Применение фамотидина для лечения острых язвенных кровотечений

Первые блокаторы Н₂рецепторов гистамина были синтезированы в 1972 г., однако имели большое количество побочных эффектов, в частности, токсическое влияние на костный мозг. Циметидин, первый препарат, вошедший в широкую клиническую практику, также обладает серьезными побочными действиями: он блокирует периферические рецепторы мужских половых гормонов, может вызвать повышение тестостерона в крови, оказывать гепатотоксическое действие (снижение кровотока в печени, повышение уровня трансаминаз), блокирование системы цитохрома Р450, повышение уровня креатинина в крови, поражение центральной нервной системы, гематологические изменения, кардиотоксические эффекты, иммуносупрессивное действие.

В то же время внутривенное введение 300400 мг циметидина больным с дуоденальными язвами вызывает постепенное повышение рН в теле желудка в течение 2030 мин до гипоацидного или анацидного состояния (рН>6,0). Внутрижелудочная рНметрия использовалась в исследовании S. Duma при сравнительном исследовании эффективности циметидина и ранитидина у 100 кардиохирургических больных для профилактики стрессовых язв. В этой работе применение внутривенных инъекций циметидина в дозе 400 мг 3 раза в сутки обеспечивало более высокий уровень внутрижелудочного рН при регистрации в течение 8 часов, чем внутривенное введение 150 мг ранитидина 2 раза в сутки (р=0,0001).

Фамотидин относится к 3му поколению блокаторов Н₂рецепторов гистамина. Н₂блокаторы могут использоваться у больных с почечной недостаточностью (в более низких дозах в соответствии со степенью снижения клиренса креатинина). Известно, что фамотидин превосходит по своей активности ранитидин, роксатидин и циметидин. Доза фамотидина, равная 5 мг, эквивалентна 300 мг циметидина. Эффект циметидина, ранитидина и фамотидина наступает примерно в одинаковые сроки после приема, однако продолжительность действия фамотидина значительно больше в 2 раза по сравнению с циметидином. После внутривенного введения 20 мг фамотидина период полужизни препарата составляет 3,8 ч. Широкое применение, которое находит фамотидин в современной клинической практике, связано с тем, что этот препарат имеет очень небольшое количество побочных эффектов. Фамотидин на оказывает гепатотоксического действия, не блокирует систему цитохрома Р450, не повышает уровень креатинина в плазме, не проникает через гематоэнцефалический барьер и не вызывает нервнопсихических нарушений. При ежедневном приеме 40 мг фамотидина в течение 4х недель не происходит изменения уровней пролактина, тестостерона, фолликулостимулирующего и лютеинизирующего гормонов. После перорального приема 40 мг фамотидина или внутривенного введения 20 мг препарата не происходит изменения уровня артериального давления, частоты сердечных сокращений и картины ЭКГ. Прием фамотидина в дозе 40 мг дважды в сутки не нарушает процесс эвакуации из желудка и не влияет на функцию поджелудочной железы. Как свидетельствует H.G. Dammann, на основании данных о применении фамотидина в дозе 40 мг/сут у 10814 больных в Германии, вздутие живота возникает лишь в 1,17% случаев, запоры в 0,20%, поносы в 0,31%, кожные реакции в 1,12%.

При ургентных ситуациях, таких как язвенное кровотечение, широко используется внутривенное введение Н₂блокаторов. Исследования, которые выполнялись с использованием внутривенных инъекций фамотидина, также показали высокую эффективность этого препарата. В исследовании L.S. Welage наблюдалась достоверно более высокая эффективность фамотидина в дозе 20 мг дважды в день по сравнению с циметидином в дозе 300 мг 4 раза в день при внутривенном введении у 42х больных отделения интенсивной терапии (p<0,001). В работе A. AlQuorain и соавт. показана более высокая эффективность фамотидина по сравнению с ранитидином при внутривенном введении больным, находящимся в критическом состоянии. При введении 20 мг фамотидина каждые 12 часов уровень рН желудочного сока был достоверно выше (p<0,05), чем при введении 50 мг ранитидина каждые 8 часов.

При внутривенном введении 20 мг фамотидина здоровым испытуемым начало действия препарата наблюдалось в среднем через 36,3ｱ11,9 мин, если инъекция проводилась в 14.00, и через 53,6ｱ22,3 мин при введении в 20.00. Продолжительность действия препарата составляла 6,0ｱ1,1 ч и 11,4ｱ1,6 ч соответственно. Данные H.S. Merki и соавт., которые были получены в ходе исследования с помощью двойного слепого метода при внутривенном капельном введении фамотидина в дозе 3,2 или 4 мг/час, показывают высокую эффективность данного препарата как в периоды между приемами пищи, так и на высоте пищеварения.

В работе G.M. Fullarton и соавт. убедительно показана высокая эффективность внутривенной инфузии 10 мг фамотидина при язвенном кровотечении. Средний интрагастральный рН составлял в группе, получавшей фамотидин 7,1 ед. рН, в группе плацебо 1,6 ед. Период времени, когда показатель рН превышал 6 ед., составлял на фоне введения фамотидина 87%, на фоне плацебо 13%. Высокая активность фамотидина показана и в работе V.R. Espita и соавт. В сутки рН превышал 6 ед. в течение 94,8% времени при введении фамотидина в дозе 40 мг/сут, и 97,2% при введении 20 мг/сут. Обнаружено, что струйное внутривенное введение фамотидина в дозе 10 мг у больных с гиперацидностью снижает продукцию соляной кислоты в желудке на 73,8%, а в дозе 20 мг на 77,2%. При этом действие препарата сохранялось в течение 12 часов.

В Клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им. В.Х. Василенко мы проводили исследование внутривенной формы фамотидина (Квамател) у 42 больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки (29 мужчин, 13 женщин; средний возраст 39,29ｱ1,99 лет, от 15 до 66). Оценку эффективности подавления внутрижелудочной кислотности проводили с помощью ацидогастрометра ｫГастроскан5ｻ (ｫИстокСистемаｻ, Россия). После регистрации базального рН и субмаксимальной стимуляции желудочной секреции больным внутривенно струйно медленно вводили содержимое 1 флакона (0,02 г) препарата ｫКвамателｻ (активное вещество фамотидин, ｫГедеон Рихтерｻ, Венгрия).

Время начала ответа рН в антральном отделе желудка составило 47,35ｱ4,59 мин (от 6 до 117), в теле желудка 44,95ｱ4,27 мин (от 11 до 117). Время начала действия Кваматела в антральном отделе и теле желудка было больше, чем соответствующий показатель антацидного препарата. Квамател превосходил пирензепин по скорости наступления эффекта в теле желудка.

При использовании фамотидина для купирования кровотечений из верхних отделов желудочнокишечного тракта важно отметить, что в распределении больных по времени начала ответа рН наблюдается значительная гетерогенность, особенно по времени начала ответа в теле желудка (рис. 1). Начало антисекреторного эффекта варьирует в значительной степени от 16 мин до почти полутора часов (81 мин). Таким образом, одновременно с введением антисекреторных средств больному необходимо немедленно начинать аспирацию желудочного содержимого и вводить жидкие антациды.

Помимо Н₂блокаторов, при желудочнокишечных кровотечениях используют появившиеся недавно на фармацевтическом рынке инфузионные формы ингибиторов протонной помпы, чаще всего омепразол. Вместе с тем существуют концепции, что одного лишь подавления желудочной секреции недостаточно для купирования кровотечения, и особенно для предотвращения рецидивов. Так, в исследовании Daneshmend проводилось сравнение эффективности внутривенной формы омепразола и плацебо у 1147 больных с острыми кровотечениями из верхних отделов ЖКТ. Антисекреторная терапия достоверно снижала выраженность эндоскопических признаков кровотечения, однако частота повторных кровотечений, оперативных вмешательств и летальность были одинаковы в обеих группах.

Как уже указывалось на основании собственных данных, вместе с введением Н₂блокатора больному при язвенном кровотечении следует давать перорально или вводить через зонд антацидные препараты в течение первых 11,5 ч в больших дозах.

Синтетические аналоги соматостатина снижают давление в воротной вене, кровоток в артериях брюшной полости, а также желудочную секрецию соляной кислоты и пепсина. В связи с этим препараты данной группы часто используются для лечения острых язвенных кровотечений, однако большое исследование (более 600 больных) показало, что они не позволяют достоверно снизить частоту повторных кровотечений, процент выполнения хирургических вмешательств и смертность (Somerville K et al., 1985).

Достаточно широко используются антифибринолитические средства (транэксамовая кислота), однако до настоящего времени не получено доказательств их эффективности.

В клинической практике не стоит забывать о таких простых мероприятиях, как промывание желудка холодными растворами.

При неэффективности или недостаточной эффективности консервативного лечения больного с кровотечением из верхних отделов желудочнокишечного тракта следует использовать эндоскопические методы (лазеро, термо или электрокоагуляция, инъекции адреналина и склерозантов). Эффективность различных эндоскопических методов примерно одинакова, и выбор в основном зависит от опыта хирурга и имеющихся возможностей.

Более сложной методикой является интраартериальное введение вазопрессина или эмболизация кровоточащей артерии. Этот метод используется в основном при скрытых кровотечениях, когда источник кровопотери обнаруживается при помощи ангиографии, чаще всего при первичной сосудистой патологии.

Наконец, последним этапом борьбы с кровотечением является выполнение полостной хирургической операции. Хотя следует признать, что благодаря значительному прогрессу в области фармакотерапии кровотечений, а также эндоскопических методов лечения за последние 20 лет наблюдается значительное снижение частоты выполнения таких операций во всем мире.