Нестероидные противовоспалительные препараты при ревматических заболеваниях: стандарт лечения

Первый природный аналог НПВП, салицилат натрия, содержащийся в экстракте коры ивы, вошел в клиническую практику более 200 лет назад (Edward Stone) и в течение долгого времени оставался почти единственным лекарством против боли и лихорадки. Первый синтетический НПВП ацетилсалициловая кислота появился на рубеже XIXXX веков и в течение 50 лет, до открытия глюкокортикоидов, также был единственным средством, подавляющим воспаление. Хотя в настоящее время ацетилсалициловая кислота во многом потеряла свое значение, как собственно противовоспалительный препарат, она продолжает быть незаменимым средством для профилактики тромботических осложнений при различных заболеваниях человека, в том числе ревматических.

Не столько недостаточная эффективность, сколько токсичность высоких (противовоспалительных) доз ацетилсалициловой кислоты послужила мощным стимулом для разработки новых, не салицилатных НПВП. Первые из них фенилбутазон, а затем индометацин стали широко применяться в клинической практике в 50-60-х годах. Вскоре появились производные пропионовой (ибупрофен, кетопрофен), фенилуксусной (диклофенак) и эноликовой (пироксикам) кислот. Для определения этого класса лекарственных средств J. Flower предложил термин нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), подчеркивающий их принципиальные отличия от глюкокортикоидов.

Наряду с ревматическими заболеваниями, НПВП чрезвычайно широко применяются практически во всех разделах медицины. По некоторым оценкам каждый год в мире выписывается более 60 млн. рецептов только на неаспириновые НПВП. Однако реальное число пациентов, принимающих НПВП, значительно больше, так как некоторые препараты (ибупрофен, напроксен и кетопрофен) разрешены к применению в качестве безрецептурных лекарственных форм [2,3]. По анальгетической активности современные НПВП существенно превосходят простые анальгетики (ацетаминофен), а некоторые из них (кетопрофен, лорноксикам) при парентеральном введении сходны с центральными анальгетиками (трамадол) и даже опиоидами. Не удивительно, что более двух третей пациентов, страдающих остеоартрозом (ОА) и ревматоидным артритом (РА), предпочитают принимать НПВП, несмотря на информированность о побочных эффектах последних.

В настоящее время в класс традиционных НПВП входят около 20 лекарственных средств, которые по химической структуре подразделяются на несколько групп: производные салициловой, индоловой, гетероарилуксусной, пропионовой и энолиоковой кислот и др. [1]. К сожалению, химическая классификация мало полезна для прогнозирования клинической эффективности и токсичности того или иного НПВП. В целом неаспириновые НПВП столь же эффективны, но более безопасны, чем ацетилсалициловая кислота в эквивалентной дозе [1,4]. Однако они также не лишены побочных эффектов, поэтому в последние годы особое внимание уделяется поиску путей, направленных на повышение безопасности лечения НПВП.

Все традиционные НПВП имеют ряд общих химических и фармакологических свойств. Будучи слабыми органическими кислотами, они хорошо абсорбируются в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ), сильно связываются с альбумином и имеют примерно одинаковый объем распределения [4]. Гипоальбуминемия ведет к увеличению сывороточной концентрации свободного препарата и может обусловливать увеличение токсичности. Продолжительность полужизни НПВП варьируется в широких пределах. Условно НПВП подразделяются на короткоживущие (< 6 часов) и длительноживущие (>6 часов) (табл. 1). Терапевтический ответ и развитие токсических реакций зависят от многих факторов, в том числе от времени, необходимого для достижения равновесного состояния препарата в плазме, и приблизительно соответствуют 3-5-кратному значению продолжительности полужизни. Следует подчеркнуть, что четкая связь между периодом полужизни НПВП в плазме и его клинической эффективностью не прослеживается. Это связано с тем, что короткоживущие препараты длительно и в высокой концентрации сохраняются в зоне воспаления, например в полости сустава. Поэтому двукратный прием короткоживующих препаратов нередко столь же эффективен, как многократный.

Наиболее важный механизм, определяющий как эффективность, так и токсичность НПВП, связан с подавлением активности циклооксигеназы (ЦОГ) фермента, регулирующего биотрансформацию арахидоновой кислоты в простагландины (ПГ), простациклин и тромбоксан. Хотя по данным исследований in vitro НПВП подавляют синтез ПГ в различной степени (одни препараты очень сильно, другие слабо), прямая связь между выраженностью ингибиции ПГ, с одной стороны, и противовоспалительной и анальгетической активностью НПВП, с другой, не доказана.

Особенно большое значение имеет характер влияния НПВП на недавно открытые изоформы ЦОГ, которые обозначаются как ЦОГ-1 и ЦОГ-2 [5]. Первая (ЦОГ-1) постоянно присутствует в большинстве тканей (хотя и в различном количестве), относится к категории конститутивных (структурных) ферментов, регулирующих физиологические эффекты ПГ. Напротив, ЦОГ-2 в норме в большинстве тканей не обнаруживается, но ее уровень существенно увеличивается на фоне развития воспаления (рис. 1). Тем не менее, в некоторых тканях (мозг, почки, кости и, вероятно, в репродуктивной системе у женщин) ЦОГ-2 играет роль структурного фермента. К характерным особенностям ЦОГ-2 следует отнести то, что ее экспрессия, в отличие от ЦОГ-1, подавляется глюкокортикоидами. Ингибиция ЦОГ-2 рассматривается, как один из важных механизмов противовоспалительной активности НПВП, а ЦОГ-1 развития побочных эффектов. Поэтому эффективность и токсичность стандартных НПВП связывают с их низкой селективностью, то есть способностью в одинаковой степени подавлять активность обоих изоформ ЦОГ. Все эти данные послужили основой для создания новой группы НПВП, которые обладают всеми положительными свойствами стандартных НПВП, но менее токсичны [5,6,7]. Их определяют, как специфические ингибиторы ЦОГ-2 или ЦОГ-1 сберегающие препараты.

Хотя на популяционном уровне все НПВП в эквивалентных дозах обладают сходной эффективностью и токсичностью, клинический опыт свидетельствует о существенных различиях в ответе на НПВП у отдельно взятых пациентов. У некоторых из них один НПВП значительно более эффективно подавляет боль и воспаление или, напротив, чаще вызывает токсические реакции, чем другой. Причины этого явления до конца не ясны. Обсуждается значение индивидуальных особенностей абсорбции, распределения и метаболизма препаратов, относительное преобладание зависимых и не зависимых от ингибиции ЦОГ механизмов действия. Поскольку НПВП являются рацемическими смесями, различия в эффекте могут зависеть от соотношения лево- и правовращающих энантиомеров, один из которых обладают более выраженной противовоспалительной и анальгетической, а другой токсической активностью.

Несмотря на многолетнюю историю применения и интенсивные исследования, все еще остается ряд нерешенных проблем, касающихся оптимального лечения НПВП. Тем не менее клинический опыт (часто эмпирический) позволил сформулировать некоторые общие принципы рационального применения этих препаратов, направленных на повышение эффективности и снижение частоты побочных эффектов. Особенности применения некоторых НПВП при ОА представлены в таблице 2.

По данным контролируемых исследований любой стандартный НПВП по эффективности достоверно превосходит плацебо и, по крайней мере, не уступает ацетисалициловой кислоте в высоких дозах. Уменьшение выраженности боли и признаков воспаления по стандартизованным критериям отмечается примерно у 60-70% пациентов ОА и РА. Однако поскольку индивидуальный ответ на НПВП у каждого пациента может колебаться в широких пределах, нередко необходим подбор наиболее эффективного препарата. Для достоверного вывода об эффективности или отсутствии таковой препарат следует принимать не менее 2-4 недель в оптимальной терапевтической дозе. Хотя этот подход пока не оценивался в специальных проспективных контролируемых исследованиях, полагают, что при индивидуальном подборе число пациентов, отвечающих на НПВП, может увеличиться до 90%.

Эмпирический подход к индивидуальному подбору эффективного НПВП неприемлем в отношении поиска наиболее безопасного препарата. Хотя некоторые побочные эффекты более характерны для определенных НПВП или развиваются чаще при одних заболеваниях, чем при других, но наиболее частые их них класс-специфические. Они напрямую связаны с основным механизмом действия НПВП, а именно подавлением ЦОГ-1 зависимого синтеза ПГ. К этим побочным эффектам относятся поражение ЖКТ, нарушения агрегации тромбоцитов, функции почек, негативное влияние на систему кровообращения. Другие побочные эффекты встречаются значительно реже и, вероятно, не связаны с ингибицией синтеза ПГ. Следует особо подчеркнуть, что риск почти всех побочных эффектов более высок у лиц пожилого и старческого, чем молодого возраста.

Поражение ЖКТ (НПВПгастропатия) наиболее характерный и частый побочный эффект НПВП [8,9]. Симптоматические побочные эффекты развиваются примерно у половины пациентов и нередко становятся основанием для прерывания лечения. Частота язвенного поражения желудка, выявляемая при эндоскопическом исследовании, колеблется от 15 до 30% и в 10 раз выше, чем двенадцатиперстной кишки. Хотя абсолютная частота тяжелых осложнений (перфорация, кровотечение) на фоне приема стандартных НПВП невысока (0,1-4% на пациента/год), они представляют серьезную медико-социальную проблему из-за широко применения НПВП в клинической практике. Следует особо подчеркнуть отсутствие четкой связи между субъективными (симптоматическими) побочными эффектами, эндоскопически выявляемыми язвами и тяжелыми осложнениями. Более того, создается впечатление, что у больных без симптоматических побочных эффектов язвенное поражение желудка при эндоскопии обнаруживается с той же частотой или даже чаще, чем у больных с этими эффектами. Поэтому при выборе НПВП врач в большей степени должен обращать внимание на факторы риска тяжелых осложнений, чем на субъективные жалобы пациентов.

Факторы риска НПВП индуцированных поражений ЖКТ:

пожилой возраст (особенно старше 60 лет)

высокая доза НПВП

связанное с приемом НПВП поражение ЖКТ или язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки в анамнезе

одновременный прием глюкокортикоидов, антикоагулянтов или нескольких НПВП (включая низкие дозы ацетилсалициловой кислоты).

Особенно высока частота тяжелых осложнений со стороны ЖКТ, достигающая 9% в течение 6 мес. приема препаратов у пациентов с несколькими факторами риска. Роль инфекции Helicobacter pylori, как фактора риска НПВП-индуцированного поражения ЖКТ, до конца не ясна и требует дальнейшего уточнения. Наряду с основными, существует ряд сопутствующих факторов риска. Например, отмечено нарастание частоты желудочных кровотечений у пациентов, принимающих НПВП в сочетании с ингибиторами обратного захвата серотонина и, вероятно, ингибиторами кальциевых каналов.

Риск гастроэнтерологических побочных эффектов в определенной степени зависит от типа НПВП (табл. 3). Как уже отмечалось, это связано с фармакодинамическими свойствами и особенно с различной способностью ингибировать ту или другую изоформы ЦОГ. Препараты, в одинаковой степени ингибирующие ЦОГ-1 и ЦОГ-2 (ибупрофен в низких дозах, диклофенак), более селективные в отношении ЦОГ-2, чем ЦОГ-1 (мелоксикам) и особенно специфические ингибиторы ЦОГ-2 (целекоксиб) реже вызывают поражение ЖКТ, включая тяжелые осложнения, чем другие НПВП.

Факторы риска почечных и сердечно-сосудистых побочных эффектов НПВП:

застойная сердечная недостаточность

цирроз печени

гломерулонефрит

гиперкальцемия

обезвоживание.

Известно, что при артериальной гипертензии (АГ) и ЗСН отмечается увеличение уровня вазоконстрикторных медиаторов ангиотензина II и норадреналина, которые стимулируют высвобождение ПГ, обладающих вазодилатирующей активностью и способствующих уменьшению ишемии почек. Поэтому НПВПиндуцированное подавление компенсаторного синтеза ПГ приводит к увеличению почечной и системной сосудистой резистентности. Тем самым увеличивается риск нарушений функции почек, увеличения артериального давления (АД) или декомпенсации кровообращения. У больных АГ прием НПВП ассоциируется с увеличением диастолического АД. Прием даже низких доз ацетилсалициловой кислоты снижает эффективность ингибиторов АПФ, диуретиков, способствует увеличению АД и негативно влияет на общую выживаемость пациентов ЗСН. Фактически НПВП не влияют на эффективность только блокаторов кальциевых каналов, но прием последних (как уже отмечалось) ассоциируется с увеличением риска НПВП-индуцированного поражения ЖКТ.

Первым представителем специфических ингибиторов ЦОГ-2 является препарат целекоксиб [10]. Лечение целекоксибом ассоциируется с достоверным снижением частоты симптоматических и тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов (эндоскопически выявляемые язвы) и осложнений (перфоративные язвы, обструкция, кровотечение) по сравнению с диклофенаком и ибупрофеном. Предварительный клинико-эпидемиологический анализ свидетельствует о том, что на фоне приема целекоксиба частота гастроэнтерологических побочных эффектов составила всего 0,01% на 1000 пациентов в год, что было сопоставимо с таковой у лиц, вообще не принимающих НПВП. В целом применение целекоксиба позволяет существенно повысить безопасность лечения, особенно у больных с факторами риска побочных эффектов.

К преимущественным (селективным) ингибиторам ЦОГ-2 относится препарат мелоксикам. Материалы отдельных контролируемых исследований и их мета-анализ свидетельствуют о сходной эффективности, но более высокой безопасности мелоксикама в отношении поражения ЖКТ по сравнению с диклофенаком, пироксикамом и напроксеном, в том числе в группах риска.

При выборе НПВП, особенно у лиц пожилого и старческого возраста и имеющих факторы риска развития побочных эффектов, необходимо принимать во внимание следующие факторы:

1. Селективность в отношении изоформ ЦОГ.

2. Фармакодинамические свойства.

3. Совместимость с другими лекарственными препаратами.

4. Наличие токсического действия на хрящ (особенно у больных с ОА).

Индометацин и пироксикам (препарат с очень длительным периодом полужизни, около 32 часов) необходимо применять с особой осторожностью под тщательным клиническим, лабораторным контролем и только у больных без факторов риска побочных эффектов. Наиболее часто гемодинамические нарушения наблюдаются при приеме индометацина, который должен быть исключен из арсенала препаратов, назначающихся пациентам с сопутствующими заболеваниями почек и сердечно-сосудистой системы. Кроме того, индометацин отрицательно влияет на метаболизм хряща у больных ОА и может вызывать развитие психических нарущений у лиц пожилого возраста. Поэтому назначать индометацин можно только пациентам молодого и среднего возраста (без факторов риска) с серонегативными артропатиями и острым подагрическим артритом. Особенно высокий риск тяжелых гастроэнтерологических побочных эффектов наблюдается на фоне лечения кеторолаком, применение которого для купирования ревматических болей нежелательно. Еще более токсичным препаратом (задержка жидкости, агранулоцитоз и др.) является фенилбутазон, который следует исключить из клинической практики. Для обеспечения безопасности лечения необходимо строго придерживаться рекомендаций по динамическому наблюдению за больными, принимающими НПВП (табл. 4).

1. Насонов Е.Л. Нестероидные противоспалительные препараты (Перспективы применения в медицине). Москва, Издательство Анко,2000; 142 стр.

2. Brooks P.M., Day R.O. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: differences and similarities. N. Engl. J. Med. 1993;324:1716-1725.

3. Brooks P.M. Treatment of rheumatoid arthritis: from symptomatic relife to potential cure. Br. J. Rheumatol. 1998; 37:1265-1271.

4. Anti-rheumatic drugs Ed. E.C. Huskinson, Praeger, 1983.

5. Hawkey C.J. COX-2 inhibitors. Lancet 1999;353:307-314.

6. Насонов Е.Л. Специфические ингибиторы циклооксигеназы-2 - решенные и не решенные проблемы. Клин. Фармакол. Терапия, 2000;1:57-64.

7. Насонов Е.Л., Е.С. Цветкова Е.С., Тов Н.В. Селективные ингибиторы циклооксигеназы-2: перспективы лечения заболеваний человека. Терапевт. Архив 1998; 5:8-13.

8. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клин. Медицина, 2000 3:4-10.

9. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Гастропатия, связанная с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов. Клин. Медицина, 2000;4;4-9

10. Насонов Е.Л. Целебрекс - первый специфический ингибитор ЦОГ-2 - новые данные. Научно-практическая ревматология, 2000;4:22-25.

11. Wolfe M., Lichtenstein D.R., Sinhg G. Gastrointestinal toxicity of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. N. Engl. J. Med. 1999; 24: 1888-1899.