Профессор
Е.Л. Насонов
Кафедра
ревматологии ММА им. И.М. Сеченова
Хотя глюкокортикоиды (ГК) используются в клинической
практике в течение 50 лет, они по-прежнему остаются одними из самых эффективных и широко
применяемых в медицине противовоспалительных препаратов [1]. Основными показаниями для
длительного системного применения ГК являются иммуновоспалительные (в первую
очередь ревматические) и аллергические заболевания [1]. Например, по данным
исследователей из Великобритании, среди более чем 300 больных, нуждающихся в ГК-терапии,
находившихся на лечении в многопрофильной клинике в течение года, свыше 50% больных
получали эти препараты по поводу ревматических заболеваний, 18% - бронхиальной астмы и
только 3% - в связи с трансплантацией почки или сердца.
Несмотря на высокую эффективность, использование ГК имеет свои
ограничения, в первую очередь обусловленные развитием побочных реакций. Среди них особое
место занимает остеопороз, который рассматривается как одно из наиболее характерных и
потенциально тяжелых последствий длительной терапии ГК [2] (табл. 1).
Напомним, что связь между повышением хрупкости костей и нарушением
функции надпочечников впервые было описана в 1932 г. Кушингом, который при аутопсийном
исследовании обнаружил остеопению в позвоночнике у 6 из 8 больных, погибших от “неясного
полигландулярного синдрома” (в дальнейшем назван его именем). В 1949 г., т.е. практически
сразу после внедрения в клиническую практику ГК, было обнаружено, что не только эндогенный,
но и экзогенный гиперкортицизм также ассоциируется с выраженной потерей костной массы.
Развитие переломов было впервые зарегистрировано в 1950 г. у 2 пожилых больных, получавших ГК
по поводу ревматоидного артрита (РА). В последующих исследованиях было убедительно
доказано, что лечение ГК может приводить к потере костной массы и переломам костей
скелета [3]. Это осложнение и получило название “глюкокортикоидный остеопороз” (ГКОП).
Однако истинное значение этого осложнения ГК-терапии стало понятным сравнительно недавно.
Например, по данным гистоморфологических исследований в течение первого года ГК-терапии
пациенты могут терять до 30% костной ткани. По данным костной денситометрии,
интегральное снижение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) позвоночника и
проксимальной части бедренной кости у лиц, получающих ГК в течение 5 лет, достигает 20%. При
этом переломы костей скелета (чаще позвоночника и ребер) развиваются у 25-50% больных,
получающих ГК в течение 5 лет и более. При РА у больных, получающих ГК, деформация
позвоночника по данным рентгенологического исследования выявляется в 5 раз чаще, чем у
больных РА, не леченных ГК. Интересно, что только у трети больных РА с остеопоретическими
переломами позвоночника наблюдались эпизоды острых болей в спине. Таким образом, связанные
с лечением ГК остеопоретические переломы позвоночника нередко протекают бессимптомно и
плохо диагносцируются. Риск переломов проксимального отдела бедренной кости также
весьма высок и увеличивается примерно в 3 раза по сравнению с контролем. Сходная частота
переломов зарегистрирована у больных синдромом Кушинга. Особенно высокая частота
переломов костей скелета (54%) зарегистрирована у больных после трансплантации. В целом
ГКОП рассматривается как самая частая форма вторичного остеопороза и по
распространенности (учитывая чрезвычайно широкое применение ГК в медицине) занимает
второе место среди всех форм остеопороза, уступая только постменопаузальному и
сенильному [4-6].
Патогенетические механизмы
Механизмы развития ГКОП весьма многообразны, реализуются на нескольких
уровнях и непосредственно связаны с молекулярными механизмами, лежащими в основе
биологической активности ГК [7] (см. рисунок). Одной из важных причин ГКОП является снижение
кишечной абсорбции кальция, усиление почечной экскреции и ослабление канальцевой
реабсорции фосфора и кальция. У больных, у которых фоне лечения ГК развивается перелом
позвоночника, уровень абсорбции кальция существенно ниже, чем у больных, леченных ГК, но
без переломов тел позвонков. Необходимо иметь в виду, что ГК ингибируют только активную
кишечную абсорбцию кальция, в то время как пассивная диффузия через стенку кишечника
несколько возрастает и становится основным механизмом поступления кальция в организм
больных, леченных ГК. Следовательно, нарушение абсорбции кальция на фоне ГК-терапии
может иметь особенно важное значение в развитии остеопороза при ограничении поступления
кальция с пищей. Уменьшение абсорбции кальция может быть связано со снижением
синтеза и нарушением метаболизма витамина D, что способствует снижению абсорбции
кальция в кишечнике. Все это вместе взятое создает предпосылки для развития вторичного
гиперпаратиреоза, стимулирующего остеокласт-опосредованную костную резорбцию.
Лечение ГК ассоциируется со снижением концентрации эстрогенов,
тестостерона, лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов, обладающих
анаболической активностью, и кальцитонина (естественный ингибитор
остеокластопосредованной костной резорбции). На клеточном уровне ГК способны индуцировать
апоптоз (программированная гибель клеток) и подавлять образование и активность
остеобластов через уменьшение синтеза простагландина Е2 (ПГЕ2). Помимо этого в
остеобластах ПГЕ2 индуцирует синтез фактора роста эндотелиальных клеток (ФРЭК), играющего
важную роль в васкуляризации костной ткани. Кроме того, ГК подавляют транскрипцию гена
ФРЭК в остеобластах. Эти данные позволяют объяснить причины развития у больных, леченных
ГК, не только остеопороза проксимального отдела бедренной кости, но и асептического
некроза головки бедра.
Большой интерес в последнее время вызывает роль дефицита дегидроэпиандростерона
(ДЭАС) [8]. Напомним, что ДЭАС синтезируется в надпочечниках и является основным
циркулирующим андрогеном у женщин. Адренокортикотропный гормон (АКТГ) индуцирует синтез
ГК и ДЭАС, причем последний, как полагают, в определенной степени компенсирует
катаболические эффекты ГК, в том числе и на костную ткань. На фоне длительного лечения ГК
наблюдается подавление синтеза АКТГ, что приводит к снижению ДЭАС (см. рисунок). О роли
дефицита ДЭАС в развитии остеопороза свидетельствуют данные ряда авторов о корреляции
между снижением МПКТ в различных участках скелета и сывороточного уровня ДЭАС-сульфата (основной
метаболит ДЭАС).
Клинические особенности, профилактика и лечение
На фоне приема ГК потеря костной массы быстрее всего развивается в
течение первого года лечения, затем замедляется и выходит на плато на более низком
уровне и чаще затрагивает трабекулярные (позвоночник), чем кортикальные кости. Следует
обратить особое внимание на определенные отличия ГКОП от первичных форм остеопороза,
которые имеют важное значение для тактики ведения больных. Во-первых, у больных,
леченных ГК, переломы костей скелета могут развиваться при более высокой МПКТ, чем при
первичных формах остеопороза. Возможно, это связано с тем, что ГК вызывают не только
количественные, но и качественные (нарушение микроархитектоники) изменения в костной
ткани. По мнению ряда авторов, диагноз ГКОП следует ставить при снижении МПКТ по
данным биэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (Т-индекс) на 1,5 стандартных
отклонения от пиковой костной массы, а не на 2,5 стандартных отклонения, как это принято
при постменопаузальном остеопорозе [5]. Во-вторых, ГК-индуцированная потеря костной
массы является обратимой, о чем свидетельствует нормализация костной массы у успешно
леченных больных с синдромом Кушинга и у больных РА, прекративших прием ГК. Поэтому
профилактику, а при необходимости и лечение ГК-остеопороза следует начинать как можно
раньше, практически параллельно с проведением самой ГК-терапии. К сожалению, врачи
недостаточно информированы о потенциальной опасности ГК-остеопороза и, по оценке
английских исследователей, раннюю профилактику остеопороза проводят не более 8-14% врачей
общей практики [9].
В то же время следует подчеркнуть, что по неясным причинам некоторые
больные сравнительно устойчивы к развитию ГКОП. Предполагается, что это связано с
генетическими факторами (например, генетический полиморфизм клеточных рецепторов для
витамина D или ГК-рецепторов), а также с плохо изученными особенностями самих ГК. Поэтому
особенно важное значение имеет оценка прогностических факторов, предрасполагающих к
развитию ГКОП [6], а именно:
• высокая кумулятивная доза ГК;
• пожилой возраст;
• женский пол;
• низкая масса тела;
• основное и сопутствующее заболевания (при РА чаще, чем при бронхиальной
астме);
• дефицит половых гормонов;
• отягощенный семейный анамнез по остеопоретическим переломам;
• наличие переломов в анамнезе.
Следует подчеркнуть, что хотя само по себе негативное действие ГК на
метаболизм костной ткани не вызывает сомнений, у больных воспалительными заболеваниями
имеется много других факторов, оказывающих отрицательное влияние на массу костной ткани.
Результаты одних исследователей свидетельствуют о том, что низкие дозы ГК, эквивалентные
физиологической замещающей дозе ГК (<7,5 мг/сут) относительно безопасны, в то время как
другие авторы пришли к противоположным выводам. Например, наши результаты (табл. 2) и данные
других авторов свидетельствуют о том, что у больных РА, которые никогда не получали ГК,
также отмечено существенное снижение МПКТ в различных участках скелета,
коррелирующее с нарушением функциональной активности и выраженностью воспаления. Эти
данные позволяют сделать вывод о том, что снижение МПКТ у больных, принимающих ГК, может
быть связано не только с негативным воздействием самих ГК, но и с высокой воспалительной
активностью заболевания и тяжелой функциональной недостаточностью, что и послужило
основанием для проведения ГК-терапии. Однако, по данным других авторов, у женщин с РА,
использовавших низкие дозы ГК, МПКТ поясничного отдела позвоночника и шейки бедра была
ниже, чем у женщин, не получавших ГК, с поправкой на возраст, массу тела, длительность
периода менопаузы и функциональный статус. Кроме того, у больных РА, леченных ГК, высок
риск переломов даже при нормальных значениях МПКТ. С другой стороны, у некоторых
больных РА наблюдается выраженное снижение концентрации эндогенного кортизола,
отражающее развитие “скрытой” надпочечниковой недостаточности, или “нормальный”
уровень кортизола, несмотря на увеличение продукции провоспалительных цитокинов,
активирующих гипоталамо-гипофизарную систему и синтез кортизола [10]. Интересно, что при
болезни Аддисона заместительная терапия кортизоном не приводит к существенному снижению
МПКТ. Терапия низкими дозами ГК (5-7,5 мг/сут) у больных с ранним РА ассоциируется с менее
выраженным снижением МПКТ в позвоночнике и бедренной кости, чем лечение высокими (>10 мг/сут)
или очень низкими (< 5 мг/сут) дозами ГК [11]. Эти данные позволяют предположить, что низкие
дозы ГК у некоторых больных РА могут обладать определенным антиостеопоретическим
действием за счет уменьшения функциональной недостаточности и активности воспаления.
Однако в целом на фоне длительного лечения ГК (особенно при использовании высоких доз)
превалируют системные эффекты ГК, отрицательно влияющие на метаболизм костной ткани.
Очевидно, что профилактика ГКОП облегчается при использовании низких доз
ГК и у больных без факторов риска первичного остеопороза. Общепринятой является точка
зрения о том, что ГК-индуцированная потеря костной массы нарастает по мере увеличения дозы
ГК. Однако остается не ясным, существует ли относительно безопасная доза ГК. В недавних
исследованиях было показано, что эндогенная продукция кортизола составляет 6 мг/м2, что
примерно соответствует дозе экзогенно вводимого гидрокортизона 20 мг/сут у мужчин и 15 мг/сут
у женщин. Если принять во внимание, что относительная активность гидрокортизона по
отношению к преднизолону составляет 1:4, то физиологическая доза преднизолона не должна
превышать 5 мг/сут у мужчин и 3,75 мг/сут у женщин. Необходимо иметь в виду, что лечение ГК
в альтернирующем режиме, хотя и позволяет уменьшить подавление гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой
системы, но не предохраняет больных от потери костной массы.
С точки зрения клинической эффективности и подавления секреции ИЛ-6 (провоспалительный
цитокин, индуцирующий резорбцию костной ткани) назначение преднизолона (5-7,5 мг) больным
РА в ночное время более предпочтительно, чем в утренние часы. Преднизолон в дозе 5 мг,
назначенный в 2 ч ночи, фактически проявлял такую же противоспалительную активность, как и
доза преднизолона 15-17,5 мг, принятая в утреннее или дневное время [12]. Можно полагать, что
назначение ГК в ночное время позволит не только снизить эффективную дозу ГК, но и
уменьшить риск развития ГКОП.
Важно рекомендовать больным адекватную физическую активность и
инсоляцию, способствующих улучшению кровоснабжения тканей и эндогенной продукции
витамина D, отказ от курения и приема алкоголя, сбалансированное питание с
высоким содержанием кальция.
Учитывая роль провоспалительных цитокинов в развитии остеопороза [13],
необходимо эффективно лечить воспаление, что достигается назначением ГК в низких
дозах.
Универсальный подход к профилактике ГК-индуцированного остеопороза
связан с уменьшением потерь кальция [14] за счет усиления абсорбции кальция в
кишечнике и уменьшения его экскреции с мочой. Во-первых, целесообразно ограничение
приема поваренной соли, поскольку она подавляет кишечную абсорбцию кальция, во-вторых,
необходимо назначать препараты кальция, монотерапия которыми подавляет костную
резорбцию и снижает потерю костной массы у больных, леченных ГК. Препараты кальция
следует принимать непосредственно перед сном. Это связано с суточными ритмами потери
костной массы, которая начинается во второй половине ночи при отсутствии кальция в
кишечнике. Полагают, что вечерний прием кальция позволяет подавить циркадное усиление
костной резорбции в ночное и раннее утреннее время. Согласно недавним рекомендациям
Американской коллегии ревматологов, все больные, получающие ГК, должны принимать не
менее 1,5 г элементарного кальция в сутки [4].
Важным компонентом профилактики и лечения ГК-остеопороза является
применение витамина D, который усиливает кишечную абсорбцию кальция и снижает
секрецию ПТГ. Лечение препаратами кальция в сочетании с витаминами группы D позволяет
эффективно контролировать МПКТ у больных РА, леченных низкими дозами ГК [15]. Активные
метаболиты витамина D3 кальцитриол и альфакальцидол улучшают сниженную
глюкокортикоидами абсорбцию кальция в кишечнике. Особенно показаны препараты витамина D
больным с низкой концентрацией или нарушением синтеза витамина D (например, у
инвалидизированных больных, не получающих достаточной инсоляции, или при почечной
недостаточности). При гиперкальциурии (>300 мг кальция в сутки) рекомендуется
назначение тиазидных диуретиков (гидрохлортиазид по 25 мг/сут), которые снижают
экскрецию кальция с мочой. Необходимо помнить, что сочетанный прием активных метаболитов
витамина D и тиазидных диуретиков увеличивает риск гиперкальциемии и эти больные
нуждаются в более тщательном мониторинге уровня сывороточного кальция, чем больные,
получающие один из препаратов.
По данным ряда авторов, гормональная заместительная терапия (ГЗТ)
приводит к достоверному увеличению МПКТ в поясничном отделе позвоночника через 1-2 года
лечения, но не влияет на МПКТ бедренной кости. Полагают, что ГЗТ целесообразно
назначать всем женщинам в постменопаузе, у которых отсутствуют противопоказания для этой
терапии.
Обсуждается возможность использования заместительной терапии
тестостероном (100-200 мг внутримышечно каждые 2-4 нед) для профилактики ГК-индуцированного
остеопороза у мужчин с недостаточной функцией гонад.
Весьма эффективными препаратами для лечения ГК-остеопороза являются бисфосфонаты
- этидронат и особенно алендронат. Алендронат противопоказан больным с
язвенным поражением желудка и пищевода.
В серии исследований убедительно продемонстрирована высокая
эффективность кальцитонина [16]. Особенно показан кальцитонин для профилактики и
лечения остеопороза у больных с остеопоретическими переломами и при заболеваниях
суставов, поскольку этот препарат обладает выраженным анальгетическим действием. Кроме
того, лечение кальцитонином не сопровождается развитием тяжелых побочных явлений,
препарат хорошо сочетается с нестероидными противовоспалительными препаратами, снижая
их ульцерогенную активность. Наконец, в недавних исследованиях было показано, что
кальцитонин предотвращает потерю костной массы, вызываемую циклоспорином [17]. Это
особенно важно, учитывая частое использование комбинированной терапии ГК и циклоспорином
в трансплантологии и при лечении широкого круга аутоиммунных заболеваний человека.
Обсуждается возможность заместительной терапии ДЭАС, однако этот подход требует
дальнейшего изучения.
На основании анализа рекомендаций Американской и Британской коллегий
ревматологов и собственного опыта можно сформулировать следующие практические
рекомендации по профилактике и лечению ГКОП [4, 5, 18-23] (табл. 3). Не вызывает сомнения, что
улучшение информированности врачей об этом осложнении ГК-терапии позволит существенно
улучшить результаты лечения этими препаратами как в отношении качества жизни, так и
отдаленного прогноза у больных различными заболеваниями внутренних органов.
Литература
1. Насонов Е.Л. Противовоспалительная терапия ревматических болезней. М.1996.
2. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А. Остеопороз при ревматических
заболеваниях: роль глюкокортикоидов. Клин. медицина 1997; 10: 12-8.
3. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Насонова В.А. Проблема остеопороза в
ревматологии. СТИН, М. 429 с.
4. Amer.Coll.Rheum.Task Forse on Osteop.Guidelines. Recomendations for prevention and treatment of glucocorticoid-induced
osteoporosis. Arthritis Rheum. 1996; 39: 1791-801.
5. Bijlsma J. W. J. Prevention of glucocorticoid induced osteoporosis.
Ann. Rheum. Dis. 1997; 56: 507-9.
6. Reid I.R. Steroid-induced osteoporosis. Osteoporosis Int. 1997; 7 (Suppl.3): 213-6.
7. Gulko P.S., Mulloy A.L. Glucocorticoid-induced osteoporosis:
pathogenesis, prevention anf treatment. Clin.Exp.Rheumatol. 1996;
14: 199-206.
8. RobinzonB., Cutolo M. Should dehidroepiandrosterone replacement therapy be provided with
glucocorticoids. Rheumatology 1999; 38:
488-95.
9. Walsh L.J., Wong C.A., Pringle M., Tattersfield A.E. Use of oral corticosteroids in the community and the prevention of secondary
osteoporosis: a cross sectional study. Brit. Med. J. 1996; 313: 344-6.
10. Harburg M.S., Jessop D.S. Is there a defect in cortisol production in rheumatoid
arthritis. Rheumatology 1999; 38: 298-302.
11. Gough A. K. S., Lilley J., Eyre S., et al. Generalised bone loss in patients with early rheumatoid
arthritis. Lancet 1994; 344:
23-7.
12. Arvidson N.G., Gudbjornsson B., Larsson A., Hallgren R. The timing of glucocorticoid administration in rheumatoid
arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1997; 56: 27-31.
13. Насонов Е.Л., И.А.Скрипникова И.А.,Беневоленская Л.И., Насонова В.А.
Патогенез остеопороза: анализ иммунологических механизмов. Клин ревматол. 1996; 3: 2-11.
14. Насонов Е.Л. Роль кальция, витамина D и тиазидных диуретиков в
профилактике и лечении остеопороза. Рус. мед. журн. 1997; 5: 978-82.
15. Buckley L.M., Leib E.S., Cartularo K.S. et al. Calcium and vitamin D3 supplementation prevents bone loss in the spine secondary
to low-dose corticosteroids in patients with rheumatoid arthritis. A
randomized, double-blind, placebo-controlled trial Ann. Intern. Med. 1996; 125: 961-8.
16. Насонов Е.Л., Скрипникова И.А., Муравьев Ю.В., Гуща Г.Г. Место миакальцика
(синтетический кальцитонин лосося) при лечении и профилактике остеопороза. Тер. арх. 1997; 5:
86-8.
17. Stein B., Takizawa M., Katz I. et al. Salmon calcitonin prevents cyclosporin A induced high turnover bone
loss. Endocrinology
1991; 129: 92-8.
18. Насонов Е.Л. Скрипникова И.А. Лечение глюкокортикоидного остеопороза (часть
II). Клин. мед. 1997; 11: 14-9.
19. Dequeker J., Westhovens R. Low dose corticosteroid associated with osteoporosis in rheumatoid arthritis and it’s prophylaxis
and treatment: bones of contention. J.Rheumatol.1995; 22: 1013-9.
20. Eastell R. Management of corticosteroid-induced osteoporosis. J.
Intern. Med. 1995; 237: 439-47.
21. Lems W.F., Dijkmans B.A.C. Should we look for osteoporosis in patients with rheumatoid
arthritis. Ann. Rheum. Dis. 1998; 57:
325-7.
22. Pal B. How to manage patients on long-term oral corticosteroids: recommendations from available
guidelines. Clin. Exp. Rheumatol.
1997; 15: 341-2.
23. Reid D.M. Corticosterod-induced osteoporosis: guidelines for prevention - are they
useful. Br.J. Rheumatol. 1997; 36:
1035-7.
Приложения к статье
-
Таблица 1
>>>
-
Таблица 2
>>>
-
Рис. 1
>>>
-
Переломы костей
развиваются у 25-50% больных, получающих ГК в течение 5 лет
-
Профилактику стероидного остеопороза следует начинать одновременно с
назначением ГК
-
Назначение ГК при РА в ночное время позволяет снизить дозу ГК и уменьшить
риск остеопороза
|
