ставится новая задача: попытаться
отделить на молекулярном уровне терапевтический эффект лекарства от побочного.
Это и будет следующим принципиальным шагом вперед".
На международной конференции по БА (Пальма-де-Майорка, Испания, март 2001 г.)
были представлены данные (М. Partridge) по
летальности и количеству госпитализаций больных БА в Великобритании. На
основании анализа динамики этих показателей можно сделать заключение о
возрастании в последние годы актуальности БА для практического здравоохранения,
что противоречит предположению о наличии идеального лекарства.
Эффективность и безопасность ИГКС являются предметом пристального изучения во
всем мире, причем специалисты могут наблюдать за действием лекарства на
молекулярном уровне. В научных экспериментах изучается биодоступность препарата,
объем его распределения, липофильность, период полувыведения, клиренс, степень
сродства к глюкокортикоидным рецепторам и другие показатели фармакокинетики.
Между тем очевидно, что польза от клинического исследования определяется, с
одной стороны, его научной обоснованностью, а с другой - связью с практическими
проблемами, стоящими перед врачами и их пациентами.
Приходится только сожалеть, что иногда происходит
разрыв между интересами ученых и практикующих врачей. Публикуемая информация
зачастую отличается сложностью изложения и не является актуальной для
практического здравоохранения. Однако результаты подобных исследований,
представляющие, скорее, научный, нежели практический интерес, могут быть
использованы для решения иных задач.
Так, производители лекарственных средств часто пользуются небольшими
отличиями своих продуктов в целях коммерческого дробления сегментов
фармацевтического рынка. Такая комбинация слабо очерченных клинических различий
и искусственно создаваемых разграничении между сходными препаратами (даже на
уровне коммерческих наименований) ведет к нерациональному назначению лекарств. 3
Задачи, стоящие перед фармацевтическими компаниями, вполне ясны и не
предосудительны.
Бронхиальная астма в Великобритании, а - количество
госпитализаций, б -количество летальных исходов (М. Partridge,
2001).
Если проанализировать динамику публикаций, содержащих указания на
эффективность лекарственных средств, то полученная картина, скорее, будет
отображать активность той или иной компании на рынке, нежели реальное значение
конкретного препарата для практического здравоохранения (табл.1).
Наглядным примером того, как научные гипотезы могут влиять на конъюнктуру
рынка, является "фреоновая война". В 1996 г. Ш. Роуланд и М. Молина из
Калифорнийского университета США и П. Крутцен из Института химии им. Макса
Планка в Германии были удостоены Нобелевской премии за установление причин
снижения концентрации стратосферного озона. К числу основных озоноразрушающих
веществ были отнесены хлорфторуг-лероды (фреоны, CFC).
Однако еще в октябре 1987 г. в Монреале 36 стран
(СССР - в 1988 г.) подписали "Протокол о замораживании и последующем сокращении
производства озоноразрушающих веществ". Впервые мировое сообщество не дожидаясь
окончательных научных подтверждений, руководствуясь только предположением об
опасности фреона, добровольно приняло меры по самоограничению его производства.
Монреальский протокол - сложное международное соглашение, последствия которого
не поддаются однозначной оценке, поскольку за его принятием стоят, в первую
очередь, экономические интересы крупных химических компаний (Wall Street
Journal, 29.06.90). По самым скромным подсчетам на
реорганизацию мировой химической промышленности потребуется около 5 трлн. долл.
США (Р.А. Мадуро, Р. Шауэрхаммер, 1990). Кроме этого, нельзя не обратить
внимание на политизированность многих постановлений, принимаемых в рамках
Протокола. Так, в 1998 г. Россия получила разрешение на выработку лишь 226 тонн
фреона исключительно для медицинских нужд (в том числе и на производство
дозированных аэрозолей), а США в том же году была предоставлена квота в 3625
тонн для реализации космической программы "Шаттл". Эти обстоятельства заставляют
задуматься об истинных причинах "фреоновой войны".
Более того, известно, что угарный газ (окись углерода), образующийся при
сгорании самолетного и ракетного топлива,
превосходит по своей разрушительной силе фреон. При этом никто не отменяет
полеты авиалайнеров или запуски ракет. Не меньше вопросов связано и с природными
газами, которые вырабатываются земной корой в количествах, превышающих в сотни
раз выброс промышленного фреона. Установлено, что природный водород также
наносит вред озоновому слою Земли. Причем обнаружена связь изменений толщины
стратосферного озона с естественными колебаниями природной газации. По прогнозам
ученых, к 2005 г. активность природной газации стабилизируется на низком уровне,
что, скорее всего, приведет к нормализации озонового слоя (В. Сывороткин, 1996).
Можно не сомневаться, что в этом случае сторонники Монреальского протокола
поспешат заявить об успехе своей борьбы с фреоном. Таким образом, с течением
времени появляется больше вопросов,чем ответов.
Несмотря на то что доля дозированных аэрозолей (ДА) составляет менее 1% от
общего числа фреонсо-держащей продукции, решения Монреальского протокола
распространяются и на данные средства. 45
В связи с этим была начата дискуссия о
сравнительной эффективности бесфреоновых ДА (БФ-ДА) и обычных фреон-содержащих
форм ДА (Ф-ДА). Высказываются самые противоречивые мнения. Существует даже точка
зрения, что фреон оказывает токсическое влияние на слизистую оболочку бронхов.6
Тем не менее, доказательная медицина на сегодняшний
день не располагает убедительными данными о таком влиянии. Во многих
исследованиях было показано, что БФ-ДА и Ф-ДА в рекомендованных дозах
обладают равной клинической эффективностью и
безопасностью. Другое дело, что
создание БФ-ДА позволило уменьшить размер частиц аэрозоля и, как следствие,
увеличить величину депозиции препарата. В связи с этим для достижения
эквивалентного ответа требуется меньшая доза лекарства из БФ-ДА, чем из Ф-ДА.10'1'
Однако БФ-ДА создают менее мощную струю аэрозоля и
отличаются по вкусу от Ф-ДА, что пока неоднозначно воспринимается больными.
Таким образом, бесфреоновые ДА - это, скорее, дань Монреальскому протоколу, чем
принципиально новый шаг в. сторону повышения эффективности лечения БА.
В настоящее время в клинике используются следующие ИГКС: беклометазона
дипропионат (БДП), будесонид (БУД), флунизолид (ФЛУ), флютиказона пропионат (ФП)
и триамцинолона ацетонид (ТАА). Учитывая более чем 30-летний опыт применения БДП,
мы располагаем значительным количеством информации о его высокой эффективности и
безопасности. Однако большой клинический
стаж препарата не может рассматриваться как бесспорное свидетельство его
уникальности. Тем не менее, именно длительность существования лекарства на рынке
часто позиционируется оппонентами как его преимущество или, наоборот,
недостаток. В первом случае используются такие определения, как "классический",
"признанный", "надежный", во втором - "современный" или "средство нового
поколения". Следует отметить, что новизна, равно как и высокая стоимость
лекарства, также не является гарантией его большей эффективности.1
Результаты сравнительных исследований ИГКС весьма противоречивы и
неоднозначны. К примеру, имеется информация об одинаковой эффективности и
безопасности БДП и БУД в рекомендованных дозах.
С другой стороны, опубликованы сведения,
указывающие на то, что БУД более эффективен и в меньшей степени, чем другие
известные ИГКС, снижает концентрацию кортизола в плазме крови.
Другая группа ученых пришла к выводу, что БДП и БУД
в высоких дозах могут способствовать развитию катаракты.
При этом в докладе ВОЗ "Бронхиальная астма.
Глобальная стратегия" (1991 г.) и в Российской национальной программе
"Бронхиальная астма у детей. Стратегия
лечения и профилактика" (1997 г.) подчеркивается, что убедительных данных о
риске развития катаракты на фоне применения
ИГКС нет. Появившиеся в литературе сообщения о влиянии некоторых ИГКС на рост и
плотность костной ткани полностью
опровергаются результатами других исследований.
Еще в одной работе указывается на то, что ФЛУ в
дозе 1000 мкг/сут, БДП в дозе 600 мкг/сут и ФП в дозе 250 мкг/сут сопоставимы по
своей клинической эффективности и взаимозаменяемы при лечении БА
средней степени тяжести.
А в Британском Формуляре, адаптированном
Всероссийским научным обществом пульмонологов, отмечено: "БДП, БУД и ФП
эффективны в равной степени, однако ФП достигает того же эффекта в половине
дозы". При этом установлено, что ФП может
подавлять функцию коры надпочечников в дозе
также вдвое меньшей (от 500 мкг/сут), чем у других ИГКС (от 1000 мкг/сут).
Очевидное предпочтение, отдаваемое положительным
результатам, приводит к предвзятости при отборе материалов для публикаций в
медицинских журналах. Можно продолжать
сопоставление информации, однако главный вопрос остается без ответа: "Какой же
препарат все-таки лучше?"
Таблица 1. Число
публикаций, содержащих прямые или косвенные указания на эффективность конкретных
лекарственных средств*
В "Рекомендациях по диагностике и лечению астмы" (2-м отчете группы экспертов
Национального института "Сердце, Легкие и Кровь", США, 1997 г.) (EPR-2)
приводится следующая информация относительно ИГКС:
• в высоких дозах ИГКС могут оказывать системные
эффекты, хотя результаты неоднозначны и клиническое значение этих эффектов не
установлено;
• БДП и БУД, применяемые в форме ДА, оказывают
схожий эффект приблизительно в одинаковых дозах;
• непостоянны результаты сравнения БДП и БУД -
некоторые авторы обнаруживают эквивалентную системную активность, другие
указывают, что БУД имеет несколько меньшую системную активность, чем БДП;
• БДП оказывает эффект, равный эффекту двойной
дозы ТАА;
• ФП обеспечивает эффект, равный эффекту двойной
дозы БДП и БУД, при применении в форме ДА;
• ФП вызывает более выраженную су-прессию
надпочечников в дозах 400-2000 мкг, чем БУД в эквивалентной дозе, вводимой через
ДА с полосканием полости рта для уменьшения оральной биодоступности.
Пользуясь спортивной терминологией , подобную борьбу лекарственных средств за
рынок можно сравнить с забегом на короткую дистанцию. Наличие весьма
ограниченного пространства для маневра определяет минимальные преимущества
каждого из участников. Порой для определения победителя требуется "фотофиниш".
Анализ большого количества исследований не позволяет вынести четкого
заключения о сравнительной эффективности различных ИГКС. Частично это может быть
объяснено различиями в дизайне исследований, в
способах доставки лекарства и отсутствием
стандартного подхода к контролю над результатами.
Не случайно все больше исследователей соглашаются с выводом EPR-2 о
сопоставимости средних доз ИГКС. Другими
словами, при назначении ИГКС в эквивалентных дозах их клиническая эффективность
и безопасность существенно не различаются.
Следует отметить, что исходя из принципов доказательной медицины вывод об
одинаковой эффективности всех ИГКС в эквивалентных дозах относится к I
(наивысшей) категории доказательности.
Эквивалентные или сопоставимые дозы ИГКС, согласно заключению EPR-2,
представлены в табл. 2. Производители указывают, в общем, такие же цифры в
листке-вкладыше к своим препаратам и в лекарственных справочниках. Поэтому речь
идет о рекомендованных дозах, и врачу нет необходимости в дополнительных
расчетах. Трудно себе представить, чтобы компания, выпускающая БУД или ФП,
рекомендовала дозы в пересчете на БДП или наоборот.
Таким образом, основная задача врача заключается в подборе адекватной дозы
ИГКС исходя из степени тяжести БА. Что касается препарата, которым будет
решаться эта задача, то он должен быть определен доктором самостоятельно с
учетом доступности лекарства, удобства его применения и индивидуальных
особенностей конкретного пациента.3'
В противном случае больной не будет следовать
рекомендациям в полном объеме, что обязательно повлечет снижение эффективности
лечения. Важно отметить, что различные клинические рекомендации и другие
нормативные документы предназначены для того, чтобы давать советы, а не
навязывать клинические решения. На практике встречаются достаточно веские
причины, чтобы не следовать рекомендациям при
лечении отдельных больных.
Подводя итог сказанному выше, следует заметить, что все ИГКС, представленные
в "Федеральном руководстве для врачей по использованию лекарственных средств
(формулярная система)", обладают схожей эффективностью в рекомендованных дозах
и разрешены к применению на территории РФ.
Очевидно, что внедрение формулярной системы
способствует удалению с рынка устаревших, малоэффективных и некачественных
препаратов, так как подобные средства не включаются в формуляры, а
следовательно, не должны закупаться.
Приходится признать, что идеального лекарства от астмы еще не создано.
Максимум, на что может рассчитывать сегодня тот или иной препарат, так это на
звание "лучшего среди равных", хотя в этом определении уже заложено глубокое
противоречие. Если бы медицина была столь же точной наукой, как математика или
физика, то появление такого термина было бы
невозможно. Однако врачам часто приходится сталкиваться с субъективными
факторами, что порой приводит и к субъективным суждениям.
Таблица 2. Сопоставимые суточные дозы ИГКС (EPR-2)*
Список литературы
1. Доказательная медицина. Клин фарм тер
1999:6:3-9.
2. Флетчер Р., Флетчер С., Вагнер Э. Клиническая
эпидемиология. М., Медиа Сфера, 1998:174-251.
3. Чучалин А.Г., Шухов B.C.,
Харпер Д. формуляр лекарственных средств:
проблемные вопросы. Рус МедЖурн 1999;
12: 535-542.
4. Matthys H. CFCs and their effect on the ozone layer: the Montreal Protocol
and consequences for physicians. Eur Respir Rev 1997; 7: 29-31.
5. Авдеев С.Н. Использование небулайзеров в
клинической практике. Рус Мед Журн 2001; 5:189-196.
6. Орлов А.В. Техническое обеспечение
ингаляционной терапии. Аллергология 1998; 2:51-55.
7. Leclerc V., Birraux G., Perrin V.L. et al. High dose beclomethasone with
HFA propellant is therapeu-tically equivalent to beclomethasone with CFC
propellant. ERSAnn Congress (abs) 2000: 507.
8. Middle M., Pirozynski M., Novikov V. et al. Therapeutic equivalence of a
new CFC-free salbutamol inhaler for the treatment of asthma. EPS Ann Congress (abs)
1999:2218.
9. The BDP-HFA International Study Group. Equivalence of non-CFC inhaled
beclomethasone (BDP-HFA134a) and BDP-CFC in the treatment of adult asthma. ERS
Ann Congress (abs) 1999:1371.
10. Цой А.Н. Ингаляционные ГКС: эффективность и
безопасность. Рус Мед Журн 2001; 5:182-185.
11. Авдеев С.Н. Влияние устройств доставки на
эффективность терапии ингаляционными ГКС. Consilium Medicum 2001; 3 (в
печати).
12. Чучалин А.Г. Бронхиальная астма. Т.
2. M., Агар, 1997:213-224.
13. Кахновский И.М., Маринин В.Ф., Архипова
С.В., Сорокина Л.А. Комплексная оценка эффективности альдецина при лечении
больных астмой. Тер архив
1998;3:22-25.
14. Role of inhaled corticosteroids in asthma. UpToDate 2000; 9: 1-5.
15. Hamalainen K.M., Laurikainen К.,
Leinonen M., et al. Comparison of two multidose powder inhalers in the treatment
of asthma with inhaled corticosteroids. ERSAnn Congress (abs) 1998:469.
16. Отечественные препараты для лечения
бронхиальной астмы. Методические рекомендации для врачей общей практики (под
ред. А.Г. Чучалина). M., НИИ пульмонологии
МЗ РФ, 2001: 4-7.
17. Coming R.G., Mitchell P., Leeder S.R. Use of inhaled corticosteroids and
the risk of cataracts. N EngIJ Med 1997;337:8-14.
18. Inhaled corticosteroids and bone density. The Lancet 2000;356:425-427.
19. Рекомендации по диагностике и лечению
бронхиальной астмы. Клин фарм тер 1998; 4:4-8.
20. Inhaled corticosteroids do not affect long-term growth. Asthma and
Allergy Foundation of America; News 2000: http://www.aafa.org
21. Tsoi A., Gafurov M., Shor 0. The maintenance treatment of asthmatic
patients with comparable doses of different inhaled corticosteroids. ERS Ann
Congress (abs) 1998:481.
22. http://www.mosmed.ru/pulmo
23. Цой А.Н. Эффективность и небезопасность
применения антиастматических лекарственных средств. Тер
архив 1998;3:81-84.
24. Guidelines for the diagnosis and management of asthma (EPR-2/NIH
№ 97-4051A). M.,
Грантъ,1998.
25. Barnes P.J., Pedersen S., Busse W. Efficacy and safety of inhaled
corticosteroids: new developments. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157:1-53.
26. Цой А.Н., Абазова Ф.И., Гафуров М.С., Шор
О.А. Сравнение эффективности сопоставимых доз ингакорта, бекломета-изихей-лера,
фликсотида-дискуса при последовательном их назначении больным бронхиальной
астмой.Пульмонология 2000;2:40-46.
27. Смоленов И.В. Особенности применения
ингаляционных ГКС при лечении бронхиальной астмы у взрослых и детей. http://www.msp.net.ru
28. Белоусов Ю.Б., Моисеев B.C.,
Лепахин В.К. Клиническая фармакология и
фармакотера-пия. M., Универсум Паблишинг, 1997:253-288.
29. Practical Guide for the Diagnosis and Management of Asthma. NIH
№97-4053: 7-34.
30. Цой А.Н..Архипов В.В. Применение системы
доказательной медицины в лечении астмы. Рус Мед Журн 2001; 1: 121-137.
31. Приказ МЗ РФ №300 от 09.10.98.
32. федеральное руководство для врачей по
использованию лекарственных средств (формулярная система). M., Гэотар, 2000:152-155.
33. Приказ МЗ РФ №304 от 02.08.2000.
34. Приказ МЗ РФ №397от10.11.2000.
35. Ушкалова Е.А. Роль формулярной системы в
решении проблем рационального использования лекарств. Клин фарм тер 1998; 4:17-21.
Опубликовано с разрешения администрации журнала
АтмосферА
|
