Фармакотерапия ревматоидного артрита с позиций доказательной медицины: новые рекомендации

Этиология РА неизвестна, что делает невозможным проведение эффективной этиотропной терапии. Поэтому лечение РА остается одной из наиболее сложных проблем современной клинической медицины и фармакологии. Однако расшифровка патогенетических механизмов, лежащих в основе ревматоидного воспаления, послужила основой для разработки концепции патогенетической (базисной) терапии, которая сформировалась более 10 лет назад. К числу базисных относят большое число разнообразных по химической структуре и фармакологическим свойствам лекарственных средств. Их объединяет способность в большей или меньшей степени и за счет различных механизмов подавлять воспаление и/или патологическую активацию системы иммунитета. Прогресс, достигнутый в лечении РА в последние годы, очень хорошо виден при сопоставлении Международных рекомендаций (Американская коллегия ревматологов) по фармакотерапии РА, опубликованных в 1996 и 2002 годах. За это время разработаны новые симптоматические (ЦОГ2 ингибиторы) и базисные (лефлюномид, антицитокины) препараты (рис. 3), что самое главное более четко сформулирована концепция ранней агрессивной терапии РА.

Основные задачи фармакотерапии РА представлены на рисунке 4. В последние годы стало особенно очевидным, что наиболее высокая скорость нарастания рентгенологических изменений в суставах наблюдается именно на ранних стадиях РА, что коррелирует с неблагоприятным прогнозом. Поскольку применение базисных препаратов при раннем РА позволяет модифицировать течение болезни, лечение РА (как и многих других хронических заболеваний человека, таких как сахарный диабет, артериальная гипертензия, ИБС и др.) должно начинаться как можно раньше, желательно в течение первых 3х месяцев после постановки достоверного диагноза РА (рис. 5). Это особенно важно у пациентов, имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза, к которым относятся высокие титры ревматоидного фактора, выраженное увеличение СОЭ, поражение более 20 суставов, наличие внесуставных проявлений (ревматоидные узелки, синдром Шегрена, эписклерит и склерит, интерстициальное поражение легких, перикардит, системный васкулит, синдром Фелти). Например, у серопозитивных пациентов с полиартритом в дебюте болезни вероятность тяжелого эрозивного поражения суставов в течение первых двух лет болезни чрезвычайно высока (70%).

В то же время следует обратить внимание на трудности дифференциальной диагностики раннего РА (< 612 мес от начала симптомов) от ряда других ревматических и неревматических заболеваний (грипп, краснуха, парвовирус В19, корь, гепатит, лаймборрелиоз, серонегативные спондилоартропатии, микрокристаллические артриты, ревматическая лихорадка, СЗСТ, остеоартроз, ревматическая полимиалгия, системные васкулиты, опухолевый артрит и др.), которые могут начинаться с ревматоидоподобного поражения суставов. Ниже суммированы клинические и лабораторные признаки, позволяющие заподозрить дебют РА, при наличии которых пациент должен быть незамедлительно направлен на консультацию к врачуревматологу (рис. 6). После постановки достоверного диагноза РА (рис. 7) всем больным необходимо провести базовое клиническое (рис. 8), лабораторное и инструментальное (рис. 9) обследование.

При каждом визите пациента врачревматолог должен оценить активность болезни (рис. 10). Разработаны международные критерии эффективности терапии и клинической ремиссии. По критериям Американской коллегии ревматологов (ACR), свидетельством эффективности терапии может быть 20% улучшение (ACR20) счета припухших и болезненных суставов, наряду с 20% улучшением 3 из 5 следующих параметров: общая оценка эффективности лечения по мнению врача и пациента, оценка интенсивности боли по мнению пациента, оценка степени потери трудоспособности и острофазовых показателей (рис. 11). Оценка рентгенологического прогрессирования по методу Sharp позволяет оценить влияние терапии на исход болезни (рис. 12).

Общий план ведения пациентов РА представлен на рисунке 13. Основной метод симптоматического лечения РА назначение нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) с целью уменьшения боли и воспаления в суставах. Условно НПВП подразделяются на короткоживущие (диклофенак, кетопрофен, лорноксикам (Ксефокам) и др.) (< 6 часов) и длительноживущие (пироксикам, напроксен и др.) (> 6 часов). Однако четкая связь между периодом полужизни НПВП в плазме и его клинической эффективностью не прослеживается. Короткоживущие препараты могут длительно и в высокой концентрации накапливаться в зоне воспаления, например, в полости сустава. Поэтому однодвукратный прием короткоживу щих препаратов нередко столь же эффективен, как и многократный. При выборе НПВП необходимо учитывать ряд факторов: эффективность, переносимость, безопасность и стоимость препаратов. У пациентов, имеющих факторы риска осложнений со стороны желудочнокишечного тракта, препаратами выбора являются так называемые селективные ингибиторы циклооксигеназы (ЦОГ)2. Ограничением монотерапии НПВП является то, что эти препараты редко полностью подавляют клинические проявления артрита, не влияют на прогрессирование повреждения суставов и вызывают побочные эффекты, особенно у лиц пожилого возраста. К факторам риска желудочнокишечных побочных эффектов относятся пожилой возраст (старше 75 лет), ｫязвенныйｻ анамнез, сочетанное применение глюкокортикостероидов, тяжелые сопутствующие заболевания, прием высоких доз НПВП или одномоментное применение нескольких препаратов. Для профилактики и лечения НПВПиндуцировнных поражений ЖКТ можно использовать блокаторы H₂гистаминовых рецепторов (только высокие дозы), ингибиторы протонной помпы и мизопростол. Следует подчеркнуть: хотя симптомы диспепсии, очень часто возникающие на фоне приема НПВП, нередко купируются низкими дозами блокаторов Н₂гистаминовых рецепторов, их прием не только не уменьшает, но может даже увеличивать риск тяжелых осложнений со стороны ЖКТ (прободений, перфоративных язв и желудочных кровотечений). Хотя селективные ингибиторы ЦОГ2 существенно реже вызывают поражение ЖКТ, чем стандартные НПВП, на фоне их приема также могут возникать нежелательные эффекты, включая симптомы диспепсии, замедление заживления язв желудка и 12перстной кишки, задержка жидкости, повышение артериального давления. Кроме того, в одном исследовании было показано, что у пациентов РА, принимавших селективный ингибитор ЦОГ2 (рофекоксиб), отмечается более высокая частота тромботических осложнений (инфаркт миокарда), чем у пациентов, принимающих напроксен. Однако данные других исследований свидетельствуют о том, что применение других селективных ингибиторов ЦОГ2 мелоксикама и целекоксиба не приводит к нарастанию частоты кардиоваскулярных тромбозов, по сравнению с пациентами, принимавшими ｫстандартныеｻ НПВП. Применение как ｫстандартныхｻ НПВП, так и селективных ингибиторов ЦОГ2 должно проводиться с особой осторожностью у пациентов со сниженным внутрисосудистым объемом или отеками, связанными с застойной сердечной недостаточностью, нефротическим синдромом, циррозом печени и при повышении креатинина более 2,5 мг%.

Лечение низкими (< 10 мг/сут) дозами глюкокортикоидов (ГКС) нередко позволяет адекватно контролировать ревматоидные воспаления, не уступая в этом отношении базисным противоревматическим препаратам приемлемым профилем токсичности, снижением скорости рентгенологического прогрессирования у больных с ранним активным РА (особенно при сочетанном применении с метотрексатом). Особенно показано назначение ГКС у пациентов, не отвечающих на НПВП или имеющих противопоказания для их назначения в адекватной дозе. К сожалению, у многих пациентов попытка отмены ГКС приводит к обострению синовита, даже несмотря на использование базисных препаратов, то есть развивается функциональная глюкокортикоидная зависимость.

Пульстерапия ГКС (метилпреднизолон, дексаметазон) позволяет достигнуть быстрого (в течение 24 часов), но кратковременного (312 нед) подавления активности воспалительного процесса, даже у больных, резистентных к предшествующей терапии. Однако влияние пульстерапии на рентгенологическое прогрессирование поражения суставов не доказано.

Локальная терапия ГКС имеет вспомогательное значение. Ее целью является подавление активного синовита в начале болезни и его обострений в 1 или нескольких суставах, улучшение функции суставов. Однако глюкокортикоиды оказывают влияние только на локальный процесс (а РА системное заболевание) и вызывают только временное улучшение. Наиболее эффективны пролонгированные глюкокортикоиды (триамцинолон, метилпреднизолон) и особенно бетаметазон. Следует иметь в виду, что не каждое обострение моноартрита при РА связано с активностью самого заболевания, это может быть проявление инфекционного или микрокристаллического артрита. Не рекомендуется проведение повторных инъекций ГКС в один и тот же сустав чаще, чем один раз в три месяца. Потребность в более частых инъекциях может отражать неадекватность ｫбазиснойｻ терапии.

Хотя у пациентов РА наблюдается склонность к развитию остеопороза независимо от глюкокортикоидной терапии, у пациентов, получающих даже низкие дозы ГКС перорально, отмечается увеличение риска остеопоретических переломов. Это диктует необходимость периодического определения минеральной плотности костной ткани (МПКТ) с помощью методов костной денситометрии (примерно раз в 12 мес) и обязательного назначения препаратов кальция (1500 мг) и колекальциферола (400800 МЕ в сутки) с момента назначения ГКС. При недостаточной эффективности целесообразно применение других антиостеопоретических препаратов, таких как бисфосфонаты и кальцитонин.

Эффективность базисных препаратов в виде моно (табл. 1) или комбинированной (табл. 2) терапии в отношении контролирования симптомов поражения суставов, положительное влияние на рентгенологическое прогрессирование, функциональный статус и качество жизни, строго доказана в процессе плацебоконтролируемых исследованиях. Полагают, что их применение позволяет снизить общую стоимость медицинского обслуживания пациентов, а рано начатая адекватная базисная терапия может способствовать увеличению продолжительности жизни пациентов РА. Показанием для незамедлительного (в течение 3х месяцев) назначения базисных препаратов является достоверный РА, при котором, несмотря на применение НПВП в адекватных дозах, сохраняются боли в суставах, утренняя скованность (или общее недомогание), активный синовит, стойкое увеличение СОЭ или СРБ, и/или признаки эрозивного поражения суставов.

Учитывая высокую безопасность, многие ревматологи предпочитают начинать базисную терапию с назначения гидроксихлорохина или сульфасалазина, эффективность которых (особенно у пациентов с ранним РА) с умеренной активностью доказана во многих исследованиях. Хотя монотерапия гидроксихлорохином не замедляет рентгенологическое прогрессирование поражения суставов, в целом она достаточно эффективна в отношении улучшения отдаленного прогноза болезни. Сульфасалазин подавляет воспаление быстрее, чем гидроксихлорохин в течение первого месяца от начала терапии. Кроме того, на фоне лечения отмечается замедление рентгенологического прогрессирования болезни. Побочные эффекты в виде тошноты и болей в животе выражены умеренно и обычно развиваются в течение первых нескольких месяцев терапии. Частота побочных эффектов уменьшается при медленном увеличении дозы препарата. Однако лейкопения и другие более тяжелые побочные эффекты могут развиться в любой период лечения, что диктует необходимость периодического лабораторного обследования. При отсутствии клинического эффекта в течение 4 месяцев необходимо назначение другого базисного препарата.

У пациентов с активным РА или имеющих факторы риска неблагоприятного прогноза препаратом выбора является метотрексат, который обладает наиболее благоприятным соотношением эффективность/токсичность. Это позволяет рассматривать его в качестве ｫолотого стандарта фармакотерапии РА при проведении испытаний эффективности и безопасных новых базисных препаратов. Имеются данные о том, что более 50% пациентов РА могут принимать метотрексат более 3х лет, что существенно больше, чем других базисных препаратов. В целом, прекращение лечения метотрексатом чаще связано с развитием побочных эффектов, чем с неэффективностью лечения. Частоту многих побочных эффектов (стоматит, тошнота, диарея, алопеция) можно снизить при назначении фолиевой кислоты, без потери эффективности. Относительными противопоказаниями для назначения метотрексата являются заболевания печени, существенное нарушение функции почек, болезни легких и злоупотребление алкоголем. Несмотря на то, что наиболее частым побочным эффектом является увеличение печеночных ферментов, риск тяжелого поражения печени низок. Проведение биопсии печени показано только пациентам со стойким увеличением уровня печеночных ферментов после прекращения приема препарата.

Пациентам, которым противопоказано лечение метотрексатом, у которых на фоне лечения метотрексатом (до 25 мг/нед) не удается достигнуть стойкого клинического улучшения или развиваются побочные эффекты, показано назначение нового базисного препарата лефлюномида, биологических агентов, или других базисных препаратов в виде моно или комбинированной терапии (рис. 14). Снижение активности РА и замедление рентгенологического прогрессирования на фоне лечения лефлюномида выражено в той же степени, что и при использовании метотрексата. Кроме того, лефлюномид может быть с успехом использован в комбинации с метотрексатом у пациентов, у которых монотерапия метотрексатом недостаточно эффективна. Однако у пациентов, получающих комбинированную терапию метотрексатом и лефлюномидом, увеличение концентрации печеночных ферментов наблюдается значительно чаше, чем на фоне монотерапии лефлюномидом. Необходимо иметь в виду, что поскольку метаболизм лефлюномида зависит от печеночной энтероциркуляции, этот препарат имеет очень длительный период полувыведения и может задерживаться в организме более 2х лет. Для его элиминации рекомендуется использовать холестирамин. Противопоказаниями для использования лефлюномида являются заболевания печени, имунодефициты, применение римфапицина, вызывающего увеличение концентрации лефлюномида.

В комплексном лечении тяжелого, резистетного к стандартной базисной терапии РА целесообразно назначение различных экстракорпоральных процедур, включая плазмаферез и иммуноадсорбцию с использованием белка А стафилококка.

Поскольку монотерапия базисными препаратами во многих случаях не позволяет контролировать прогрессирование РА, широко изучается вопрос о возможности использования комбинированной терапии несколькими базисными препаратами (табл. 2). Наиболее хорошо изученными комбинациями являются циклоспорин и метотрексат и тройная терапия метотрексатом, сульфасалазином и гидроксихлорхином. Следует однако подчеркнуть, что хотя комбинация циклоспорина и метотрексата более эффективна, чем монотерапия метотрексатом, при длительном ее применении у части пациентов отмечено развитие артериальной гипертензии и увеличение уровня креатинина.

Более перспективным направлением лечения РА представляется комбинированная терапия базисными (метотрексат, лефлюномид) и биологическими (инфликсимаб и др.) препаратами.

Для профилактики прогрессирования деформации суставов следует изменить стереотип двигательной активности. Например, для недопущения развития ульнарной девиации кисть должна выполнять не локтевое, а лучевое сгибание: открывать кран и поворачивать ключ в замке не правой, а левой рукой и др. Важный компонент лечения РА лечебная физкультура. При небольшой или умеренной активности показаны различные методы физиотерапии, особенно лазерное облучение пораженных суставов. Санаторнокурортное лечение показано только у больных с минимальной активностью РА или в стадии ремиссии. В качестве ортопедического пособия применяют ортезы особые приспособления из термопластика, надеваемые на время сна и удерживающие сустав в правильном положении. Широко используют протезирование тазобедренных и коленных суставов и хирургическое лечение деформаций кистей и стоп.

Таким образом, за последние 5 лет в лечении РА достигнут значительный прогресс, сушественно больший, чем за все предшествующие годы. Мы надеемся, что практическое использование представленных рекомендаций, основанных на международном опыте лечения РА и медицине доказательств, позволит существенно улучшить прогноз этого тяжелого заболевания.

1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических бодезней. Москва, Издательство ｫМСИТИｻ, 1996, 345 стр.

2. Насонов Е.Л. Нестеоидные противовоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине) Москва, ｫАнкоｻ, 2000 Москва,

3. Насонов Е.Л. Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарты лечения РМЖ, 2001; 9, 78;265270.

4. Насонов Е.Л. Перспективы фармакотерапии воспалительных ревматических заболеваний: моноклональные антитела к фактору некроза опухоли. РМЖ, 2001, 9, 79, 280284

5. Насонов Е.Д., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в ревматологии. Москва. СТИН, 1997; 429 стр.

6. Сигидин Я.А., Лукина Г.В. Ревматоидный артрит.Москва, АНКО, 2001, 328 стр.

7. Harris E,D. Jr. Rheumatoid Arthritis: pathophysiology and implications for therapy. N. Engl. J. Med., 1990;322:12771289

8. American College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines. Guidelines for the management of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996;39:713722.

9. American College of Rheumatology Ad Hoc Commiitee on Clinical Guidelines. Guidelines for monitoring drug therapy in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum., 1996;39:723731.

10. American College of Rheumatology Subcommittee on Rheumatoid Arthritis Guidelines. Guidelines for the Management of Rheumatoid Arthritis. 2002 Update. Arthritis Rheumatism.2002;46:328346.