|
Д.м.н. Б.С. Белов
ГУ Институт ревматологии РАМН, Москва
Введение
В 1907 г. американский патологоанатом Джордж Х. Уиппл (George Hoit Whipple),
работавший в госпитале Дж. Гопкинса, опубликовал секционное наблюдение ранее
неизвестного заболевания у 36–летнего мужчины. В течение 5 лет больной, врач по
профессии, страдал лихорадкой, артритом, стойким и упорным кашлем, диареей и
прогрессирующей потерей веса. При вскрытии обнаружено выраженное увеличение
мезентеральных лимфатических узлов в сочетании с полисерозитом. При
гистологическом исследовании кишечника и лимфоузлов выявлены множественные
отложения липидов и большое число макрофагов, содержащих аргирофильные
палочкообразные структуры. В качестве наиболее вероятной причины болезни Уиппл
указал на нарушение метаболизма липидов и предложил назвать заболевание
интестинальной липодистрофией. В то же время он не исключал и инфекционную
этиологию заболевания [1].
Следует отметить, что впоследствии Дж. Уиппл опубликовал 270 работ, но больше
к данному заболеванию не обращался. В 1934 г. он стал первым в США лауреатом
Нобелевской премии в области медицины за разработку проблем лечения и
профилактики пернициозной анемии. Несмотря на это, до сих пор его имя тесно
ассоциируется с описанным им заболеванием – болезнью Уиппла (БУ).
Этиология и патогенез
В своем оригинальном описании случая Уиппл указывал на сходство палочковидных
микробов, найденных им в собственной пластинке 12–перстной кишки, с бледной
спирохетой. В то время инфекционная этиология болезни упорно оспаривалась
оппонентами по причине ее несоответствия постулатам Коха. Однако, начиная с
середины ХХ века, постепенно накапливались факты, свидетельствующие в пользу
бактериальной этиологии заболевания. В 1949 г. было установлено, что в биоптатах
лимфоузлов и тонкого кишечника содержатся PAS– (periodic acid Schiff) –
позитивные макрофаги с включениями, похожими на продукты распада бактерий [2].
Спустя три года был описан первый случай успешного применения антибиотиков у
больного БУ с быстрым обратным развитием клинической симптоматики и
патоморфологических признаков. В начале 60–х гг. описаны палочкообразные тельца,
выявленные в цитоплазме макрофагов при электронной микроскопии [3]. И только в
работах последнего десятилетия [4–6] с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР)
из инфицированных тканей пациентов была выделена грамположительная бацилла,
получившая название Tropheryma whippelii (от греческого trophe –
питание, eryma – барьер). По своим филогенетическим данным T.
whippelii принадлежит к актиномицетам, имеет размеры 0,2х2,0 mм, трехслойную
клеточную стенку, единственную круговую хромосому и небольшой размер генома (925
кД). Полагают, что патогенными могут быть не все, а строго определенные штаммы
возбудителя.
В патогенезе заболевания наряду с генерализацией инфекции большое значение
придается иммунологическим нарушениям. В пользу этого свидетельствуют
наблюдаемые у таких больных снижение Т– клеточного соотношения СD4+/CD8+
и экспрессии CD11, уменьшение продукции интерлейкина–12 и
g–интерферона. Параметры гуморального иммунитета изменяются мало. Гипотетический
иммунологический дефект выражен достаточно слабо и весьма специфичен по
отношению к T. whippelii, поскольку у пациентов с БУ частота
возникновения других инфекций не превышает таковую в популяции. Показано, что
T. whippelii накапливаются и размножаются в макрофагах. Таким образом,
макрофаги, несмотря на сохранную функцию фагоцитоза, теряют способность к лизису
возбудителя [7].
Эпидемиология
БУ относится к редким заболеваниям. К 2002 г. в литературе имелось чуть более
2000 наблюдений. Наиболее часто БУ выявляется у представителей белой расы –
жителей Центральной Европы (55%) и Северной Америки (38%) . Единичные случаи
болезни описаны среди испанцев, негров, индусов и представителей монголоидной
расы. Преобладают жители сельской местности, чаще – фермеры. Мужчины поражаются
в 8 раз чаще женщин, средний возраст к началу заболевания составляет 50 лет.
Имеются отдельные сообщения о семейных случаях БУ. На возможную генетическую
компоненту в развитии заболевания указывает повышенная частота обнаружения HLA–B27
(26–40%) у этих пациентов, однако в Италии и Аргентине подобная закономерность
не выявлялась [8].
Клиническая картина
БУ является мультисистемным заболеванием, вследствие чего клиническая
симптоматика чрезвычайно вариабельна. Заболевание начинается постепенно и в
большинстве случаев носит хроническое течение со склонностью к рецидивам.
Наиболее ранним и очень часто (75%) единственным признаком БУ является
суставной синдром, который может предшествовать развернутой клинической
картине болезни в течение в среднем 6,7 лет. Имеется наблюдение, в котором
интервал между поражением суставов и развитием желудочно–кишечных проявлений
составил 36 лет [9].
Типичный случай поражения суставов был описан Уипплом, как «приступообразный
артрит, захватывающий различные суставы и вовлекающий почти все суставы,
пораженные к этому моменту времени. Эти приступы были преходящими, первый длился
около 8 часов. Они рецидивировали вновь и вновь до 3–4 раз в неделю, в сырую
погоду, продолжались от 6 до 24 часов, реже они были выраженными и не позволяли
больному работать. Иногда суставы были припухшими и болезненными, реже – только
болезненными» [1]. Действительно, у большинства больных отмечается
приступообразный мигрирующий олиго– или полиартрит (реже – моноартрит), длящийся
от нескольких часов до нескольких дней и отличающийся различной частотой
обострений и полной ремиссией между приступами. Поражаются преимущественно
коленные, лучезапястные и голеностопные суставы (рис. 1). В большинстве случаев
артрит неэрозивный, протекает без развития деформаций, ревматоидный фактор не
выявляется. Возможно развитие подкожных узелков, сходных с ревматоидными, однако
при гистологическом исследовании в них выявлялись PAS– позитивные макрофаги, что
подтверждало диагноз БУ. У отдельных больных отмечаются деструктивные изменения
суставов. Описаны случаи формирования анкилоза лучезапястных и голеностопных
суставов, а также гипертрофическая остеоартропатия. В 40% случаев встречаются
спондилоартропатии, которые, как правило, сочетаются с периферическим артритом.
Одно– или двухсторонний сакроилеит обнаруживают у 14% больных. Имеются описания
анкилозирования крестцово–подвздошных сочленений, развития дерматомиозита и иных
миопатий.
Рис. 1. Поражение суставов при БУ (n=131) [10]
Классическими признаками заболевания являются желудочно–кишечные
расстройства. В типичных случаях отмечается диарея (чаще – стеаторея),
сопровождающаяся приступообразной болью в животе, синдром нарушенного всасывания
и прогрессирующая потеря массы тела. Как следствие, развивается
полигиповитаминоз и разнообразные нарушения водно–электролитного обмена.
Примерно у половины больных в развернутой стадии заболевания наблюдается
лихорадочный синдром, сопровождающийся ознобом с последующим
профузным потоотделением, а также генерализованная лимфаденопатия. Отмечается
сухость кожи и ее диффузная гиперпигментация, преимущественно, на открытых
участках тела (но не на слизистых), хейлит, глоссит, ломкость ногтей, аллопеция,
отеки. Описано развитие пурпуры (без тромбоцитопении).
При БУ нередко встречается стойкий кашель, плеврит и пневмонит.
Клинические симптомы поражения сердечно–сосудистой системы наблюдаются в
30–55% случаев. Возможно поражение любой из оболочек сердца, однако наиболее
часто развивается эндокардит. Последний по сравнению с
инфекционным эндокардитом, вызванным другими возбудителями, имеет ряд
особенностей: отсутствие предшествовавшей клапанной патологии сердца, нормальная
температура тела, отрицательная гемокультура, позитивные ЭхоКГ– данные
отмечаются только в 75% случаев. [11]. Описано несколько случаев эндокардита при
БУ без гастроэнтерологической симптоматики [12,13]. Нередко развивается
гипотензия и прогрессирующая застойная сердечная недостаточность.
Поражение ЦНС встречается в 10–50% случаев. Неврологическая симптоматика
может быть как первым проявлением заболевания, так и развиваться спустя
несколько лет на фоне манифестной клинической картины БУ. Наиболее частые
симптомы – деменция, супрануклеарная офтальмоплегия и миоклония, которые
встречаются в 25–50% случаев среди больных с патологией ЦНС при БУ. Также
описаны эпилептические припадки, церебральная атаксия, инсомния. Сочетание
медленного плавного конвергентно–дивергентного маятникообразного нистагма с
синхронным сокращением жевательных мышц (oculomasticatory myorhytmia) или
лицевых мышц (oculofaciosceetal myorhytmia) наблюдаются у 20% больных с
вовлечением ЦНС и (несмотря на относительную редкость) рассматриваются как
патогномоничные для БУ [14].
Наиболее распространенными формами поражения глаз при БУ являются увеит и
офтальмоплегия. Встречается диффузный хориоретинит, глаукома, кератит.
В 10–15% случаев выявляют гепатомегалию, спленомегалию, асцит. Патология
желудочно–кишечного тракта и эндокринной системы встречается крайне редко.
В течении БУ выделяют три стадии : I – стадия внекишечных симптомов
(полиартрит, лихорадка), II – стадия мальабсорбции с прогрессирующим похуданием
и тяжелыми метаболическими расстройствами, III – стадия системных проявлений
(кардиальных, неврологических и т.д.).
Диагностика
Учитывая полиморфизм клинических проявлений, диагноз БУ весьма часто вызывает
существенные трудности. Наибольшие диагностические проблемы возникают у больных
с внекишечными формами болезни. По данным отечественных авторов, диагноз БУ
устанавливается в среднем спустя 6 лет после первых клинических проявлений [15].
Какие–либо специфические изменения лабораторных показателей не наблюдаются. У
больных значительно повышена СОЭ, а также число лейкоцитов и тромбоцитов, СРБ,
снижен уровень гемоглобина, железа, кальция, калия, белка, альбуминов,
холестерина (как следствие мальабсорбции). Отмечаются положительные результаты
функциональных проб с ксилозой, нагрузкой глюкозой и др.
Важная роль в диагностике БУ отводится морфологическому исследованию
слизистой оболочки тонкой кишки. При эндоскопии выявляют отек,
гиперемию, и резкое утолщение складок кишки по причине лимфостаза, а также
неровность рельефа слизистой из–за многочисленных желтовато–белых бляшек. При
световой микроскопии биоптатов, полученных из тощей и 12–перстной кишки
нелеченных больных с БУ, выявляют булавовидные ворсинки, содержащие большое
количество лимфы. Часто отмечают внутри– и внеклеточное накопление жира в
слизистой оболочке тонкой кишки. В собственной пластинке слизистой оболочки
наблюдается большое количество пенистых макрофагов, содержащих крупнозернистые
цитоплазматические включения с PAS–позитивной реакцией. Эти PAS–позитивные
макрофаги могут также обнаруживаться в периферических или брыжеечных лимфоузлах,
печени, селезенке, сердечных клапанах, мозговой ткани, стекловидном теле и
синовиальной оболочке.
Считают, что PAS–позитивное вещество – это продукты распада фагоцитированных
бактерий. Выявление PAS–позитивных включений в цитоплазме макрофагов не является
патогномоничным для БУ (как полагали ранее), а может иметь место при других
инфекциях, вызванных комплексом M. avium–intracellulare (у
ВИЧ–инфицированных больных), коринебактериозе, гистоплазмозе, микозах,
саркоидозе. В то же время PAS–реакция имеет чрезвычайно важное дифференциально–диагностическое
значение, в частности, при разграничении БУ с первичной (болезнь Вальдмана) и
приобретенными лимфангиэктазиями.
Ценным диагностическим подспорьем может служить электронная микроскопия,
которая позволяет выявить в пораженных тканях палочковидные бактерии,
локализующиеся как внутриклеточно, так и в межклеточном пространстве.
Несоблюдение правил проведения биопсии (взятие материала из верхней, а не из
нижней части 12–перстной кишки) и предшествовавшая антимикробная терапия могут
повлечь за собой отрицательные результаты патоморфологического исследования даже
при характерной для БУ клинической картине. В подобных ситуациях особенно
необходимой представляется ПЦР– диагностика. Использование
праймеров, комплементарных консервативным участкам рибосомных генов (16S– и 23S–РНК),
и дальнейшее определение полной нуклеотидной последовательности
амплифицированной ДНК позволяют с высокой степенью вероятности идентифицировать
T. whippelii. Для выполнения ПЦР могут быть использованы биоптаты
слизистой 12–перстной кишки, лимфоузлов, сердечных клапанов (удаленных во время
кардиохирургической операции), а также пунктаты синовиальной жидкости или
ликвора. Несмотря на высокую чувствительность и специфичность ПЦР, существует
определенная вероятность получения как ложноположительных, так и
ложноотрицательных результатов. Поэтому залогом успешной диагностики БУ (как и
любого другого заболевания) является комплексная оценка клинической картины и
данных дополнительных исследований.
Дифференциальный диагноз БУ проводят с заболеваниями, имеющими сходную
клиническую симптоматику (табл. 1). Необходимо заметить, что БУ обязательно
должна быть включена в алгоритм диагностического поиска при лихорадке неясного
генеза.
Лечение
В доантибиотическую эру БУ заканчивалась летально в 100% наблюдений. Начиная
с 1952 г., когда было сообщено об успешном применении антимикробного препарата (хлорамфеникола)
для лечения БУ, до сегодняшнего дня продолжаются поиски оптимальных схем
антибактериальной терапии. К сожалению, редкая встречаемость БУ, а также
проблемы, связанные с культурированием T. whippelii, служат
труднопреодолимым препятствием для проведения рандомизированных клинических
исследований. Поэтому существующие схемы антимикробной терапии разработаны на
эмпирической основе.
До 1980–х гг. весьма популярной была комбинация пенициллина и стрептомицина,
назначавшаяся в течение 2 недель, с последующим длительным приемом тетрациклина.
В дальнейшем было установлено, что основной причиной смерти пациентов,
принимавших тетрациклин, были неврологические осложнения, развивавшиеся во время
рецидивов. Данное обстоятельство побудило клиницистов к применению ко–тримоксазола
– комбинированного препарата, 1 таблетка которого содержит 160 мг триметоприма и
800 мг сульфаметоксазола. Препарат хорошо проникает через гематоэнцефалический
барьер и достигает терапевтических концентраций в ликворе даже при неизмененных
мозговых оболочках. По сводным данным, объединившим результаты 4 небольших
исследований, минимальная частота рецидивов (4,35%) была среди больных,
пролеченных ко–тримоксазолом. В группах пациентов, получавших пенициллин со
стрептомицином или тетрациклин, эти показатели составляли 11,8 и 32,2%
соответственно [16].
По мнению большинства авторов, при БУ, протекающей с неврологической
симптоматикой, лечение следует начинать с 2–недельного парентерального введения
бактерицидных антибиотиков, обладающих хорошей пенетрацией в спинномозговую
жидкость, с последующим длительным (1–2 года) поддерживающим лечением ко–
тримоксазолом. В остальных случаях терапия начинается с ко–тримоксазола, что
считается более успешным в плане профилактики неврологических осложнений.
Многие авторы отмечают выраженную положительную динамику при своевременно
начатой и активной терапии. Так, лихорадка и диарея купируются к концу 1–й
недели лечения, суставной синдром полностью регрессирует в течение 1 месяца. В
эти же сроки отмечается явное улучшение общего самочувствия, прибавка в весе.
Обратное развитие неврологической симптоматики происходит значительно медленнее.
Вспомогательное значение имеет применение глюкокортикостероидов (преднизолон
30–40 мг в сутки с постепенным снижением дозы вплоть до полной отмены).
При необходимости в план лечения включают мероприятия, направленные на
ликвидацию последствий синдрома мальабсорбции (коррекция метаболических
нарушений, водно–электролитного обмена, восполнение дефицита железа и витаминов
и т.д.)
Длительность антибактериальной терапии должна составлять не менее 1 года.
Контроль за лечением осуществляют с помощью повторных морфологических
исследований биоптатов тонкого кишечника либо ПЦР – методик. При отсутствии
ответа на антибактериальную терапию представляется перспективным применение
g–интерферона.
Прогноз в большинстве случаев благоприятный. При возникновении рецидивов
(8–35%) терапия аналогична вышеуказанной.
Наиболее неблагоприятными в прогностическом плане считают неврологические
осложнения, возникающие во время рецидивов, как следствие первично
нераспознанной локализации инфекции или неадекватной терапии.
Литература:
1. Whipple G.H. A hitherto undescribed disease characterized anatomically by
deposits of fat and fatty acids in the intestinal mesenteric lymphatic issues.
//John Hopkins Hospital Bulletin. 1907; 18: 382–391.
2. Black–Schaffer B. The tinctorial demonstration of a glycoprotein in
Whipple’s disease. //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1949; 72: 225 – 227.
3. Gardley J., Hendrix T.R. Combined electron and light microscopy in
Whipple’s disease: demonstration of «bacillary bones» in the intestine. Bull.
Johns Hopkins Hosp. 1961; 10: 80 –98.
4. Wilson K.H., Blitchington R.,Frothingham R., Wilson J.A.Phylogeny of the
Whipple’s disease – associated bacterium.// Lancet. 1991; 338: 474–475.
5. Relman D.A.,Schmidt T.M., Mac Dermott R.P., Falkow S. Identification of
the uncultured bacillus of the Whipple’s disease. N. Engl. J. Med. 1992; 327:
293–301.
6. Raoult D., Birq M.C., LaScola B., et al. Cultivation of the bacillus of
Whipple’s disease. N. Engl. J. Med. 2000; 342: 620 – 625.
7. Dobbins W.O., Ruffin J.M.A light– and electron – microscopic study of
bacterial invasion in Whipple’s disease. Am. J. Pathol. 1967; 51: 225 – 242.
8. Marth T., Raoult D. Whipple’s disease. Lancet. 2003; 361: 239 – 246.
9. Ayoub W.T., Davis D.E., Torreri D., Viozzi F.J. Bone destruction and
ankylosis in Whipple’s disease. J. Rheumatol. 1982; 9: 930–931.
10. Puechal X. Whipple’s disease. Joint Bone Spine. 2002; 68: 133 – 140.
11. Fenollar F, Lepidi H, Raoult D. Whipple’s endocarditis: review of the
literature and comparisons with Q fever, bartonella infection, and blood
culture–positive endocarditis. Clin Infect Dis 2001;33(8):1309–1316.
12. Gubler JG, Kuster M, Dutly F, Bannwart F, Krause M, Vogelin HP, Garzoli
G, Altwegg M. Whipple endocarditis without overt gastrointestinal disease:
report of four cases. Ann. Intern. Med. 1999; 131(2):112–116.
13. Richardson DC, Burrows LL, Korithoski B, et al. Tropheryma whippelii as a
cause of afebrile culture–negative endocarditis: the evolving spectrum of
Whipple’s disease. J. Infect. 2003;47(2):170–173.
14. Ratnaike R.W. Whipple’s disease. Postgrad. Med. J. 2000; 76: 760 – 766.
15. Логинов А.С., Парфенов А.И., Полева Н.И. Болезнь Уиппла: результаты
длительного наблюдения. Тер. арх. 1998; 9: 35 –41.
16. Misbah S.A., Mapstone N.P. Whipple’s disease revisited. J. Clin. Pathol.
2000; 53: 750 – 755.
17. Singer R. Diagnosis and treatment of Whipple’s disease (review). Drugs.
1998; 55: 699 – 704.
Опубликовано с разрешения администрации Русского
Медицинского Журнала.
|
