|
А.М. Шилов, М.В. Мельник, И.Л. Сиротина
Тромбоэмболизм в его современной трактовке – это заболевание,
характеризующееся тромбообразованием на стенке вен или артерий с сужением или
«закупоркой» их просвета в результате роста тромба или перемещения его
фрагментов дистальнее кровотока.
Тромбообразование играет ключевую роль в развитии различных
сердечно–сосудистых осложнений. В патогенезе ишемической болезни сердца (ИБС),
мозгового инсульта, гангрены конечностей и других нарушений кровоснабжения
органов и тканей значительное место занимают воспалительные и
атеросклеротические повреждения сосудов с нарушением целостности интимы,
замедление кровотока, дисбаланс свертывающей и противосвертывающей системы и
нарушение реологических параметров крови. При повреждении эндотелия сосудов
различной этиологии происходит формирование тромба и как следствие – критическое
сужение просвета сосудов или его полное закрытие. В нарушениях реологических
параметров крови агрегационное состояние тромбоцитов и эритроцитов играет
определяющую роль.
При воспалительном и атеросклеротическом повреждении эндотелия сосудов
различной локализации отмечены регионарные и системные изменения коагуляционного
потенциала крови в сторону гиперкоагуляции за счет повышения агрегационной и
адгезивной активности тромбоцитов и эритроцитов, активации плазменных
коагуляционных факторов (фибриноген, фибринстабилизирующий фактор, появление
фибрин–мономерных комплексов), что ведет к истощению активности антикоагулянтных
компонентов крови и угнетению фибринолиза.
Современное лечение и профилактика сердечно–сосудистых осложнений невозможны
без четкого представления механизмов тромбообразования, материальным субстратом
которого являются тромбоциты, эритроциты, фибриноген. В процессе
тромбообразования тромбоцит проходит четыре стадии: стадия активации, стадия
высвобождения активных биологических веществ (тромбоксаны, АДФ, серотонин,
гликопротеидные рецепторы – IIIa/IIb), стадия агрегации, стадия адгезии.
Эти процессы (макро– и микротромбообразование) особенно бурно проявляются при
дестабилизации коронарного кровотока – остром коронарном синдроме (ОКС), включая
инфаркт миокарда (ИМ). В основе
макро– и микротромбообразования лежат механизмы, стимулирующие агрегационную
активность тромбоцитов и эритроцитов – наличие ускоренного, турбулентного тока
крови в суженном атеросклеротической бляшкой участке сосуда, что способствует
повреждению эндотелия и «обнажению» коллагена, одного из главных факторов
агрегации и адгезии тромбоцитов. Тромбоциты вступают в контакт с
субэндотелиальным слоем, в частности, с главным стимулятором адгезии –
коллагеном, образуют отростки с образованием тромбоцитарных конгломератов
(агрегация) и приклеиваются (адгезия) на этих участках, образуя белый тромб.
Активация тромбоцитов осуществляется катехоламинами, тромбином, АДФ,
серотонином, коллагеном, тромбоксаном 2 (ТАх2) – продуктом метаболизма
арахидоновой кислоты.
В результате активации тромбоцитов происходит высвобождение из последних
биологически активных веществ (АДФ, ТАх2, серотонина) и лабилизация мембраны
тромбоцита с образованием гликопротеидных (ГП) рецепторов IIIa/IIb под действием
АДФ и ТАх2.
Агрегация тромбоцитов – образование тромбоцитарных конгломератов в плазме
крови происходит под действием ГП рецепторов IIIa/IIb, в результате образования
фибриновых мостиков между тромбоцитами.
Адгезия – прилипание тромбоцитарных конгломератов к поврежденной интиме сосудов
контролируется фактором Виллибранта (fWb).
Таким образом, активация тромбоцитов – ключевой момент в патогенезе
сердечно–сосудистых осложнений, во многом определяющий выраженность нарушений
кровоснабжения органов и тканей (сердце, головной мозг, периферические сосуды),
поэтому антиагрегационная терапия является патогенетически обоснованной.
В настоящее время выделяют две группы антитромбоцитарных препаратов, в основе
разделения которых лежат принципы доказательной медицины, использующие понятия
эффективности и наличие побочных эффектов. Первая группа антитромбоцитарных
препаратов, применение которых не рекомендуется для практической кардиологии,
вследствие отсутствия доказательной основы преимуществ перед ацетилсалициловой
кислотой (АСК), неэффективности и потенциальной опасности: сульфинпиразон,
простациклин, блокаторы синтетазы тромбоксана А2, антагонисты рецепторов
тромбоксана А2, ингибиторы IIIa/IIb рецепторов тромбоцитов для приема внутрь.
Вторая группа – составляющая основу современной антитромбоцитарной терапии: АСК,
тиенопиридины (клопидогрел, тиклопидин) и блокаторы ГП рецепторов IIIa/IIb для
внутривенного применения (абсиксимаб, эптифибатид, тирофибан) [4,7,8,9,11].
Ацетилсалициловая кислота используется в медицинской практике более 100 лет.
Начиная с 80–х годов, АСК активно вошла в клиническую практику при лечении
острого коронарного синдрома (ОКС). Проведено
несколько значительных исследований (VA, RISC, ISIS–2), которые убедительно
продемонстрировали способность АСК снизить риск развития острого инфаркта
миокарда (ОИМ) и острой коронарной смерти на 41–70% [3,4,11]. Однако в ряде
независимых исследований, ОКС без подъема сегмента ST ЭКГ (ESSENCE, PRISM PLUS)
было установлено, что ближайший прогноз зависит от предшествующего приема АСК до
развития обострения ИБС. Так, в исследовании PRISM PLUSпри применении АСК
частота ИМ, рефрактерной стенокардии и внезапной смерти к 7–му дню наблюдения
составила 12,1% среди больных, не принимавших ранее АСК, и 23,5% – среди лиц,
принимавших АСК до развития обострения. Этот факт получил образное название «аспириновый
парадокс», что послужило поводом для Bhatt D.L. и Topol E.J. (2003 г.) отнести
АСК к «субоптимальным антитромбоцитарным средствам» [9,15]. Механизм действия
ацетилсалициловой кислоты представлен на рисунке 3: АСК ингибирует
циклооксигеназу тромбоцитов и эндотелия сосудов, принимающую участие в
метаболизме арахидоновой кислоты при образовании тромбоксана А2 (агрегант
тромбоцитов и вазоконстриктор) и простациклина (дезагрегант и вазодилататор)
[2,4].
Существуют и другие механизмы действия ацетилсалициловой кислоты, которые
отличают ее от других антиагрегантных препаратов и обусловливают уникальность.
АСК влияет на образование фибрина через подавление образования тромбина и
функционального состояния фибриногена (блокирует лизин в молекулах фибриногена).
Одновременно ацетилсалициловая кислота способна активировать фибринолиз через
высвобождение активаторов плазминогена и «разрыхления» волокон фибрина [1,3].
Наиболее перспективным в профилактике и лечении тромбозов является
использование тиенопиридинов в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, что и
является предметом обсуждения данной работы.
Ацетилсалициловая кислота, дипиридамол, сульфинпиразон обладают рядом побочных
эффектов, которые снижают их терапевтичесий эффект, поэтому в настоящее время
группа тиенопиридинов – синергистов АСК представляет интерес для практической
медицины [5,6,7].
Клопидогрел относится к группе тиенопиридинов, обладает наиболее полноценным
антитромботическим действием, его действие начинается с 2–4–го часа от начала
лечения и достигает максимума к концу 2–3 дня
лечения. Экспериментальные исследования механизмов действия тиенопиридинов
показали, что препараты высоко эффективны только in vivo[4.11].
В отличие от ацетилсалициловой кислоты, которая ингибирует только вторую фазу
агрегации тромбоцитов, индуцированную АДФ, тиклопидины ингибируют обе фазы –
агрегацию и адгезию. Тиенопиридины также тормозят активацию тромбоцитов,
вызванную коллагеном, адреналином, тромбином и серотонином. При этом (в отличие
от ацетилсалициловой кислоты)они не затрагивают метаболизм арахидоновой кислоты
и, таким образом, не влияют на синтез простациклина эндотелием сосудов.
Ацетилсалициловая кислота и другие нестероидные противовоспалительные
препараты (индометацин) действуют на уровне метаболизма арахидоновой кислоты, в
больших дозах (АСК до 500 мг) одновременно блокируют синтез простациклинов, что
косвенно может поддерживать агрегационное состояние тромбоцитов.
Кроме всего перечисленного, тиенопиридины повышают пластичность (деформируемость)
эритроцитов, способствуя улучшению реологических свойств крови и микроциркуляции,
что подтверждено в наших исследованиях – увеличение электрофоретической
подвижности эритроцитов под действием тиклопидина в дозе 400 мг/сут;
одновременно препарат понижал вязкость крови путем снижения фибриногена плазмы
[6,7].
В настоящее время накоплен значительный клинический опыт применения
тиенопиридинов при различных сердечно–сосудистых патологиях: ОКС, инсульт
головного мозга, облитерирующий атеросклероз сосудов нижних конечностей и
диабетическая ангиопатия.
Наилучшие результаты получены при комбинированном лечении тиенопиридинами в
сочетании с АСК, что позволило уменьшить терапевтические дозы указанных
препаратов, снизить количество побочных эффектов и удешевить лечение [3,11].
В исследованиях CATS(Canadian–American Ticlopidin Stady), куда были включены
результаты лечения 1053 пациентов, перенесших недавно (в последние 4 месяца)
тромбоэмболические инсульты, было продемонстрировано уменьшение риска развития
ИМ, повторного инсульта и сосудистой смерти на 30,2% [11,19].
Сходные результаты представлены французскими исследователями Aican Y.C. с
сотрудниками (1989) и в шведском многоцентровом исследовании STIM. Французские
исследователи наблюдали за 169 пациентами, в исследовании STIM было включено 687
пациентов с перемежающейся хромотой. Назначение тиклопидина проводилось по
стандартной методике 250 мг в сутки с добавлением 75–100 мг АСК в сутки. В обеих
группах наблюдения количество сосудистых осложнений снизилось на 38–40%, с
одновременным улучшением периферического кровотока [11,15].
По данным исследования TASS(Ticlopidine Aspirine Stroke Stady), которое было
выполнено с целью сравнения профилактической активности тиклопидина (500 мг в
сутки) и ацетилсалициловой кислоты (1300 мг в сутки) у больных с ИБС,
эффективность тиклопидина была значительно выше при меньшем количестве побочных
эффектов: риск развития инсультов в группе тиклопидина был на 24% меньше в
первый год наблюдения по сравнению с группой пациентов, принимавших АСК[3,5,8,19].
Таким образом, в настоящее время наиболее предпочтительным с точки зрения
эффективности и стоимости препаратов является использование тиенопиридинов в
виде монотерапии или в сочетании с АСК (100 мг в сутки), так как они являются
мощными ингибиторами агрегации и адгезии тромбоцитов и эритроцитов, а
следовательно, эффективными антитромботическими средствами, применяющимися в
кардиологической практике.
Основной клинической проблемой применения АСК, помимо риска кровотечений
(особенно у пожилых пациентов), являются осложнения со стороны желудочно–кишечного
тракта в виде развития диспептических расстройств и эрозивно–язвенного гастрита.
Эрозивно–язвенные изменения слизистой желудочно–кишечного тракта на
фоне приема ацетилсалициловой кислоты в стандартизированных дозах, применяемых в
кардиологической практике – общеизвестный факт [12,13,14,20].
Долгое время единственным и практически 100% решением этой проблемы многие
клиницисты считали применение кишечно–растворимых форм ацетилсалициловой
кислоты. Однако согласно результатам последних исследований отмечено образование
эрозий и язв желудка даже при применении АСК, покрытого кишечно–растворимой
оболочкой, которые рубцевались в 90% наблюдений при применении циметидина и
антацидов только после отмены этих форм АСК [1,3].
Сравнительно мало известны и недавно описаны поражения тонкого и толстого
кишечника, вызванные АСК и другими нестероидными противовоспалительными
препаратами: скрытые и явные кровотечения, перфорации, стриктуры, обострения
хронических энтероколитов. Частота этих осложнений дистальнее двенадцатиперстной
кишки значительно меньше, чем в желудке и начальном отделе двенадцатиперстной
кишки [16,17,18]
Поражения тонкого кишечника в виде энтеропатий при приеме ацетилсалициловой
кислоты встречались чаще, чем в контрольной группе пациентов. Наиболее
характерными были: диафрагмоподобные стриктуры – синдром обструкции тонкого
кишечника и аспирин–индуцированная энтеропатия – синдром, характеризующийся
кишечными кровотечениями, потерей белка и мальабсорбцией.
Поражения толстого кишечника при приеме нестероидных противовоспалительных
препаратов бывают духа типов:
I – поражения в ранее неизмененной толстой кишке (острый колит, одиночные
язвы–эрозии в слепой, ободочной, сигмовидной кишке),
II – поражения в ранее измененном кишечнике (перфорации прдивертикулезе,
обострение хронических воспалительных процессов).
Вопросы профилактики поражения слизистой желудочно–кишечного тракта при
назначении ацетилсалициловой кислоты до конца не изучены. В настоящее время, по
данным литературы, очевидно лишь то, что использование кишечно–растворимых форм
ацетилсалициловой кислоты не решает этой проблемы.
Все выше перечисленное ставит перед фармакологами и клиницистами задачи
создания и внедрения в клиническую практику новых форм лекарственных препаратов,
способных защитить желудочно–кишечный тракт от повреждающего воздействия
пероральных нестероидных противовоспалительных препаратов.
Аспирин–индуцированные осложнения в слизистой желудочно–кишечного тракта
диктуют его отмену и назначение цитопротекторов – антацидов. В ряде клинических
и экспериментальных исследований показано, что антациды способны эффективно
лечить и профилактировать возникновение эрозий и язв в слизистой оболочке
желудка при применении нестероидных противовоспалительных препаратов. Было
продемонстрировано, что цитопротекторный эффект антацидов реализуется через
стимуляцию образования простагландинов в стенке желудка (снижение
простагландинов в слизистой желудка – основной механизм эрозивно–язвенного
процесса, вызванного применением АСК), усиление секреции бикарбонатов и
увеличение гликопротеинов в слизистой желудка.
Особый интерес представляет препарат Кардиомагнил (Nycomed),который
представляет собой соединение ацетилсалициловой кислоты (в наиболее эффективных
и безопасных дозах – 75 и 150 мг) с невсасывающимся антацидом – гидроокисью
магния.
Невсасывающиеся антациды являются одними из наиболее часто применяемых
препаратов в гастроэнтерологической практике при лечении заболеваний желудка, в
том числе и язвенной болезни. Свой положительный эффект невсасывающиеся антациды
реализуют через адсорбцию соляной кислоты в желудке. Кроме того, они обладают и
рядом других положительных эффектов: снижают протеолитическую активность
желудочного секрета (адсорбируют пепсин, снижают его активность через повышение
рН среды), обладают обволакивающим свойством, связывают лизолецитин и желчные
кислоты, оказывающие неблагоприятное воздействие на слизистую желудочно–кишечного
тракта.
Гидроокись магния, входящая в состав Кардиомагнила, является наиболее
быстродействующим антацидом по сравнению с гидроокисью алюминия, что является
чрезвычайно важным моментом при использовании этого препарата в антиагрегантном
лечении. Ацетилсалициловая кислота быстро всасывается из желудочно–кишечного
тракта: терапевтические концентрации АСК в плазме крови достигаются через 15–20
минут от момента приема препарата, при этом специально проведенные исследования
показали, что гидроокись магния в составе Кардиомагнилане влияет на скорость
всасывания ацетилсалициловой кислоты [1,3].
Таким образом, профилактика тромбозов и тромбоэмболий, являющихся ключевым
моментом в развитии сердечно–сосудистых патологий (острый коронарный синдром,
острый инфаркт миокарда, ишемические инсульты, тромбоэмболии легочной артерии,
поражение почек, периферические ангиопатии) с помощью антиагрегантных препаратов
является определяющим направлением в лечении больных в терапевтической и
хирургической практике. Тиенопиридины (в частности, клопидогрел),
ацетилсалициловая кислота способствуют активной профилактике тромбоэмболизма, а
их сочетание позволяет уменьшить количество принимаемого препарата с повышением
терапевтической активности и снижением побочных эффектов.
Кардиомагнил – первая комбинация в России ацетилсалициловой кислоты (антиагрегант)
и гидроокиси магния (антацидный компонент), устраняет ульцерогенное и
диспептическое действие АСК, что позволяет рекомендовать его в широкую практику
лечения и профилактики сердечно–сосудистых катастроф.
Литература
1. Кукес В.Г., Остроумова О.Д. Кардиомагнил. Новый взгляд на
ацетилсалициловую кислоту. Пособие для врачей.2004.
2. Остроумова О.Д. Ацетилсалициловая кислота – препарат номер один для лечения
сердечно–сосудистых заболеваний. Основные показания к применению, клинические
преимущества, эффективные дозы и пути повышения переносимости. Рус. Мед. Журнал.
2003. т 11,№5, 253.
3. Остроумова О.Д. Возможности применения кардиомагнила у пациентов с сахарным
диабетом. Рус. Мед. Журнал. 2004, т.12, №5, 350.
4. Панченко Е.П. Антитромботическая терапия острых коронарных синдромов без
подъема сегмента ST. Consilium Medicum. 2001.Т3, №10, 472.
5. Шалаев С.В. Антитромбоцитарные средства в лечение острых коронарных
синдромов. Фарматека. 2003.312, 94.
6. Шилов А.М., Мельник М.В. Тиклин в профилактике и лечении сердечно–сосудистых
заболеваний. Ж. Рос. Мед. Вести. 2003, №4, 42.
7. Шилов А.М., Святов И.С., Санодзе И.Д. Антиагреганты – современное состояние
вопроса. Рус. Мед. Журнал. 2003. Т11, №9, 552.
8. Antitrobotic Nrialists, Collaboration, Collaborative meta–analisis of
randomized trials of antiplatielet therapy for prevention of death, myocardial
infaction and stroke in high risk patients. BMJ. 2002, 324, 71.
9. Bhatt D.L., Topol E.J. Scientific and therapeutic advances in antiplatelet
therapy. Nature Reviews. 2003. 2, 15.
10. Chan F.K., Chung S.C., Suen B.Y. et al. Preventing recurrent upper
gastrointestinal bleeding in paitients with Helicobacter pylori infection who
are taking low–dose aspirin or naproxen. N. Engl. J. Med. 2001, 29; 344(13):967.
11. Clopidogrel in Unstable angina to prevent Recurrent Events trial (CURE)
investigators. Effects of dopidogrel in addition to aspirin in patients with
acute coronary syndromes without ST–segment elevation. N.Engl.J.Med. 2001.345,
494.
12. Cole F.T., Hudson N., Liew L.C. et al. Protection of Human gastric mucosa
against aspirin–enteric coating or dose reduction?. Aliment. Pharmacol. Ther.
1999. 13 (2): 187.
13. Dommann H. G., Burhardt F., Wolf N. Enteric coating of aspirin significantly
decreases gastroduodenal mucosal lesions. Aliment. Pharmacol. Ther. 1999. 13
(8): 1109.
14. Kelly J.P., Kaufman D.W., Jugelon J.M. et al. Risk of aspirin–associated
major upper– gastrointestinal bleeding with enteric–coated or buffered product.
Luncet. 199б, 348:1413/
15. Mehta S., Ysuf S., Peters R and all. Effects of pretreatment with
clopidogrel and aspirin fallowed by long–term therapy in patients undergoing
percutaneous coronary intervention: the PCI–CURE study. Lancet. 2001. 358, 527.
16. Petrosky D. Gastric safety and enteric–coated aspirin. Luncet, 1997, 349.
17. Petrosky D. Endoscopic comparison of three aspirin preparations and placebo.
Clin. Ther. 1993, 15: 314.
18. Petrosky D. Endoscopic comparison of various preparations: gastric mucosal
adaptability to aspirin restudied. Curr. Ther. Res. 1989, 45:345.
19. The Assessment of the Safety and Efficacy of a New Thrombolytc Regimen.
(ASSENT) – 3 investigators. Efficacy and safety of tenecteplase in comination
with enoxaparine, aboximab or unfractionated heparin: the ASSENT –3 randomised
trial in acute myocardial infarction. Lancet. 2001. 358, 605.
20. Savon J., Allen M.L., DiMarino A.J. Gastrointestinal blood loss with
low–dose (325 mg) plain and enteric–coated aspirin administration. Am. J.
Gastrointerol. 1995, 90: 581.
Опубликовано с разрешения администрации Русского Медицинского Журнала.
|
